Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Кардиоваскулярные проявления обструктивного апноэ сна: гипотезы против фактов (часть 2)

Библиографическая ссылка: Горбунова М. В., Бабак С. Л., Шашенков И. В., Малявин А. Г. Кардиоваскулярные проявления обструктивного апноэ сна: гипотезы против фактов (часть 2) // Доктор.Ру. Терапия. Заболевания органов дыхания. Клиническая медицина сна. 2015. № 3 (104) — № 4 (105). С. 30–33.
Кардиоваскулярные проявления обструктивного апноэ сна: гипотезы против фактов (часть 2)
5 Марта 09:30

Цель работы: анализ распространенности кардиоваскулярных проявлений синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС).

Основные положения. Ассоциация между СОАС и кардиоваскулярными заболеваниями может быть достаточно сложной и основанной на существовании компонентов метаболического синдрома, таких как ожирение, АГ, сахарный диабет и дислипидемия. Данный обзор выполнен для обновления знаний врачей о СОАС и механизмах развития его кардиоваскулярных осложнений.

Бабак Сергей Львович — д. м. н., врач-пульмонолог, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России. 107150, г. Москва, ул. Лосиноостровская, д. 39, стр. 2. E-mail: sergbabak@mail.ru

Горбунова Марина Валентиновна — к. м. н., врач-пульмонолог, доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России. 107150, г. Москва, ул. Лосиноостровская, д. 39, стр. 2. E-mail: mgorb@mail.ru

Малявин Андрей Георгиевич — д. м. н., профессор, врач-пульмонолог, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России. 107150, г. Москва, ул. Лосиноостровская, д. 39, стр. 2. E-mail: maliavin@mail.ru

Шашенков Иван Васильевич — к. м. н., врач-пульмонолог, ассистент кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России. 107150, г. Москва, ул. Лосиноостровская, д. 39, стр. 2. E-mail: eecp.russia@gmail.com


Несмотря на то что за последние 15 лет показатели общей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности существенно уменьшились, смертность от ССЗ продолжает занимать лидирующее место в структуре общей смертности, а лечение кардиоваскулярной патологии является существенным финансовым бременем для здравоохранения экономически развитых стран[19]. Раннее выявление факторов риска (ФР) и лечение ССЗ — приоритетная задача здравоохранения.

Один из «новых» ФР ССЗ — СОАС, являющийся серьезным и потенциально опасным для жизни состоянием. Активация симпатической нервной системы при обструктивном апноэ сна приводит к значительному сужению сосудов, повышению АД и частоты сердечных сокращений[1].

СОАС взаимосвязан с рядом кардиореспираторных состояний, таких как громкий ночной храп, ночные и дневные удушья. Многочисленные данные клинических и эпидемиологических исследований указывают на взаимосвязь СОАС с ФР таких ССЗ, как эндотелиальная дисфункция, АГ, сердечные аритмии и сердечная недостаточность[1]. Однако, например, в случае ожирения, разделить ФР на присущие только кардиоваскулярным заболеваниям или только обструктивному апноэ сна не представляется возможным[5]. Механизмы развития СОАС включают чередование эпизодов частичной и/или полной обструкции верхних дыхательных путей с нормальным дыханием. Они характеризуются повторяющимися паузами в дыхании в период сна по причине полных или частичных глоточных коллапсов. Это вызывает феномен циклической десатурации с быстрой реоксигенацией (интермиттирующую гипоксемию)[21].

Клиническая диагностика СОАС построена на выявлении характерных симптомов болезни в сочетании с данными лабораторных исследований, которые показывают характер повторяющихся эпизодов апноэ и гипопноэ, связанную с ними ночную гипоксемию, выраженность пробуждений в период сна и изменения гемодинамики. Именно события «апноэ/гипопноэ» приводят к развитию интермиттирующей гипоксемии, повышают симпатический ответ, увеличивают фрагментацию сна и усиливают постнагрузку ЛЖ. По степени клинических проявлений выделяют СОАС легкого, среднетяжелого и тяжелого течения. Показано, что один из пяти взрослых пациентов с СОАС имеет болезнь легкого течения, в то время как один из 15 — тяжелого течения. Тяжесть заболевания определяется величиной индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ): ИАГ в пределах 5‒15 соб/ч указывает на легкое течение СОАС, 15‒30 соб/ч — на среднетяжелое, более 30 соб/ч — на тяжелое течение СОАС[25]. В спектре дыхательных расстройств во сне выделяют состояние у симптоматичных пациентов без обструктивного апноэ, когда храп является основной причиной патологической цепочки, — синдром повышенного сопротивления дыхательных путей ко вдоху[8]. В настоящее время наиболее эффективна неинвазивная тактика лечения СОАС — респираторная поддержка в режиме СРАР, направленная на стабилизацию глоточного просвета[9].

КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА

Миокардиальная ишемия

Существуют доказательства того, что риск возникновения ИБС у пациентов с СОАС увеличивается независимо от других причин кардиоваскулярной патологии[3, 13]. В исследовании Sleep Heart Health Study (Исследование здоровья сердца и сна, ИЗСС) была установлена взаимосвязь дыхательных расстройств во сне со всеми случаями смертей, особенно связанных с ИБС[14]. Кальцификаты коронарных артерий обнаруживали у 67% пациентов с СОАС и у 31% больных без обструктивного апноэ сна. Более того, степень кальцификации была статистически значимо выше у пациентов, имевших СОАС, чем у пациентов без апноэ. Такая взаимосвязь неизменна даже после поправки на возраст и пол и наблюдается при отсутствии ранее существовавших коронарных заболеваний. В экспериментах на лабораторных животных (крысах) по созданию хронической интермиттирующей гипоксии (ХИГ) через неделю гипоксического воздействия у крыс возникало повреждение функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (hypothalmic-pituitary-adrenal — HPA)[15]. Такие изменения являлись результатом повышенной сенситизации HPA, вызванной острым стрессом и увеличением выброса адренокортикотропного гормона. Усиление сенситизации HPA, возможно, имеет центральный механизм действия, объясняющий общее возрастание рисков ССЗ.

Показано, что обструктивное апноэ сна замедляет восстановление вентрикулярной функции после острого инфаркта миокарда[14]. Такой феномен хорошо согласуется как с частыми эпизодами миокардиальной ишемии, так и с гемодинамическими и нейрогуморальными нарушениями в ночное время, что увеличивает количество случаев сердечных аритмий ночью у пациентов с СОАС[1]. Установлено, что воспаление является потенциальным медиатором ишемии миокарда. Из клеточных механизмов, известных при ИБС, гипоксия-индуцибельный фактор 1-α (HIF-1α) и эндотелиновая система играют значительную роль в зависимом от воспаления повреждении миокарда у пациентов с СОАС[16].

Подобно своему полезному действию при гипертензии и аритмии, СРАР-терапия, проводимая более 4 часов за ночь, уменьшает признаки раннего атеросклероза, толщину комплекса интима-медиа и толщину артериальной стенки (исследуется посредством оценки пульсовой волны), снижает уровень высокочувствительного СРБ и катехоламинов у пациентов с СОАС по сравнению с пациентами группы контроля, а также заметно понижает кровяное давление, уровень общего холестерола, уровень HIF-1α и резистентность к инсулину у пациентов с СОАС тяжелого течения в сочетании с метаболическим синдромом. В противоположность сказанному в ряде независимых исследований у больных СОАС после четырехнедельной СРАР-терапии не было обнаружено статистически значимого изменения уровней высокочувствительного СРБ, IL-6, адипонектина и ИФН-γ[17]. Вероятно, потребуются более масштабные рандомизированные клинические исследования для установления механизмов действия CPAP-терапии.

Оксидативный стресс также вносит свой вклад в потенциальные механизмы возникновения ИБС и ишемии миокарда. Цикл гипоксия/реперфузия, возникающий при СОАС, является основой повышения продукции активных форм кислорода (ROS), которые обусловливают изменение сосудистой реакции у больных СОАС. Так, в опыте на мышах, подвергнутых четырнадцатидневному воздействию ХИГ, установлено усиление вазоконстрикции[19]. Мыши с неповрежденной симпатической нервной системой (СНС) отвечали на продукцию норадреналина изменением сосудистого сопротивления, в то время как мыши с повреждением СНС реагировали только на высокие дозы норадреналина. Интересно, что ответ на ацетилхолин у всех мышей оставался неизменным. Такие перемены в системе баланса «вазоконстрикция — вазодилатация» могут играть важную роль в СОАС-индуцированном ишемическом повреждении миокарда.

Сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность (СН) обычно является закономерным результатом длительного протекания обструктивного апноэ сна. Учитывая ранее установленную независимую ассоциацию СОАС и кардиоваскулярных заболеваний, не вызывает удивления и тот факт, что существует независимая ассоциация СОАС и СН[19, 21–23].

В ИЗСС 58% мужчин с СОАС тяжелого течения имели проявления СН, которых не было у пациентов без апноэ[21]. У больных, перенесших инфаркт миокарда (постинфарктных больных), тяжелое течение СОАС статистически значимо повышало риск возникновения серьезных неблагоприятных эффектов (СНЭ) (15,9% случаев) в сравнении с больными СОАС легкого и среднетяжелого течения (3,3% случаев)[24]. СНЭ включали в себя повторные инфаркты, незапланированные реваскуляризации целевых сосудов, госпитализации по поводу СН, смерть пациента. В ходе восемнадцатимесячного наблюдения у пациентов с СОАС тяжелого течения установлена статистически значимо низкая выживаемость (по причине высокой частоты СНЭ) в сравнение с больными СОАС легкого и среднетяжелого течения[24].

Распространенность СОАС среди пациентов с СН ранжируется от 15 до 50%[23]. При СОАС состояние верхних дыхательных путей вариабельно и может быть скомпрометировано явлениями СН. Повышение давления заклинивания в позиции на спине в период сна может способствовать увеличению количества коллапсов верхних дыхательных путей[22]. Обструктивное апноэ сна чаще наблюдают у мужчин с СН, чем у женщин с СН[23]. Кроме того, высокая встречаемость СОАС отмечена у пациентов с конкурентной систолической и диастолической недостаточностью. К сожалению, большая группа больных с СН остается неучтенной[22]. В одном из исследований проводили оценку смертности пациентов с СН в сочетании с СОАС и без такового[25]. В группе лиц с СН и СОАС тяжелого течения была отмечена статистически значимо более высокая смертность, чем у больных с СН без СОАС. Взаимосвязь СН и СОАС объясняют механизмы, включающие в себя повышение симпатического тонуса, оксидативный стресс, воспалительную реакцию[23].

Хотя лечение методом СРАР-терапии может повышать фракцию выброса ЛЖ, у пациентов с СОАС со стабильной систолической дисфункцией не удалось достичь желаемого эффекта в ходе трехмесячного пилотного исследования[26]. Польза и преимущества СРАР-терапии у пациентов с СН и СОАС требуют дальнейшего изучения.

КЛЕТОЧНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АПНОЭ СНА

Повышение симпатической активности

Пациенты с СОАС испытывают эпизоды прерывистой гипоксии на протяжении всего сна, вызывающие резкие повышения АД и симпатической активации посредством стимуляции каротидных хеморецепторов. Такие всплески мышечной активности и симпатической активации (периферической нервной системы, надпочечников и почек) могут приводить к суточным повышениям АД (АГ)[10]. Длительные прерывистые изменения симпатического тонуса посредством активации каротидных хеморецепторов были продемонстрированы на животных моделях[4]. Ученые установили, что барорецепторный рефлекс может проводить «выключение с перезагрузкой», способствующее стойкому повышению АД. Известно, что у пациентов с СОАС, как и у здоровых людей, АД ночью не снижается (нон-дипперы). Объяснением тому является симпатическая активность на фоне циклических эпизодов апноэ сна[4, 6].

Повышение уровня норадреналина является проявлением феномена симпатической перегрузки и встречается у большинства больных СОАС с АГ. Однако у ряда нормотензивных пациентов с СОАС также отмечали увеличение уровня норадреналина[12]. Это же было установлено у больных СОАС и во время бодрствования[2]. Однако повышение симпатического «трафика» у гипертензивных пациентов с СОАС происходит с одновременным увеличением у них мышечной активности в отличие от нормотензивных пациентов с СОАС[1]. Постулируется, что увеличение симпатической активности играет решающую роль во взаимосвязи апноэ во сне, сердечных аритмий и АГ. В дополнение к повышающейся симпатической активности оксидативный стресс значительно влияет на патогенез болезни пациентов с СОАС и АГ[19].

Оксидативный стресс

Данный процесс является результатом дисбаланса между продукцией ROS и защитной мощностью антиоксидантной системы человека. Усугубление оксидативного стресса является следствием изменений в цикле «ишемия — реперфузия», наблюдаемом также у пациентов с ИБС[3, 23]. Обструктивное апноэ сна характеризуется прерывистыми циклами «гипоксемия — реоксигенация» (Гип/Рео), которые очень напоминают циклы «ишемия — реперфузия»[10]. Установлено, что ряд «клеточных причин» является источником увеличенной продукции ROS (митохондрий, лейкоцитов, эндотелиальных клеток), но, возможно, это связано с циклом «гипоксемия — реоксигенация»[11]. Существует несколько редокс-активированных транскрипционных факторов, которые возникают при обструктивном апноэ сна, включая HIF-1α и ряд нуклеарных факторов (нуклеарный фактор Каппа-Би (NF-κB), регулятор активации протеина-1, регулятор транскрипции роста, IL-6).

Используя модель in vitro цикла «Гип/Рео», S. Ryan и соавт. (2005) использовали линию «бессмертных» клеток (HeLa) с трансформированным ДНК для изучения «мастера» транскрипционной регуляции воспалительного и адаптационного путей (NF-κB, HIF-1α). Клетки HeLa под действием цикла «Гип/Рео» избирательно активировали транскрипционный фактор NF-κB, в то время как адаптивная регуляция HIF-1α активирована не была[20]. Аналогичные исследования проводили при участии 19 пациентов с СОАС и 17 здоровых добровольцев. Изначально уровень циркулирующего провоспалительного цитокина TNF-a был существенно повышен в группе СОАС, но становился нормальным после СРАР-терапии. Необходимо отметить, что уровни циркулирующих нейтрофилов были статистически значимо выше у пациентов с СОАС[20]. Такие результаты получили подтверждение в другом независимом исследовании по изучению активированного NF-κB у лабораторных мышей, подвергавшихся воздействию ХИГ, и у пациентов с СОАС[7]. Неудивительно, что активность NF-κB была существенно повышена при явлениях обструктивного апноэ сна в сочетании с ХИГ и статистически значимо устранялась во время СРАР-терапии. Дальнейшие исследования показали причастность повышенного уровня индуцибельной NO-синтазы в ХИГ-индуцируемом повышении активности NF-κB[7]. Это важно, поскольку NF-κB может являться основным молекулярным мессенджером взаимосвязи обструктивного апноэ сна и кардиоваскулярной патологии у пациентов с СОАС. NF-κB хорошо известен как активатор каскада адгезивных молекул, вовлеченных в «лейкоцитарный круг» и миграцию в очаг воспаления, включая межклеточную адгезивную молекулу, E-селектин и васкулярную молекулу клеточной адгезии[18]. Это хорошо согласуется с выраженной эндотелиальной дисфункцией, активацией тромбоцитов и адгезивных молекул, а также формированием атеросклеротического поражения сосудов у пациентов с СОАС[18].

Оксидативный стресс как ведущая причина воспаления и дисфункции эндотелия существенно усугубляется при явлениях обструктивного апноэ сна.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) представляет собой тяжелое заболевание, влекущее множество серьезных последствий. В первую очередь это сердечно-сосудистые осложнения, эндотелиальная дисфункция, АГ, сердечная дисфункция, аритмия и сердечная недостаточность. Кроме того, СОАС способствует развитию метаболической дисфункции в виде метаболического синдрома и неалкогольной жировой болезни печени. Несмотря на то что последствия обструктивного апноэ сна хорошо изучены, многие вопросы еще остаются без ответов, включая точные механизмы развития сердечно-сосудистых и метаболических расстройств у пациентов с СОАС.

Кардиоваскулярные проявления обструктивного апноэ сна: гипотезы против фактов (часть 2)
5 Марта 09:30
ЛИТЕРАТУРА
  1. Butt M., Dwivedi G., Khair O., Lip G. Y. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease // Int. J. Cardiol. 2010. Vol. 139. N 1. P. 7–16.
  2. Carlson J. T., Hedner J., Elam M., Ejnell H. et al. Augmented resting sympathetic activity in awake patients with obstructive sleep apnea // Chest. 1993. Vol. 103. N 6. P. 1763–1768.
  3. Chami H. A., Resnick H. E., Quan S. F., Gottlieb D. J. Association of incident cardiovascular disease with progression of sleep-disordered breathing // Circulation. 2011. Vol. 123. N 12. P. 1280–1286.
  4. Dematteis M., Godin-Ribuot D., Arnaud C., Ribuot C. et al. Cardiovascular consequences of sleep-disordered breathing: contribution of animal models to understanding of the human disease // ILAR J. 2009. Vol. 50. N 3. P. 262–281.
  5. Fava C., Montagnana M., Favaloro E. J., Guidi G. C. et al. Obstructive sleep apnea syndrome and cardiovascular diseases // Semin. Thromb. Hemost. 2011. Vol. 37. N 3. P. 280–297.
  6. Fletcher E. C. Sympathetic over activity in the etiology of hypertension of obstructive sleep apnea // Sleep. 2003. Vol. 26. N 1. P. 15–19.
  7. Greenberg H., Ye X., Wilson D., Htoo A. K. et al. Chronic intermittent hypoxia activates nuclear factor-kappaB in cardiovascular tissues in vivo // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. Vol. 343. N 2. P. 591–596.
  8. Guilleminault C., Stoohs R., Clerk A., Cetel M. et al. A cause of excessive daytime sleepiness. The upper airway resistance syndrome // Chest. 1993. Vol. 104. N 3. P. 781–787.
  9. Jean-Louis G., Brown C. D., Zizi F. Cardiovascular disease risk reduction with sleep apnea treatment // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2010. Vol. 8. N 7. P. 995–1005.
  10. Khayat R., Patt B., Hayes D. Jr. Obstructive sleep apnea: The new cardiovascular disease. Part I: Obstructive sleep apnea and the pathogenesis of vascular disease // Heart Fail. Rev. 2009. Vol. 14. N 3. P. 143–153.
  11. Lavie L. Obstructive sleep apnoea syndrome — an oxidative stress disorder // Sleep Med. Rev. 2003. Vol. 7. N 1. P. 35–51.
  12. McArdle N., Hillman D., Beilin L., Watts G. Metabolic risk factors for vascular disease in obstructive sleep apnea: a matched controlled study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. Vol. 175. N 2. P. 190–195.
  13. Navarro-Gonzalez J. F., Mora C., Muros M., Jarque A. Association of tumor necrosis factor-alpha with early far-get organ damage in newly diagnosed patients with essential hypertension // Hypertens. 2008. Vol. 26. N 11. P. 2168–2175.
  14. O'Connor G. T., Caffo B., Newman A. B., Quan S. F. et al. Prospective study of sleep-disordered breathing and hypertension: The Sleep Heart Health Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009. Vol. 179. N 12. P. 1159–1164.
  15. O'Driscoll D. M., Home R. S., Davey M. J., Hope S. A. Increased sympathetic activity in children with obstructive sleep apnea: cardiovascular implications // Sleep Med. 2011. Vol. 12. N 5. P. 483–488.
  16. Peppard P. E. Is obstructive sleep apnea a risk factor for hypertension? Differences between the Wisconsin Sleep Cohort and the Sleep Heart Health Study // J. Clin. Sleep Med. 2009. Vol. 5. N 5. P. 404–405.
  17. Punjabi N. M., Caffo B. S., Goodwin J. L., Gottlieb D. J. et al. Sleep-disordered breathing and mortality: a prospective cohort study // PLoS Med. 2009. Vol. 6. N 8. P. 1–9.
  18. Quercioli A., Mach F., Montecucco F. Inflammation accelerates atherosclerotic processes in obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) // Sleep Breath. 2010. Vol. 14. N 3. P. 261–269.
  19. Roger V. L., Go A. S., Lloyd-Jones D. M., Adams R. J. et al. Heart disease and stroke statistics: 2011 update // Circulation. 2011. Vol. 123. N 4. P. e18–209.
  20. Ryan S., Taylor C. T., McNicholas W. T. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome // Circulation. 2005. Vol. 112. N 17. P. 2660–2667.
  21. Shahar E., Whitney C. W., Redline S., Lee E. T. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 163. N 1. P. 19–25.
  22. Tamaki S., Yamauchi M., Fukuoka A., Makinodan K. Production of inflammatory mediators by monocytes in patients with obstructive sleep apnea syndrome // Intern. Med. 2009. Vol. 48. N 15. P. 1255–1262.
  23. Thomopoulos C., Tsioufis C., Dimitriadis K., Tsiachris D. et al. Obstructive sleep apnoea syndrome is associated with enhanced sub-clinical inflammation and asymmetric dimethyl-arginine levels in hypertensives // J. Hum. Hypertens. 2009. Vol. 23. N 1. P. 65–67.
  24. Tsioufis C., Kordalis A., Flessas D., Anastasopoulos L. et al. Pathophysiology of resistant hypertension: the role of sympathetic nervous system // Int. J. Hypertens. 2010. Vol. 2011. N 2011. 7 p.
  25. Young T., Peppard P. E., Gottlieb D. J. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. Vol. 165. N 9. P. 1217–1239.
  26. Yue H. J., Mills P. J., Ancoli-Israel S., Loredo J. S. et al. The roles of TNF-alpha and the soluble TNF receptor I on sleep architecture in OSA // Sleep Breath. 2009. Vol. 13. N 3. P. 263–269.

Партнеры