Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистые заболевания: системные эффекты

Библиографическая ссылка: Карнаушкина М. А., Федосенко С. В., Виноградов Д. Л., Стрельцова Т. В. и др. Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистые заболевания: системные эффекты // Доктор.Ру. Терапия Кардиология Ревматология. 2015. № 8 (109) — № 9 (110). С. 50–53.
Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистые заболевания: системные эффекты
11 Мая 09:56

Цель работы: обобщение данных о связи проявлений системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), прежде всего легочной гипертензии (ЛГ).

Основные положения. Существует несколько точек зрения на связь патогенеза ХОБЛ с формированием коморбидных заболеваний. Рассматриваются взаимосвязь тяжести течения ХОБЛ и развития ЛГ, риска возникновения ССЗ, а также роль цитокинового механизма, фактора роста эндотелия и эндотелиина, белков острой фазы воспаления и оксидативного стресса в развитии системного воспаления при ХОБЛ.

Заключение. ХОБЛ является многофакторным заболеванием с многочисленными системными проявлениями, прежде всего с формированием сердечно-сосудистой патологии. Механизмом такого течения ХОБЛ может быть как «перетекание» медиаторов воспаления из легких в большой круг кровообращения, так и системное воспаление. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы окончательно прояснить роль этих механизмов в патогенезе ХОБЛ.

Виноградов Дмитрий Леонидович — к. м. н., доцент кафедры госпитальной терапии № 2 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. E-mail: wind007@mail.ru

Карнаушкина Мария Александровна — к. м. н., ассистент кафедры госпитальной терапии № 2 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. E-mail: kar3745@yandex.ru

Огородова Людмила Михайловна — д. м. н., член-корреспондент РАН, профессор, заведующая кафедрой факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России. 634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2. E-mail: lm-ogorodova@mail.ru

Стрельцова Татьяна Всемировна — к. м. н., доцент кафедры госпитальной терапии № 2 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. E-mail: svetlana963@list.ru

Федосенко Сергей Вячеславович — к. м. н., докторант кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России. 634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2. E-mail: s-fedosenko@mail.ru

Существует несколько точек зрения на связь патогенеза ХОБЛ с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), диабета, рака, остеопороза, мышечной дистрофии. Согласно одной из них, табачный дым вносит существенный вклад в возникновение системного воспаления и инициирует развитие таких коморбидных заболеваний. При этом легочные проявления ХОБЛ рассматриваются как один из симптомов «системного полиорганного воспаления»[4, 9, 11].

N. J. Sinden и соавт. считают, что основным механизмом системных проявлений ХОБЛ является механизм «перелива медиаторов воспаления», при котором клетки бронхиального эпителия и легочной паренхимы под воздействием аэрополюантов высвобождают воспалительные цитокины, а они, поступая в кровь, способствуют активации других провоспалительных клеток [32]

A. Agusti и соавт. придерживаются мнения, что механизм системного воспаления при ХОБЛ заключается в кооперации клеточных механизмов развития системного воспаления и генетических факторов[6].

Представленные точки зрения не вступают в противоречие между собой, а скорее дополняют друг друга[11].

Цель работы: обобщить данные о связи проявлений системного воспаления при ХОБЛ с развитием ССЗ, прежде всего легочной гипертензии (ЛГ).

ВЗАИМОСВЯЗЬ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Патофизиологическая связь между дыхательной и сердечно-сосудистой системами такова, что нарушение функции любой из них неизбежно сопровождается функциональными отклонениями в другой. У больных ХОБЛ определяются две группы патогенетических механизмов взаимного влияния патологических изменений в дыхательной и сердечно-сосудистой системах[11, 17].

Во-первых, следствием тяжелого течения ХОБЛ является формирование патологических изменений в сердечно-сосудистой системе, таких как правожелудочковая недостаточность и вторичная ЛГ. Данные изменения развиваются как осложнения основного заболевания и ухудшают его течение. Во-вторых, воздействие табачного дыма на организм человека приводит к возникновению системного воспаления и оксидативного стресса, что, в свою очередь, ведет к дисфункции эндотелия сосудов и появлению сопутствующих заболеваний. В таком случае ХОБЛ можно рассматривать как одно из проявлений системного воспалительного процесса[20, 30].

ССЗ — это наиболее часто встречающаяся коморбидная патология у больных ХОБЛ. Согласно данным, полученным в рамках мультицентрового клинического исследования, риск развития ССЗ в 2 раза выше у больных тяжелой и крайне тяжелой формой ХОБЛ, чем у курящих людей без признаков ХОБЛ[11]. Исследования P. J. Barnes, B. R. Celli и S. S. Salvi, P. J. Barnes выявили, что в сравнении с лицами, не страдающими хронической бронхообструктивной патологией, пациенты с ХОБЛ имеют более высокий риск смерти от инфаркта миокарда, не зависящий от возраста и пола[11, 30].

В ряде других исследований показано, что снижение ОФВ1 может рассматриваться в качестве предиктора преждевременной смерти от ССЗ [26]. При этом у больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести выше риск умереть от инфаркта миокарда, нежели от дыхательной недостаточности[9, 11]. Схожие данные получены группой исследователей во главе с D. J. Hole (2007), которые обнаружили статистически значимую связь между снижением ОФВ1 и повышенным риском развития ИБС, подтвержденную в исследованиях National Health and Nutrition Examination Survey (2007–2010) и Lung Health Study (2007–2010)[18].

По данным G. C. Donaldson и соавт.[16], частота обострений у пациентов с ХОБЛ, ассоциированных с назначением системных ГКС, положительно коррелирует с частотой возникновения ССЗ, таких как инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения[16].

Одним из актуальных маркеров риска развития ССЗ у больных ХОБЛ является уровень ригидности артериальной стенки, который может быть оценен путем измерения скорости пульсовой волны или с помощью тонометрии лучевой артерии [32]. Выявлено статистически значимое увеличение степени ригидности артериальной стенки у больных ХОБЛ по сравнению со здоровыми лицами (курящими и некурящими)[7].

Аналогичные закономерности обнаружили Б. И. Гельцер и соавт.[2], показавшие, что у больных ХОБЛ ригидность центральных артерий выше, чем у здоровых лиц. По мнению авторов, повышение ригидности аорты при ХОБЛ тесно связано с длительностью и тяжестью заболевания, выраженностью системных проявлений и состоянием сократительной способности миокарда ЛЖ. Н. А. Кароли и А. П. Ребров[3] продемонстрировали, что для больных ХОБЛ характерны статистически значимо более широкий диаметр плечевой артерии и низкий уровень поток-зависимой дилатации сосудов, чем для здоровых некурящих лиц.

E. A. P. M. Romme и соавт. также выявили повышенную артериальную ригидность (АР) у пациентов с ХОБЛ. При этом степень АР положительно коррелировала с выраженностью обструкции дыхательных путей, степенью системного воспаления и остеопороза [29]. В исследованиях P. J. Barnesи B. R. Celli обнаружено значимое повышение уровня АР при ХОБЛ, степень выраженности которой, по мнению авторов, ассоциирована с тяжестью эмфиземы[11]. Исследователи сделали вывод, что в процесс изменения периферического кровообращения у больных ХОБЛ могут быть вовлечены атеросклероз сосудов, гиперреактивность симпатической нервной системы и системное воспаление[5, 11, 17].

В связи с этим интересными представляются данные о взаимосвязи между выраженностью системного воспаления при ХОБЛ и развитием атеросклероза. Так, по сведениям P. J. Barnes и B. R. Celli, увеличение количества атеросклеротических бляшек положительно коррелирует с повышением числа макрофагов и ИФН-γ-секретирующих Th1-лимфоцитов у больных ХОБЛ, что является признаком системного воспаления[11].

Н. А. Кароли и соавт.[3] обнаружили значительно большее число циркулирующих эндотелиальных клеток в крови у пациентов с ХОБЛ по сравнению со здоровыми добровольцами, а P. J. Barnes и соавт. сообщили о взаимосвязи между ОФВ1, степенью тяжести эмфиземы и эндотелиальной дисфункцией у больных ХОБЛ[5, 11, 17].

Таким образом, повышенная АР может предрасполагать к развитию АГ и других ССЗ у пациентов с ХОБЛ, а также отражать выраженность системного воспаления. Важно отметить, что на фоне противовоспалительной терапии у больных ХОБЛ отмечалось уменьшение АР. Это свидетельствует о снижении интенсивности системного воспаления под действием фармакотерапевтических агентов[17]. В то же время именно системное воспаление, являющееся одним из ключевых звеньев в патогенезе ХОБЛ, определяющим основные механизмы поражения других органов и систем, в настоящее время рассматривается как причиннозначимый фактор развития системной эндотелиальной дисфункции и, как следствие, повышения ригидности артериальных стенок[6, 19, 23].

Приведенные выше результаты исследований соответствуют современной парадигме, связывающей возникновение сосудистых проявлений при ХОБЛ с формированием дисфункции эндотелия сосудов под влиянием факторов системного воспаления и оксидативного стресса.

ВЗАИМОСВЯЗЬ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И РАЗВИТИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Еще одним проявлением системного поражения сосудов при ХОБЛ является ЛГ. Согласно классификации, принятой на III Всемирном симпозиуме по легочной артериальной гипертензии, ЛГ при ХОБЛ — это «легочная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями легких и/или гипоксемией»[20].

Точных данных по распространенности ЛГ у пациентов с ХОБЛ нет, что обусловлено прежде всего отсутствием крупных клинических исследований с участием большого количества пациентов с ХОБЛ различной степени тяжести, различающихся по фенотипам, с оценкой давления в легочных артериях (Рра) до и после физической нагрузки. По данным небольших выборок, Рра > 20 мм рт. ст. выявлено у 35% больных тяжелой ХОБЛ. При проведении катетеризации сердца для оценки распространенности умеренной ЛГ (Рра > 25 мм рт. ст., или > 3,33 кПа) обнаружено повышение Рра у 50% обследованных пациентов с ХОБЛ[1]. Существует статистически значимая взаимосвязь между ОФВ1 и повышением Рра при физической нагрузке. С другой стороны, распространенность тяжелой ЛГ (Рра > 35 мм рт. ст., или > 4,65 кПа) невелика и не связана с показателями ОФВ1 [17].

ЛГ — один из факторов прогноза течения ХОБЛ. C. J. Ga´lban и соавт. в ходе 7-летнего наблюдения за 50 больными ХОБЛ показали, что легочное сосудистое сопротивление — один из наиболее сильных предикторов выживаемости в данной группе пациентов[19]. Согласно результатам нескольких долгосрочных исследований, в том числе Страсбургской группы, летальность при ХОБЛ тесно связана со степенью ЛГ. Так, при уровне Рра 20–30 мм рт. ст. пятилетняя выживаемость пациентов составляет 70–90%, при значениях Рра 30–50 мм рт. ст. — 30%, а при тяжелой ЛГ (Рра > 40 мм рт. ст.) она стремится к нулю [32].

Следует отметить, что диагноз ЛГ является преимущественно морфологическим. Данные патогистологического исследования стенки легочных сосудов свидетельствуют о связи тяжести течения ХОБЛ с развитием ЛГ. При легкой и среднетяжелой формах ХОБЛ легочные артерии имеют утолщение интимы в связи с гиперплазией клеток гладкой мускулатуры, отложением эластических и коллагеновых волокон. У больных терминальной ХОБЛ и ЛГ наблюдается значительное утолщение интимы в легочных артериях. Начиная с легких степеней ХОБЛ сужается просвет легочных артериол и появляются признаки ЛГ[17].

Основным механизмом развития ЛГ при ХОБЛ является прямой патофизиологический механизм гипоксической вазоконстрикции, что подтверждается наличием статистически значимой связи между гипоксемией и степенью ЛГ. Так, в многоцентровом проспективном исследовании показано, что у всех больных с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ и выраженной ЛГ имеет место значительное снижение сатурации кислородом крови без явлений гиперкапнии[1].

Существуют и непрямые механизмы развития гипоксической легочной вазоконстрикции, сходные с приводящими к появлению ССЗ при ХОБЛ. К таким механизмам относится возникновение эндотелиальной дисфункции легочных сосудов при воздействии на их стенку факторов системного воспаления и оксидативного стресса. Вклад системного воспаления в развитие ЛГ у больных ХОБЛ до конца не ясен. Так, при обострении ХОБЛ в легочных сосудах наблюдается повышение уровней макрофагов, CD8+-Т-лимфоцитов и нейтрофилов[15]. Однако пока нет четкого понимания, является ли это проявлением системного или местного воспаления[17].

Есть данные, свидетельствующие о том, что дисфункция сосудистого эндотелия — отправная точка развития ЛГ при ХОБЛ. Дисфункция эндотелия может быть связана с его травмой табачным дымом и последующим оксидативным стрессом [24]. В дальнейшем при утяжелении болезни устойчивая гипоксемия и воспаление могут вызывать ремоделирование легочного сосудистого русла, способствуя тем самым прогрессированию ЛГ[11].

РОЛЬ ЦИТОКИНОВОГО МЕХАНИЗМА В РАЗВИТИИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

Уровень ИЛ-6 у больных ХОБЛ повышается (особенно во время обострений), что может быть причиной увеличения содержания в крови белков острой фазы, таких как СРБ [24, 33].

В ряде клинических исследований подтверждается параллельное прогрессирование легочно-сердечных расстройств у больных ХОБЛ, статистически значимо коррелирующее с ростом показателей ИЛ-1, ИЛ-6 и, особенно, ФНО-α[15, 22, 28]. В исследованиях A. Agusti и соавт., G. G Brusselle и соавт. показано, что повышение уровня ИЛ-8 и обладающих высокой аффинностью к нему рецепторов CXCR2 статистически значимо связано с частотой и тяжестью обострений ХОБЛ, а также с выраженностью ЛГ[7, 13].

A. Agusti и соавт. обнаружили нарастание концентраций ИЛ-8, ИФН-γ в сыворотке крови больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ[6, 7].

Общим для полученных в ходе этих исследований данных является факт более высокого содержания провоспалительных цитокинов в крови у больных ХОБЛ по сравнению со здоровыми лицами. Результат массированного поступления этих цитокинов в общий кровоток — развитие системной эндотелиальной дисфункции[4, 8].

ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРА РОСТА ЭНДОТЕЛИЯ И ЭНДОТЕЛИНА 1 В РАЗВИТИИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

Основная функция фактора роста эндотелия (VEGF) состоит в регулировании роста сосудов легких. Под воздействием VEGF происходит трансформация сосудистой сети легочной ткани вследствие усиления пролиферации фибробластов и стимуляции синтеза коллагена. Известно, что усиление апоптоза клеток эндотелия способствует блокированию VEGF-рецепторов и коррелирует со степенью тяжести эмфиземы[5, 10].

Кроме того, выявлена статистически значимая взаимосвязь уровня эндотелина 1 в крови с интенсивностью неоангиогенеза в легких и экспрессией VEGF эндотелием новообразованных сосудов [35].

РОЛЬ БЕЛКОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

СРБ является белком острой фазы, повышение содержания которого в плазме наблюдается у пациентов с ХОБЛ, особенно во время обострений. Значение СРБ в развитии системного воспаления по-прежнему остается спорным. Связь между увеличением уровня СРБ и риском ССЗ, скорее всего, обусловлена наличием таких негативных факторов, как курение, повышение веса и малоподвижный образ жизни [30].

Другой белок острой фазы, возможно, играющий роль в сис­­­темном воспалении, — фибриноген. Плазменные концентрации фибриногена увеличиваются у больных ХОБЛ с частыми обострениями[21, 25]. Кроме того, обнаружено, что повышение уровня фибриногена ассоциировано с низкими значениями ОФВ1 и высоким риском госпитализации у пациентов с ХОБЛ [31, 36].

Сывороточный амилоид SA-A, также относящийся к белкам острой фазы, высвобождается путем циркуляции провоспалительных цитокинов из печени и очага воспаления. SA-A является частью врожденного антибактериального иммунитета, его уровень повышается во время обострений ХОБЛ, а концентрация коррелирует с их тяжестью[23, 27].

У пациентов с ХОБЛ отмечается увеличение в крови содержания белка SP-D — поверхностно-активного вещества, которое секретируется пневмоцитами II типа и играет важную роль во врожденной защите от микроорганизмов[14, 23, 35].

Таким образом, несмотря на то что значение отдельных факторов, участвующих в механизме системного воспаления при ХОБЛ, остается не до конца изученным, данный патофизиологический механизм является одним из ведущих в развитии и прогрессировании ХОБЛ, задействованным также в формировании ЛГ и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии.

ЗНАЧЕНИЕ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Во многих исследованиях, посвященных изучению механизмов воспаления, продемонстрировано существенное значение оксида азота (NO) в развитии воспаления при ХОБЛ[4]. В норме он играет важную роль в поддержании базального тонуса легочных сосудов. P. A. Kirkham и P. J. Barnes, C. Brindicci и соавт. показали, что вдыхание табачного дыма, как активное, так и пассивное, сопровождается нарушением эндотелий-NO-зависимой вазодилатации[12, 34]. Избыточное образование NО под действием NО-синтазы обнаруживается в клетке после ее стимуляции бактериальными токсинами, провоспалительными цитокинами. Такая стимуляция приводит к высвобождению значительного количества NО, повреждающего клетки. При этом экспрессия NO-синтазы в артериальном эндотелии выше у курильщиков, чем некурящих. У курящих людей, страдающих ХОБЛ, выявлены и другие маркеры оксидативного стресса. Наблюдается значительное увеличение содержания продуктов ПОЛ у курящих добровольцев и пациентов с ХОБЛ. При этом их концентрация сильнее всего увеличивается в период обострения ХОБЛ[25].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является многофакторным заболеванием с многочисленными системными проявлениями, прежде всего развитием сердечно-сосудистой патологии. Механизмом такого течения ХОБЛ может быть как «перетекание» медиаторов воспаления из легких в большой круг кровообращения, так и системное воспаление. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы окончательно выяснить значение этих механизмов в патогенезе ХОБЛ. Важно изучить полиморфизмы генов, которые приводят к развитию системной воспалительной реакции при ХОБЛ, проявлениями чего могут стать сердечно-сосудистые заболевания, в частности легочная гипертензия.

Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистые заболевания: системные эффекты
11 Мая 09:56
ЛИТЕРАТУРА
  1. Авдеев С. Н. Вторичная легочная гипертензия // Кардиология: Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. Ю. Н. Беленковой, З. Г. Огановой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 761–766.
  2. Гельцер Б. И., Бродская Т. А., Невзорова В. А. Оценка артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. 2008. № 1. С. 46–50.
  3. Кароли Н. А., Долишняя Г. Р., Ребров А. П. Артериальная ригидность у больных хронической обструктивной болезнью легких с наличием и в отсутствие ишемической болезни сердца // Кардиология. 2013. № 7. С. 56–61
  4. Соодаева С. К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания // Пульмонология. 2011. № 4. С. 5–10
  5. Adcock I. M., Caramori G., Barnes P. J. Chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer: new molecular insights // Respiration. 2011. Vol. 81. N 4. P. 265–284.
  6. Agusti A., Edwards L. D., Rennard S. I., MacNee W. et al. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD: a novel phenotype // PLoS One. 2012. Vol. 7. N 5: e37483.
  7. Agusti A., Noguera A., Sauleda J., Sala E. et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2003. Vol. 21. N 2. P. 347–360
  8. Amsellem V., Gary-Bobo G., Marcos E., Maitre B. et al. Telomere dysfunction causes sustained inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. Vol. 184. N 12. P. 1358–1366.
  9. Barnes P. J. Chronic obstructive pulmonary disease: effects beyond the lungs // PLoS Med. 2010. Vol. 7. N 3: e1000220.
  10. Barnes P. J. The cytokine network in COPD // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2009. Vol. 41. N 6. P. 631–638.
  11. Barnes P. J., Сelli B. R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD // Eur. Respir. J. 2009. Vol. 33. N 5. P. 1165–1185.
  12. Brindicci C., Kharitonov S. A., Ito M., Elliott M. W. et al. Nitric oxide synthase isoenzyme expression and activity in peripheral lungs of COPD patients // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 181. N 1. P. 21–30.
  13. Brusselle G. G., Joos G. F., Bracke K. R. New insights into the immunology of chronic obstructive pulmonary disease // Lancet. 2011. Vol. 378. N 9795. P. 1015–1026.
  14. Cosio M. G., Saetta M., Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. N 23. P. 2445–2454.
  15. Doe C., Bafadhel M., Siddiqui S., Desai D. et al. Expression of the T helper 17-associated cytokines IL-17A and IL-17F in asthma and COPD // Chest. 2010. Vol. 138. N 5. P. 1140–1147.
  16. Donaldson G. C., Hurst J. R., Smith C. J., Hubbard R. B. et al. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD // Chest. 2010. Vol. 137. N 5. P. 1091–1097.
  17. Donnelly L. E., Barnes P. J. Defective phagocytosis in airways disease // Chest. 2012. Vol. 141. N 4. P. 1055–1062.
  18. Ford E. S., Wheaton A. G., Mannino D. M., Presley-Cantrell L. et al. Elevated cardiovascular risk among adults with obstructive and restrictive airway functioning in the United States: a cross-sectional study of the National Health and Nutrition Examination Survey from 2007–2010 // Respir. Res. 2012. Vol. 13. URL: http://www.respiratory-research.com/content/13/1/115 (дата обращения —15.08.2015).
  19. Galbán C. J., Han M. K., Boes J. L., Chughtai K. A. et al. Computed tomography-based biomarker provides unique signature for diagnosis of COPD phenotypes and disease progression // Nat. Med. 2012. Vol. 18. N 11. P. 1711–1715.
  20. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. URL: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2011_Feb21.pdf (дата обращения — 15.08.2015).
  21. Gordon S., Plűddemann A. Tissue macrophage heterogeneity: issues and prospects // Semin. Immunopathol. 2013. Vol. 35. N 5. P. 533–540.
  22. Hodge G., Mukaro V., Reynolds P. N., Hodge S. Role of increased CD8/CD28(null) T cells and alternative co-stimulatory molecules in chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Exp. Immunol. 2011. Vol. 166. N 1. P. 94–102.
  23. Karayama M., Inui N., Suda T., Nakamura Y. et al. Antiendothelial cell antibodies in patients with COPD // Chest. 2010. Vol. 138. N 6. P. 1303–1308.

Партнеры