ВВЕДЕНИЕ
Остеоартрит (ОА) является серьезным заболеванием, характеризующимся болевым синдромом в суставах, функциональной недостаточностью, ведущей к клинически значимым изменениям, включая затруднение движений, ухудшение качества жизни, а также более высоким риском летальных исходов [1]. Поражение коленного сустава является наиболее частой локализацией ОА и имеет выраженные клинические проявления. Лечение данной патологии связано с высокими финансовыми затратами [2, 3]. Целью лечения ОА является уменьшение симптомов и, как следствие, замедление прогрессирования заболевания. К одному из основных медикаментозных методов терапии ОА коленного сустава (ОАКС) относятся внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты (ГиК), которые широко и успешно используются в реальной клинической практике [4, 5]. Европейская антиревматическая лига (European League Against Rheumatism, EULAR), Европейское общество по изучению клинических и экономических аспектов ОА и остеопороза (The European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases, ESCEO), а также Ассоциация ревматологов России рекомендуют использовать препараты, в состав которых входит ГиК, в качестве одного из основных методов лечения ОАКС.
При внутрисуставном введении экзогенная ГиК способна компенсировать уменьшение концентрации эндогенной ГиК, которое наблюдают во время развития ОА. ГиК восстанавливает упругие и вязкие свойства синовиальной жидкости [6]. Существует более 80 препаратов ГиК, которые различаются по многим характеристикам, в том числе по происхождению (животное или полученное путем биоферментации), средней молекулярной массе (500–6000 кДа) и молекулярной структуре (линейная, сшитая и сочетание обеих), методу сшивания, концентрации (0,8–30 мг/мл), объему инъекции (0,5–6,0 мл) и дозировке. Некоторые из препаратов включают различные концентрации добавок, такие как маннитол и сорбит. В состав других входит хондроитина сульфат (ХС) — один из природных гликозаминогликанов (ГАГ), важный компонент внеклеточного матрикса и наиболее часто встречающийся ГАГ в аггрекановой молекуле хряща. ХС уменьшает боль и воспаление при ОА, а также способен замедлять прогрессирование заболевания [7–9]. Он выступает агентом сшивания молекул ГиК, что увеличивает массу молекулы до 3 млн Да, а повышение ее вязкости, в свою очередь, способствует более длительному лечебному эффекту и улучшению свойств синовиальной жидкости [10].
Комбинированное использование гиалуроната натрия и ХС в виде единой инъекционной формы при лечении остеохондральных дефектов может привести к синергическому эффекту, который способствует восстановлению хрящевой ткани и создает условия для образования новой [11, 12].
Помимо экспериментальных данных, в ряде работ продемонстрированы хорошая эффективность и безопасность терапии у пациентов с ОАКС [13–16].
Учитывая немногочисленность публикаций, а также подтвержденное успешное использование данной комбинированной терапии при ОАКС, мы провели собственное проспективное исследование, целью которого являлась оценка эффективности и безопасности однократного внутрисуставного введения препарата Гиалуром СS производства Rompharm Company — комбинации гиалуроната натрия в дозе 60 мг/3 мл и ХС натрия в дозе 90 мг/3 мл у пациентов с ОАКС.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследовании приняли участие 79 пациентов с ОАКС, находившихся на амбулаторном лечении. Среди них было 64 (81,0%) женщины и 15 (19,0%) мужчин, средний возраст которых составил 60,3 ± 8,7 года (от 42 до 75 лет), ИМТ — 29,2 ± 4,7 кг/м2, продолжительность болезни — 6 (3–10) лет (от 0,5 года до 26 лет).
Критерии включения в исследование: мужчины и женщины, подписавшие информированное согласие, с первичным тибиофеморальным ОАКС, согласно критериям Американской коллегии ревматологов 1986 года, в возрасте 40–75 лет, с болью при ходьбе выше 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), II или III рентгенологической стадии, по Келлгрену — Лоуренсу, имевшие необходимость принимать НПВП не менее 30 дней в предшествовавшие исследованию 3 месяца.
Критерии исключения были общепринятые: боль при ходьбе в анализируемом суставе менее 40 мм по ВАШ; рентгенологическое поражение коленного сустава I или IV стадии, по Келлгрену — Лоуренсу; клинические признаки синовита коленного сустава (наличие выпота в суставе и местной гипертермии); остеонекроз мыщелков бедренной/большеберцовой кости; оперативное вмешательство на анализируемом суставе; травма коленного сустава, произошедшая не менее чем за 3 месяца до начала исследования; аксиальная деформация (варусная или вальгусная) > 15° на R-снимках; клинические признаки боковой или переднезадней нестабильности коленного сустава; прием симптоматических препаратов замедленного действия в последние 3 месяца перед началом исследования; внутрисуставные инъекции (глюкокортикоиды, препараты ГиК, PRP-терапия и пр.) в последние 6 месяцев перед началом исследования; вторичный ОАКС; острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 6 месяцев, а также другие тяжелые заболевания, которые, по мнению исследователя, могли бы повлиять на результаты испытания или безопасность пациента; наличие иных ревматических заболеваний (в том числе ревматоидного артрита, системной красной волчанки и т.д.); кожные заболевания в проекции предполагаемой точки внутрисуставной инъекции; участие в другом клиническом исследовании; ИМТ более 40 кг/м2; беременность и период лактации; известная гиперчувствительность к компонентам изучаемого препарата; отсутствие письменного согласия на участие пациента в исследовании.
Длительность исследования составила 6 месяцев, включая 5 визитов: В0 и В1 — визиты скрининга и начало терапии (могли совпадать по дате), В2 — через неделю, В3 — через месяц, В4 — через 3 месяца, В5 — через 6 месяцев. Всем пациентам вводили препарат Гиалуром CS 3,0 внутрисуставно однократно в тот коленный сустав, в котором боль была сильнее. Перед введением препарата пациентам проводили УЗИ коленного сустава для исключения синовита.
Чтобы определить эффективность терапии, оценивали: интенсивность боли в коленном суставе при ходьбе и общее состояние здоровья с помощью ВАШ; время наступления эффекта; боль, скованность и функциональную недостаточность с помощью индекса оценки остеоартрита Университетов Западного Онтарио и Макмастера — WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index); качество жизни с помощью стандартизированного теста EQ-5D, разработанного The EuroQol Group; потребность в приеме НПВП; безопасность. Эффект терапии также оценивали врач и пациент, используя такие характеристики, как «значительное улучшение», «улучшение», «отсутствие эффекта» и «ухудшение»).
Статистическую обработку осуществляли с использованием общепринятых статистических методик. Статистический анализ проводили в популяции всех пациентов, подлежащих лечению (intention-to-treat, ITT-популяция), и в популяции пациентов, завершивших лечение в соответствии с протоколом (per protocol, PP-популяция). В ITT-популяцию вошли 79 пациентов, в PP — 79. Выбывших из исследования пациентов не было. Поскольку результаты для ITT- и PP-популяций не различались, ниже приведены данные анализа ITT-популяции. Проведены анализ на нормальность распределения переменных с помощью тестов Колмогорова — Смирнова, Шапиро — Уилка, а также частотный анализ. Использованы методы описательной статистики с вычислением минимальных, максимальных и средних значений переменных, стандартных отклонений, медианы, интерквартильного размаха [25-й; 75-й перцентили], параметрические (t-критерий Стьюдента) и непараметрические (T-критерий Вилкоксона, χ2) критерии.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У 54 (68,4%) больных выявили II стадию ОАКС, у 25 (31,6%) — III стадию, по Келлгрену — Лоуренсу. У 76% пациентов с ОА были зарегистрированы от 1 до 4 сопутствующих заболеваний. Наиболее часто встречались следующие: гипертоническая болезнь — в 55,0% случаев, заболевания ЖКТ — в 18,3% случаев, ИБС — у 13,3% пациентов, заболевания щитовидной железы — у 10,0%, СД 2 типа — у 6,7% пациентов. Все пациенты до включения в исследование принимали НПВП, длительность приема составила от 1 до 3 месяцев.
После внутрисуставного введения комбинированного препарата гиалуроната натрия и ХС отмечалось статистически значимое снижение боли в коленных суставах при ходьбе: 62 (55–72) мм — исходный показатель, 41 (32–51) мм — через неделю, 28 (20–42) мм — через месяц, 22 (14–37) мм — через 3 месяца и 20 (14–42) мм — через 6 месяцев наблюдения (р < 0,0001), что говорит о хорошем и длительном симптоматическом эффекте препарата (рис. 1).
Рис. 1. Динамика интенсивности боли в коленных суставах, по визуальной аналоговой шкале.
Примечание: р < 0,05
Подобные результаты были выявлены и при оценке показателей индекса WOMAC. Боль: 268 (189–312) мм, 161 (91–206) мм, 121 (63–165) мм, 102 (48–163) мм, 91 (48–171) мм, p < 0,0001; скованность: 101 (59–130) мм, 66 (30–92) мм, 51 (24–68) мм, 41 (18–60) мм и 40 (20–61) мм, p < 0,0001; функциональная недостаточность: 802 (647–1095) мм, 587 (405–798) мм, 457 (277–683) мм, 396 (220–586) мм, 402 (191–638) мм, p < 0,0001; сумма: 1125 (899–1540) мм, 821 (556–1119) мм, 627 (401–874) мм, 554 (310–750) мм и 552 (309–837) мм, p < 0,0001. Высокая эффективность терапии отмечена на рисунках 2–6.
Рис. 2. Динамика боли по индексу оценки остеоартрита Университетов Западного Онтарио и Макмастера, WOMAC (мм).
Примечание: р < 0,05
Рис. 3. Динамика скованности по индексу оценки остеоартрита Университетов Западного Онтарио и Макмастера, WOMAC (мм).
Примечание: р < 0,05
Рис. 4. Динамика функциональной недостаточности по индексу оценки остеоартрита Университетов Западного Онтарио и Макмастера, WOMAC (мм).
Примечание: р < 0,05
Рис. 5 Динамика суммарного индекса оценки остеоартрита Университетов Западного Онтарио и Макмастера, WOMAC (мм).
Примечание: р < 0,05
Рис. 6. Динамика качества жизни, по EQ-5D.
Примечание: р < 0,005
Оценка качества жизни, по EQ-5D, выявила статистически значимое улучшение в течение первых 3 месяцев наблюдения, в дальнейшем была отмечена стабилизация показателей, сохранившаяся до конца исследования: В1 — 0,52 (-0,02–0,59), В2 — 0,59 (0,52–0,69), В3 — 0,66 (0,59–0,73), В4 — 0,73 (0,59–0,78), В5 — 0,69 (0,59–0,80) (рис. 6).
Подобные результаты были выявлены и при оценке общего состояния здоровья, по ВАШ: В1 — 48 (30–60), В2 — 60 (52–70), В3 — 70 (62–78), В4 — 73 (66–82), В5 — 72 (60–80) мм (р < 0,00001) (рис. 7).
Рис. 7. Оценка состояния здоровья, по визуальной аналоговой шкале.
Примечание: р < 0,0001 между визитами
Самый быстрый эффект от лечения зафиксирован через день после инъекции, а максимальный период составил 38 дней. На фоне лечения у пациентов уменьшилась потребность в НПВП: в начале терапии почти все пациенты принимали данные препараты (96,2%), через неделю — 60,8%, через месяц — 27,8%, через 3 месяца — 26,6% больных. Через 6 месяцев некоторые пациенты, отменившие в ходе терапии прием НПВП, снова вернулись к их использованию, однако более чем у 50% наблюдали выраженную положительную динамику от терапии, и в обезболивании не было необходимости. На фоне терапии у пациентов сохранялись длительный симптоматический и противовоспалительный эффекты, а также длительный эффект после приема препарата (рис. 8).
Рис. 8. Потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах
Оценка эффективности терапии, по мнению врача и пациента, продемонстрировала следующие результаты: «значительное улучшение» и «улучшение» через неделю было у 65,8% пациентов, через месяц — у 92,3%, через 3 месяца — у 89,8%, через 6 месяцев — у 75,8%. Отсутствие эффекта и ухудшение отмечали в единичных случаях, преимущественно в конце периода наблюдения (рис. 9).
Рис. 9. Эффективность лечения, по мнению врача и пациента
Неблагоприятные явления выявлены у 8 (10,1%) пациентов: у 5 были боль и припухлость в месте инъекции через 6 часов после введения препарата, у 2 — боль и «распирание» в коленном суставе через 4 и 6 часов после введения препарата, у 1 наблюдали припухлость и сильную боль в суставе при движении через 9 часов после инъекции. Все неблагоприятные явления были несерьезными, прошли самостоятельно или после приема НПВП.
Таким образом, на фоне однократной инъекции комбинированного препарата гиалуроната натрия и ХС натрия у пациентов с ОАКС статистически значимо снижались боль, скованность, потребность в НПВП, улучшались качество жизни и функция суставов. Результаты свидетельствуют о хорошем профиле безопасности и стойком эффекте после приема препарата.
ОБСУЖДЕНИЕ
В данном исследовании продемонстрированы высокая эффективность и безопасность комбинированного препарата Гиалуром CS при лечении пациентов с ОАКС. Наши данные согласуются с результатами других исследований, изучавших подобную терапию. В работе E. Maheu и соавт. у больных с ОАКС после трех инъекций (раз в неделю) препарата, содержащего ГиК и ХС, выявлено выраженное уменьшение боли через 12 недель наблюдения, 60% больных отметили улучшение состояния более чем на 50% [13]. Y. Henrotin и соавт. при лечении 30 пациентов с ОАКС тремя внутрисуставными инъекциями препарата ГиК и ХС в той же дозе продемонстрировали значимое снижение интенсивности боли на протяжении всего периода наблюдения. При проведении линейной регрессии наиболее выраженные изменения по сравнению с исходными (71,3 ± 14,71 мм) были выявлены через 6 (31,3 ± 23,76 мм, р = 0,0008) и 12 (35,2 ± 24,59, р = 0,0042) недель наблюдения. Похожие результаты были получены и при оценке индекса Лекена. Наиболее значимые изменения по сравнению с исходными были отмечены также на 6-й и 12-й неделях наблюдения: 11,88 ± 2,96 против 8,21 ± 3,05 (p = 0,0031) и 11,88 ± 2,96 против 8,48 ± 3,48 (р = 0,0012) соответственно. Клинический ответ, который оценивали по критериям OARSI/OMERACT (Osteoarthritis Research Society International/Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials), наблюдали у 23 пациентов (79,3%) через 6 недель и у 22 (73,3%) через 12 недель наблюдения. Подавляющее число пациентов (69%) были удовлетворены лечением [15]. В исследовании F. Rivera и соавт. при участии 112 пациентов с ОАКС после 3-х внутрисуставных инъекций ГиК и ХС отмечали значимое снижение боли по индексу WOMAC: с 52,1 (26–86) до 20,5 (0–80) через 6 месяцев наблюдения (р < 0,0001). Около 80% исследователей заявили об удовлетворительном и хорошем результатах внутрисуставного введения комбинации гиалуроната натрия и ХС: боль снижалась на 77%, подвижность суставов улучшалась на 78%, потребление анальгетиков снижалось на 74% [16].
В нашем исследовании после внутрисуставного введения препарата тоже наблюдали выраженное статистически значимое улучшение показателей в течение 3 месяцев наблюдения, в дальнейшем отмечали стабилизацию эффекта в течение 6 месяцев. Результаты согласуются с выводами метаанализа, проведенного R. Bannuru и соавт., в котором продемонстрировано постепенное нарастание эффекта ГиК к 4-й неделе, достижение пика через 8 недель и сохранение действия на протяжение 6 месяцев [17].
Таким образом, результаты нашего исследования продемонстрировали высокую эффективность и безопасность комбинированного препарата ГиК и ХС в лечении пациентов с ОАКС. В работе отмечены значимые изменения всех оцениваемых показателей, кроме того, эффект от однократной инъекции препарата сохранялся в течение 6 месяцев наблюдения, что говорит о хорошем длительном эффекте, а низкий процент пациентов с нежелательными явлениями и отсутствие системных нежелательных явлений, наблюдаемых после применения как глюкокортикоидов, так и пероральных анальгетиков и НПВП, лишний раз подтверждает безопасность препарата.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные данные свидетельствуют о хорошем и длительном симптоматическом эффекте комбинированного препарата Гиалуром CS, содержащего гиалуронат натрия в дозе 60 мг/3 мл и ХС в дозе 90 мг/3 мл. На фоне терапии у пациентов статистически значимо снижались боль, скованность, потребность в НПВП, улучшались качество жизни и функция суставов. Исследование показало, что препарат обладает хорошим профилем безопасности и может быть рекомендован для использования в широкой клинической практике.
Поступила: 12.04.2021
Принята к публикации: 23.06.2021
