ВВЕДЕНИЕ
Настоящее исследование является продолжением серии работ с принципиально сходными исследовательскими подходами с расширением диапазона изучаемых нейрофизиологических показателей. Одной из основных задач наших исследований является разработка надежных диагностических критериев для различения униполярной (или рекуррентной) и биполярной депрессии на самых ранних этапах лечения пациента.
К настоящему времени в нозографии аффективных расстройств преобладает неолеонгардовский подход, отраженный как в МКБ-10, так и в DSM-4 и DSM-5, который предполагает дихотомическое деление аффективных нарушений на группы биполярного расстройства и рекуррентного депрессивного расстройства. Классические исследования, опубликованные в конце 1960-х гг. в Европе, считались ключевыми для подтверждения дихотомии К. Леонгарда, положенной в основу современной нозографии. Одно из них принадлежит К. Перрису[1], а другое — Ж. Ангсту[2]. Современные нейрофизиологические методики в основном подтверждают такое разделение.
Многочисленные исследования с использованием структурной и функциональной магнитно-резонансной томографии показывают различия при рекуррентной (РД) и биполярной (БД) депрессии в состоянии серого и белого вещества мозга, коннективности структур при обработке эмоциональной информации или в системе вознаграждения, в работе нейросети пассивного режима и других сетей[3–7]. Например, сообщается, что функциональная коннективность в коре мозга снижена при БД, а в лимбических структурах — при РД[4]. Классификатор на основе работы системы вознаграждения и клинической информации различает РД и БД с точностью 87,50%[7]. Традиционный метод записи электроэнцефалограммы (ЭЭГ) также позволяет обнаружить различия между пациентами с РД и БД как в фоновой, так и в вызванной стимулами активности мозга. Классификатор на основе SVM (Support Vector Machine) различает группы контроля и двух видов депрессии с точностью около 80% для каждой из групп при использовании таких показателей, как мощность гамма- и бета-ритмов ЭЭГ[8]. Ряд параметров вызванной активности также отличается у пациентов с РД и БД, например, компоненты N170[9], P300[10], LPP[11]. Эти же компоненты вызванной активности чаще всего фигурируют в исследованиях с эмоциональными стимулами[12]. Угрожающие стимулы являются вариантом неприятных эмоциональных стимулов, которые имеют преимущества в распределении избирательного внимания[13].
Угрожающие стимулы в норме модулируют компоненты вызванной активности мозга, даже такие ранние, как Р100[14]. Статистически значимые изменения проявляются и в других компонентах, таких как N170[15, 16], P300[14] и LPP[15, 17]. Согласно нашим данным[18], социальная угроза, связанная с угрожающими изображениями людей, вызвала изменения в большем числе компонентов, чем биологическая, связанная с агрессивными животными, как для нормы, так и для пациенток с РД (выборка из 42 женщин). Некоторые авторы полагают, что «биологически эмоциональные» и «социально эмоциональные» стимулы по-разному активируют префронтальную и зрительную кору мозга[19].
Полученные нами ранее данные по неосознанной эмоциональной модуляции вызванной активности мозга показали нейрофизиологические особенности психопатологически сходных депрессий у женщин и мужчин при РД[20] и БД[21]. Полученные при РД у женщин результаты по различиям в реакции на биологическую и социальную угрозы[18] представляется неоправданным распространить на РД у мужчин. С учетом установленных различий, связанных с полом пациентов, в данной работе при сравнении РД и БД мы ограничились группами пациентов и контроля только мужского пола. Была использована та же исследовательская парадигма, чтобы иметь возможность сопоставить полученные результаты[18, 20, 21].
Цель исследования: установление нейрофизиологических особенностей неосознанной эмоциональной модуляции вызванных специфическими зрительными стимулами ответов мозга и выделения маркеров, дифференцирующих две нозографически различные формы депрессий, что имеет важное значение для выбора терапии и определения превентивной тактики.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Испытуемые
В стационарных условиях клиники расстройств аффективного спектра Московского научно-исследовательского института психиатрии до начала терапии депрессивного состояния обследованы 59 пациентов-мужчин: 30 с БД и 29 с РД. Клиническая диагностика БД проводилась в соответствии с критериями МКБ-10 для биполярного аффективного расстройства, текущего депрессивного эпизода умеренной или тяжелой степени без психотических симптомов (F31.3–4), а РД — для рекуррентного депрессивного расстройства, текущего эпизода умеренной или тяжелой степени без психотических симптомов (F33.1-2). По критериям DSM-5 аффективные расстройства (в частности БД) соответствовали биполярному расстройству II типа (F31.8).
Критериями исключения являлись расстройства шизофренического спектра, актуальные суицидальные мысли и тенденции, аддиктивные нарушения, эпилептиформные приступы в анамнезе, признаки нейрокогнитивного дефицита неаффективной природы, декомпенсированные соматические или неврологические заболевания. Продолжительность аффективного расстройства варьировала от 3 до 28 лет. Период от манифестации текущего эпизода до поступления в клинику составлял от 2 нед до 18 мес.
Исследование проведено с соблюдением стандартного протокола информирования в группах пациентов и у здоровых лиц из контрольной группы. В группе контроля (27 добровольцев мужского пола) для исключения психопатологических нарушений, помимо анамнестического метода, использовалась скрининговая оценка с применением Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)[22] в программе «Психотест» («Нейрософт», Россия). Значения обеих шкал у всех добровольцев не превышали установленной нормы в 7 баллов.
Испытуемые всех групп были праворукими, с нормальным или скорректированным зрением. Возраст пациентов в группе БД — 42,2 ± 13,6 года, в группе РД — 37,2 ± 12,9, в контрольной группе — 36,2 ± 13,7. ANOVA показал отсутствие значимых различий между тремя группами по возрасту: F(2) = 1,661; p = 0,196. Запись ЭЭГ у пациентов выполняли до начала лечения, при поступлении пациента в стационар на свободном от активной психофармакотерапии фоне.
Для психометрической оценки выраженности депрессии применяли Шкалы депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS-17 и HDRS-21). Выраженность депрессивных проявлений в день нейрофизиологического исследования в обеих сравниваемых группах находилась в границах от 20 до 27 баллов по HDRS-17[23], т.е. соответствовала диапазону от умеренно выраженной до тяжелой депрессии. Одновременно выраженность депрессии определяли по шкале HDRS-21[24] для оценки выраженности депрессивной симптоматики по критериям, отсутствующим в HDRS-17. Размах показателей в этом случае составил 21–29 баллов. Кроме психометрической оценки тяжести депрессии определяли выраженность тревожных проявлений по шкалу тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS)[25]. Как следует из результатов статистических тестов, сопоставляемые показатели не различались значимо между группами пациентов РД и БД (табл. 1). Показатели психической тревоги существенно преобладали над выраженностью соматической тревоги в обеих группах.
Таблица 1
Значения шкал Гамильтона в группах пациентов
Примечание. Вычисляли p для Т-теста для несвязанных выборок (двусторонний критерий).
Психопатологическая структура депрессий характеризовалась доминированием тоскливого аффекта при соподчиненных и непостоянных проявлениях тревоги. Психомоторные нарушения определялись явлениями двигательной и идеаторной заторможенности, иногда с умеренными признаками парциального возбуждения, что не давало оснований выделять из общей выборки так называемые тревожные депрессии. В той или иной мере присутствовали тяготеющие к меланхолическим депрессиям хронобиологические нарушения (раннее утреннее пробуждение, суточные колебания с наиболее выраженной тяжестью депрессивного состояния в первой половине дня), нейровегетативные нарушения (анергия, преимущественно в утренние часы, мотивационное угнетение, снижение аппетита, либидо). Конгруэнтные депрессии идеаторные феномены (идеи малоценности, самообвинения) не достигали бредового уровня; элементарные ипохондрические фиксации на неприятных телесных ощущениях не сопровождались патологическими идеаторными разработками. Во многих случаях в группах РД и БД отмечалась ангедония. Относительно часто встречались антивитальные переживания, преходящие суицидальные мысли без формирования суицидальных тенденций.
Стимулы и общий план исследования
Стимулами служили 160 черно-белых фотографий, распределенные по четырем категориям: HN — нейтральные изображения людей; HE — изображения злых/агрессивных людей; AN — нейтральные изображения животных; AE — изображения агрессивных животных. Стимулы предъявлялись в случайном порядке без повторов. Для подачи стимулов использовалась программа E-Prime Professional v. 2 (PST Inc., США). Лица людей и морды животных были хорошо видны на фотографиях, и взгляд всех субъектов был направлен на смотрящего на изображение.
Испытуемым давалась инструкция нажимать на кнопку 1 при появлении изображения человека и кнопку 2 — изображения животного. За 2 с перед фотографиями появлялся предупреждающий стимул (ключ), о котором испытуемым не давали инструкцию. Для каждой из четырех категорий был свой ключ — простая фигура. Более подробно стимулы и дизайн исследования описаны нами ранее[20].
Запись и анализ электроэнцефалограммы
ЭЭГ записывалась на оборудовании Net Station 4.4 (Electrical Geodesics Inc., США) от 128 каналов с частотой дискретизации 500 Гц в диапазоне частот 0–200 Гц. Запись ЭЭГ фильтровалась в диапазоне 0–15 Гц и сегментировалась относительно момента предъявления ключа. Мы анализировали первые 700 мс от этого момента. Единичные вызванные ответы без артефактов усредняли для каждого испытуемого по четырем категориям для случаев, когда испытуемые давали правильный моторный ответ. Исходный монтаж меняли на монтаж с усредненным референтом, что добавляло 129-й канал — вертекс, который был референтным электродом при записи. Коррекцию изолинии усредненных ответов проводили по предстимульному участку 100 мс.
Индивидуальные усредненные вызванные ответы для парных условий (HN–HE и AN–AE) сравнивали для каждой из трех групп испытуемых. Т-тест для двух связанных выборок применяли для амплитуд синхронных точек в каждом из 129 каналов отдельно с шагом 2 мс для отрезка 0–700 мс от начала ключа. Положительный результат определяли как наличие различия при уровне значимости 0,05 (двусторонний критерий) по трём и более соседним каналам. Компактные области статистически значимых различий по определенным каналам образовывали устойчивые топографические паттерны на поверхности скальпа в определенных временны́х окнах, соответствовавших компонентам усредненной вызванной активности мозга.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Статистически значимые изменения амплитуды (p < 0,05) в ту или иную сторону для условий с эмоциональными стимулами относительно нейтральных мы определили как эмоциональную модуляцию (ЭМ). Полученные изменения амплитуд группировали по времени и в пространстве в компактные области (окна), которые соответствовали основным компонентам зрительного ответа на ключ: P100 (окно 60–100 мс), N170/VPP (окно 90–170 мс), P200 (окно 160–270 мс), P380 (окно 250–450 мс) и комплекс волн LPC/LPP, представленный окнами 450–600 и 600–700 мс.
Компонент Р100 в нашем исследовании имел пиковую латентность 90 мс (окно 60–100 мс, рис. 1) и был поверхностно позитивным в задних отделах скальпа, а в передних и центральных регистрировался негативный компонент на тех же латентностях (N100). Согласно обзорной работе по 28 исследованиям на здоровых добровольцах и при тревожном расстройстве для P100 отмечалась модуляция при предъявлении угрожающих лиц[14]. Для этого же компонента сообщаются отличия от нормы у пациентов с разными диагнозами, такими как депрессия, шизофрения и биполярное расстройство[26], что, по мнению авторов, скорее связано со «специфическими трансдиагностическими симптомами».
Рис. 1. Топокарты статистических различий между условиями HE и HN для каждой группы на латентностях 60–270 мс.
Примечание. Здесь и на рис. 2 цвет отражает направление изменения амплитуды: синий — позитивный компонент увеличивается по амплитуде в HE относительно HN, негативный компонент уменьшается. Для красного цвета — обратное соотношение. Сверху — лобные области, справа — правое полушарие
В контрольной группе амплитуда P100 росла в ответ на ключ, предшествовавший эмоциональным изображениям людей, по сравнению с нейтральными, и преимущественно в левом полушарии. ЭМ для условий с изображениями животных была статистически незначима. В группе РД изменения не достигли заданного уровня значимости для обоих типов стимулов. В группе БД топография ЭМ отличалась от нормы и зависела от типа стимулов. Область роста N100 была смещена влево для изображений людей и вправо — для изображений животных. Области роста амплитуды P100 также были по-разному латерализованы, что в целом отражает различия в проекции на скальп генераторов активности на ранних этапах обработки зрительной информации.
Использованные нами ключи не содержали изображений реальных объектов, но были ассоциированы с ними благодаря имплицитному обучению. Следующий за P100 компонент был негативным в задних областях и имел пиковую латентность 140 мс (окно 90–170 мс; рис. 1). Он был больше на ключи, связанные с изображениями людей, т.е., вёл себя как N170 — специфически чувствительный к человеческим лицам компонент с латентностью от 130 до 200 мс. Позитивная составляющая этого компонента в центральных областях обозначается как VPP (vertex positive potential). По данным литературы за последние 10 лет, N170/VPP в норме модулируется лицевой экспрессией, причем на этот компонент значимо влияют страх и гнев[15]. Модуляция происходит и тогда, когда нет инструкции различать эмоции[27], как это было в нашей парадигме. В обзорной работе по этому компоненту для пациентов с разными диагнозами, в том числе с уни- и биполярной депрессией, сделано заключение, что результаты скорее противоречивые, хотя отмечена общая тенденция к снижению амплитуды и увеличению латентности у пациентов[9]. Авторы этого обзора отмечают, что в случае с уни- и биполярной депрессией не обнаружена корреляция между клиническими шкалам тревоги и депрессии и параметрами N170/VPP.
В нашем исследовании в норме VPP в основном рос в случае с эмоциональными изображениями людей, а в случае с животными наблюдался рост амплитуды как VPP, так и N170. У пациентов топография ЭМ была в целом схожа с нормой, хотя и редуцирована по площади. Рост VPP преобладал для условий с изображениями людей, а для условий с животными оба компонента подвергались ЭМ примерно в равной степени. Различия между группами были в латерализации областей ЭМ. В литературе также сообщается, что на лицевую экспрессию гнев/злость компонент N170/VPP увеличивается по сравнению с нейтральными лицами[16].
Компонент с пиковой латентностью 220–230 мс, позитивный в задних отделах (окно 160–270 мс; рис. 1), мы обозначили как P200. В центральных и передних областях скальпа происходит инверсия полярности этого компонента (N200). Предполагается, что в норме на него влияют избирательное внимание и эмоциональность стимула[14, 28], хотя не все авторы это подтверждают[15]. В нашем исследовании в норме ЭМ затронула P200 преимущественно в правом полушарии, а N200 — в левом в случае с изображениями людей. Для изображений животных область ЭМ для P200 в правом полушарии сильно редуцировалась, зато расширилась область ЭМ для N200. Во всех случаях речь идет о росте амплитуды компонентов в эмоциональных условиях по сравнению с нейтральными. В группе РД для изображений людей ЭМ не достигла заданного уровня значимости, а для условия с изображениями животных ЭМ наблюдалась для N200 в тех же областях, что в норме, но сильно редуцированно по площади. ЭМ для P200 была смещена в левое полушарие. В группе БД модуляция P200 была статистически значимой в обоих полушариях, но тип связанного с ключом стимулов повлиял на латерализацию. Для N200 также тип стимула влиял на латерализацию, и сама область ЭМ была сильно редуцирована по сравнению с нормой.
В окно 250–450 мс (рис. 2) попал Р380 — большой позитивный компонент с пиком 360–380 мс в зависимости от отведения. Он представлен в центральном и лобном отделах в виде достаточно хорошо выраженного, но растянутого по времени пика. Предполагаем, что в определенной степени это аналог волны Р3а, которая имеет фронто-центральное распределение и связана с вниманием и ориентировкой к новому стимулу[29, 30]. Для компонентов с латентностью 300 мс и более в норме отмечается модуляция при предъявлении эмоциональных стимулов[30], в том числе угрожающих[14]. Изменения Р300 у пациентов с БД не зависят от фазы заболевания, согласно обзору 30 работ[11]. Метаанализ работ, где также анализировался Р300, показал в целом более длинные латентности и снижение амплитуды у пациентов с БД относительно РД[10].
Рис. 2. Топокарты статистических различий между условиями HE и HN для каждой из четырёх групп на латентностях 250–700 мс
Можно предположить, что ЭМ этого компонента отражает изменение уровня внимания, которое вызывают ключи, ассоциированные с угрожающими стимулами в нашем исследовании. В норме ЭМ этого компонента занимает обширную область в центральных и теменных отделах, но только для ключей, связанных с изображениями людей: компонент увеличен на угрожающие лица. Для ключей, связанных с изображениями животных, происходит редукция Р380 в передних отделах левого полушария для эмоциональных стимулов. В группе РД также происходит редукция Р380, но в небольшой области вокруг вертекса и только для условий с изображениями людей. Ключи, связанные с изображениями животных, вызывают небольшие области ЭМ по периферии сенсорной сетки и вполне могут быть артефактами. В случае БД значимые различия фиксируются только для ключей, связанных с изображениями людей. В левом полушарии в небольшой области компонент Р380 значимо увеличен в ответ на эмоциональные стимулы, и эта область сохраняется и даже увеличивается на оставшемся участке анализа. Прослеживается некоторое сходство с нормой.
На латентностях более 450 мс (окна 450–600 и 600–700 мс; рис. 2), вызванный ответ представляет собой комплекс медленных колебаний со слабо выраженными пиками, которые в литературе обычно обозначают LPC или LPP (late positive complex/potential). В норме комплекс LPC/LPP увеличен в ответ на эмоциональные стимулы по сравнению с нейтральными и отражает мотивационную значимость стимула[30]. Этот компонент статистически значимо меняется при предъявлении лиц, выражающих злость и гнев, по сравнению с нейтральными лицами[15, 17].
По нашим данным, в LPC/LPP происходит ЭМ в вызванных ответах на ключи, связанные только с изображениями людей в группе контроля. Как и сообщается в литературе, амплитуда этих волн растет на эмоциональные стимулы, т.е. на ключ, который в результате обусловливания стал ассоциироваться с изображениями злых/агрессивных людей. Во втором окне для этого комплекса область ЭМ расширяется и сдвигается из левого полушария к центру. В группе БД также наблюдается ЭМ для изображений людей, но в редуцированном виде, т.е. различия вызванной активности есть, но только в небольшом числе отведений левого полушария они значимы при p = 0,05. В группе РД модуляция LPC/LPP не наблюдается для данной выборки и при принятом уровне статистической значимости различий.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате имплицитного обучения в CNV-парадигме, которая по дизайну похожа на классическое (павловское) обусловливание, произошла неосознанная ассоциация ключей с определёнными категориями стимулов. В результате ключи стали вызывать ответы мозга, в которых проявилась неосознанная ЭМ компонентов.
Как мы предполагали, ЭМ в ответах на ключи зависела от типа ассоциированных с ними стимулов. Изменения в ответах на ключи, предшествовавшие изображениям людей (ситуация социальной угрозы), отличались от ответов на ключи, предшествовавшие изображениям животных (ситуация биологической угрозы). На эти различия мог повлиять не только тип использованных стимулов, но и то, насколько сильная связь установилась у данной категории изображений и ключей. Это, в свою очередь, зависело от того, насколько релевантными были изображения людей и животных для наших испытуемых.
Изменения в компоненте P100 в нашей парадигме наблюдаются как в норме, так и у пациентов, и есть различия по группе и по типу стимулов. Однако на этот компонент в определённой степени могли повлиять также параметры самих ключей: для парных условий это были одинаковые простые фигуры, различия были в наклоне для ключей перед эмоциональными стимулами.
Компонент N170/VPP модулируется во всех группах и для обоих типов стимулов. Топография ЭМ при этом достаточно схожа. В ЭМ этого компонента проявляются различия по полу[20, 21], но для разграничения нормы и пациентов он в нашей парадигме малоинформативен.
ЭМ в компоненте P200 зависит от типа стимулов и различается по группам испытуемых в первую очередь за счет латерализации ЭМ. Различия по полу для этого компонента были описаны ранее для ключей, предшествовавших изображениям людей[20, 21].
Для компонента P380 есть различия и по группе испытуемых, и по типу стимулов. Для ключей, предшествующих изображениям людей, ранее мы не наблюдали зависимости от пола в группе нормы, в отличие от пациентов с РД или БД[20, 21]. По результатам данного исследования, а также с учетом ранее опубликованных данных[18, 20, 21] комплекс LPC/LPP модулируется в нашей парадигме в зависимости от группы испытуемых и типа стимулов, и зависит от пола как в контрольной группе, так и у пациентов с РД и БД.
Различия в ЭМ между группами мужчин с РД и БД проявились больше всего в компонентах P100, P200 и LPC/LPP. Различия в ситуациях социальной и биологической угрозы внутри каждой группы пациентов были, но их выраженность и направленность варьировали в зависимости от компонентов, что не позволяет говорить о чётком преимущественном реагировании на ключи, ассоциированные с определённым типом угрожающих стимулов в нашей парадигме.
Модуляция ответов на ключи в зависимости от типа угрожающих стимулов отличается у мужчин с РД в данном исследовании и у женщин с РД в статье, опубликованной нами ранее[18]. Главное отличие в том, что у женщин с РД было явное превалирование ЭМ по всем компонентам для ситуации социальной угрозы по сравнению с биологической. В этой связи представляет интерес исследовать аналогичные различия у женщин с БД.
Таким образом, ни один из компонентов вызванной активности в нашем исследовании не разграничивает однозначно норму и пациентов с определённым диагнозом. К тому же ЭМ для всех компонентов в той или иной степени зависит от пола пациентов и типа стимулов. Многочисленные противоречивые результаты других авторов также не дают чёткого разграничения по отдельно взятым компонентам вызванной активности мозга.
Наши результаты показывают, что при исследовании аффективных расстройств и поиске возможных маркеров для диагностики необходимо не только учитывать пол пациентов, но и использовать различные когнитивные и эмоциональные задания при записи ЭЭГ, а также рассматривать комплекс нейрофизиологических параметров.
Поступила: 23.08.2023
Принята к публикации: 29.09.2023
