Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Нимесулид: преимущества, перспективы применения во время эпидемии коронавирусной инфекции

DOI:10.31550/1727-2378-2022-21-2-80-83
Для цитирования: Елисеев М.С. Нимесулид: преимущества, перспективы применения во время эпидемии коронавирусной инфекции. Доктор.Ру. 2022; 21(2): 80–83. DOI: 10.31550/1727-2378-2022-21-2-80-83
04 мая 2022

Цель обзора: рассмотреть особенности действия нимесулида и возможность его применения при COVID-19.

Основные положения. Важным преимуществом нимесулида является максимально быстрое наступление аналгетического эффекта, обусловленное быстрым и не зависящим от приема пищи всасыванием препарата в желудочно-кишечном тракте, почти полным связыванием с альбумином крови, одинаково быстрым достижением максимальной концентрации в синовиальной жидкости и в крови. Получены данные, открывающие перспективы применения нимесулида при терапии COVID-19.

Заключение. Мнение, что нимесулид должен быть включен в пул лекарственных препаратов, изучаемых при лечении COVID-19, представляется разумным. Хотя не ясно, состоятся ли такие исследования и каков будет их конечный результат, выбор нимесулида в качестве одного из основных средств для лечения боли и воспаления как врачами, так и пациентами не случаен, полностью осознан и обоснован.

Конфликт интересов: Данная публикация подготовлена при финансовой поддержке компании ООО «Др. Редди'с Лабораторис», что не повлияло на собственное мнение автора.

Елисеев Максим Сергеевич — к. м. н., старший научный сотрудник, заведующий лабораторией микрокристаллических артритов ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. 115522, Россия, г. Москва, Каширское шоссе, д. 34а. eLIBRARY.RU SPIN: 2524-7320. https://orcid.org/0000-0003-1191-5831. E-mail: elicmax@yandex.ru

Доктор.ру

Появление, регистрация, внедрение в клиническую практику и, в итоге, реальная востребованность на рынке любого лекарственного средства — до сих пор большое событие, несмотря на то что выбор исходно нередко весьма велик. Однако, казалось бы, незыблемое место одного препарата рано или поздно занимает другой, более эффективный, с лучшим профилем безопасности, более выгодный по результатам медико-экономического анализа.

Это относится и к наиболее часто применяемому классу лекарственных препаратов для лечения боли и воспаления, — НПВП. И в мире в целом, и в нашей стране их количество давно исчисляется десятками, а торговых наименований — сотнями и тысячами. Тем не менее некоторые из них применяются все реже и реже и исчезают из пула наиболее широко используемых препаратов (например, пироксикам, индометацин, реопирин, метамизол натрия и др.), другие, напротив, стойко удерживают лидирующие позиции и в некоторых случаях являются незаменимыми.

Так, если анализировать фармацевтический рынок России, рассматривая ТОП-20 брендов лекарственных препаратов по стоимостному объему продаж, то в их числе будет всего несколько НПВП, занимающих ведущие места, и среди них непременно присутствует нимесулид, сосуществующий с другими НПВП на протяжении уже почти 40 лет, в частности препарат Найз (Dr. Reddy's Laboratories)1. На его успехе не отражается и конкуренция с более чем двумя десятками НПВП. Нимесулид применяется для лечения острой боли, то есть коротким курсом, и имеет низкую стоимость. Количество брендовых наименований нимесулида, зарегистрированных в Российской Федерации, исчисляется десятками.

Среди преимуществ препарата, выделяющих его в ряду других НПВП, — максимально быстрое наступление аналгетического эффекта, обусловленное возможностью достижения значимой для купирования боли концентрации препарата в крови уже через 30 мин, при этом он начинает действовать еще раньше — всего через 15 мин после приема[1, 2].

Наиболее актуальна проблема острой боли в ревматологии, например при курировании приступа артрита при подагре, когда боль в пораженных суставах возникает внезапно, как правило, нестерпимо сильная, она достигает максимальной интенсивности в течение очень короткого времени, и результат во многом зависит от того, насколько скоро удается назначить адекватную терапию[3]. В исследовании Ф.М. Кудаева и соавт. сравнивали скорость наступления аналитического и противовоспалительного эффектов таблетированных нимесулидов и диклофенака натрия при остром подагрическом артрите[4]. Пациенты по результатам рандомизации получали либо Найз по 100 мг 2 р/сут, либо другой таблетированный нимесулид по той же схеме, либо диклофенак натрия по 75 мг 2 р/сут на протяжении 7 дней. К концу курса терапии приступ артрита был полностью купирован у 75% принимавших Найз, у 43% — другой нимесулид и лишь у 13% — диклофенак.

Но не мене важно, что интенсвивность боли, оцененная по ВАШ, была минимальной при приеме именно Найза, причем лучший, чем у других средств, аналгетический эффект препарата сохранялся на протяжении всего периода исследования.

Столь явные различия имеют несколько причин, среди которых — быстрое и не зависящее от приема пищи всасывание препарата в ЖКТ, почти полное связывание с альбумином крови, достижение максимальной концентрации в синовиальной жидкости столь же быстрое, как в крови, более того, большая концентрация достигается при низком рН среды, что характерно для очага воспаления[5, 6].

У препарата есть практически «эксклюзивные» манизмы действия, не связанные с ингибированием циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2): снижение образования и активности ЦОГ-2, а также продукции провоспалительных белков, медиаторов воспаления и ферментов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, урокиназы, субстанции P, лизозимов, β-глюкуронидазы), супероксидных анионов при фагоцитозе нейтрофилов и моноцитов за счет ингибирования транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа; ингибирование агрегации и миграции нейтрофиллов; уменьшение высвобождения тучными клетками и базофилами гистамина, активация глюкокортикоидных рецепторов. Все это объясняет лучшие эффекты препарата, чем у других НПВП, по данным ряда исследований[7–9].

Наконец, если говорить непосредственно о препарате Найз, то быстрота развития аналгетического эффекта связана также с ускоренным распадом таблетки (дезинтеграцией), обусловленным присутствием в составе оптимальной комбинации дезинтегрантов[10].

Интересны данные двух небольших исследований, основанных на анализе самостоятельного выбора пациентами лекарственного препарата (самолечения). В первом случае анкетирован 201 взрослый житель Непала, из них 38,2% за последние полгода самостоятельно принимали лекарственные средства. Из 11 препаратов или их комбинаций нимесулид уступал только парацетамолу[11]. Сложно предположить, что выбор был интуитивным, скорее он основан на личном опыте, что подтверждают данные другой работы, в рамках которой было проведено анкетирование более 400 больных подагрой с целью определения частоты использования ими отдельных препаратов для купирования приступа артрита[12]. В качестве альтернативы ранее принимаемым средствам, среди которых первую позицию занимал диклофенак (59%), им предложили использовать нимесулид (исходно его применяли при лечении артрита лишь 17% пациентов). Через какое-то время был проведен повторный опрос, по результатам которого оказалось, что выбор в пользу нимесулида сделали 73% больных, тогда как доля принимавших диклофенак сократилась до 9%.

Если говорить назначении НПВП в целом, независимо от выбора конкретного препарата в конкретной клинической ситуации, то использование их при различных заболеваниях и состояниях основано на комплексном эффекте (аналгетическом, противовоспалительном и жаропонижающем). Механизмы реализации указанных эффектов, а также нежелательных явлений, свойственных НПВП, довольно хорошо изучены, поэтому показания и противопоказания к их применению не претерпевают сколь либо значимых изменений и оговорены в национальных рекомендациях, объединяющих врачей разных специальностей[13].

В связи с этим любые данные о новых перспективах использования НПВП вне означенных рамок представляются крайне интересными и важными, особенно об их назначении при COVID-19, проявления которого включают гипертермию, боль различной локализации (миалгиии, артралгии, краниалгии), системное воспаление; и симптоматическое лечение, особенно при легком течении инфекции, может быть основным. Подход к использованию НПВП при лечении COVID-19 основан сейчас на анализе рутинного их назначения. На показатели смертности прием НПВП влияния не оказывает[14, 15]. Согласно сообщению ВОЗ, прием НПВП не влияет негативно на выживаемость, качество жизни и вероятность развития тяжелых нежелательных явлений у больных COVID-192.

Иными словами, назначение НПВП у таких больных особо не регламентируется. С другой стороны, проводится огромное количество исследований, направленных на поиск простых, эффективных и безопасных средств терапии данной инфекции, способных снизить не только выраженность симптомов, но и риск развития осложнений и улучшить прогноз заболевания.

Известно, что ключевую роль в доступе вируса SARS-CoV-2 в клетку, дабы окончательно реализовать повреждающее его действие, играет клеточный рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), относящийся к ренин-ангиотензин-альдостероновой системе[16]. ACE2 экспрессируется на мембранах пневмоцитов II типа, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелиальных клетках сосудов, гладкомышечных органных клетках, а взаимодействие SARS-CoV-2 с ACE2 приводит к накоплению ангиотензина II, брадикинина, способствуя развитию острого респираторного дистресс-синдрома, отека легких и миокардита.

Связывание S-белка (обычно S-гликопротеина) c рецептором ACE2 происходит на участке, который называется «мотив связывания с рецептором» (receptor binding motif). Связывание области S1 с рецептором вызывает конформационные изменения в S-белке, активизируя область S2, непосредственно отвечающую за проникновение вируса в клетку. Особенности SARS-Cov-2 сопряжены со значительными изменениями в структуре S1-субъединицы его S-белка, а консервативные остатки S2, управляющие процессом слияния вирусного капсида с клеточной мембраной, схожи у SARS-CoV и SARS-CoV-2[17–19], но отсутствуют у других коронавирусов[20, 21].

Указанные особенности, возможно, являются одной из причин высокой трансмиссивности SARS-CoV-2 и сложных иммунных процессов, отягощающих течение инфекции. Эти сведения могут быть полезны при поиске перспективных методов терапии COVID-19.

C. Cava и соавт. проанализировали данные РНК-секвенирования нормальных тканей легких человека из Атласа генома рака аденокарциномы легких (проект TCGA-LUAD) и провели корреляционный анализ между ACE2 и другими генами из TCGA-LUAD, чтобы сформировать сеть всех возможных ACE2-интеракторов[22]. После того как была создана сеть белок-белкового взаимодействия, содержащая гены, коэкспрессируемые с ACE2, в нее интегрировали данные о взаимодействии с белками лекарственных препаратов, чтобы проверить, есть ли достаточное представительство генов-мишеней для отдельных лекарственных средств. Из 7338 лекарственных средств авторы определили 36 потенциальных препаратов для будущих стратегий лечения, из них выделив 5: нимесулид, флутиказона пропионат, тиабендазол, фотофрин и диданозин. Удивительно, но среди потенциально активных в отношении SARS-CoV-2 лишь последний являлся противовирусным препаратом, применяющимся для лечения ВИЧ, а остальные, за исключением нимесулида и флутиказона, широко не используются и весьма токсичны.

Помимо представленных данных in silico[22], возможный механизм реализации протвивовирусного действия нимесулида рассмотрен в работе M. Scalise и C. Indiveri[23]. Недавно полученная трехмерная структура ACE2 демонстрирует его физическое взаимодействие с переносчиком плазматической мембраны, участвующим в доставке аминокислот в клетки, B0AT1 (SLC6A19). Рецептор, на который нацелен SARS-CoV-2, представляет собой суперкомплекс, образованный димером ACE2-B0AT1, в котором ACE2 связывает вирусный белок, а B0AT1 стабилизирует гетеродимер.

В целом полученные данные предполагают, что, даже если B0AT1 не взаимодействует напрямую с вирусом, он может играть роль в его интернализации, стабилизируя и/или участвуя в конформационных изменениях рецептора[24]. Следовательно, можно полагать, что рецепторный комплекс ACE2-B0AT1 является многообещающей мишенью для лечения COVID-19.

Ранее обнаружено высокоаффинное взаимодействие нимесулида с крысиной изоформой транспортера B0AT1, которая практически идентична человеческой, при этом нимесулид связывался с B0AT1 и полностью блокировал его транспортную функцию[25].

В опыте на животных показано, что нимесулид уменьшал выраженность гистологического повреждения поджелудочной железы при тяжелом остром панкреатите и опосредованном им отеке легких[26].

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мнение, что нимесулид должен быть включен в пул лекарственных препаратов, изучаемых при лечении COVID-19, представляется разумным. Хотя не ясно, состоятся ли такие исследования и каков будет их конечный результат, выбор нимесулида в качестве одного из основных средств для лечения боли и воспаления как врачами, так и пациентами не случаен, полностью осознан и обоснован.

 

Поступила: 13.04.2022

Принята к публикации: 26.04.2022

 

________

1 Фармацевтический рынок России. URL: https://dsm.ru/upload/iblock/230/2308aa3aa7c8cea7d7756149eb74c87d.pdf (дата обращения —15.02.2022).

2 WHO. The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in patients with COVID-19. URL: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/the-use-of-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-(... (дата обращения — 15.02.2022).

4 мая 19:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Rainsford K.D. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology. 2006; 14(3–4): 120–37. DOI: 10.1007/s10787-006-1505-9
  2. Bennett A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Vein J.R., Botting R.M., eds. Therapeutic roles of selective COX-2 inhibitors. William Harvey Press; 2001: 524–40.
  3. Елисеев М.С. Алгоритм диагностики и лечения подагры. Русский медицинский журнал. 2015; 23(7): 410–14. [Eliseev M.S. Algorithm for gout diagnostics and management. RMJ. 2015; 23(7): 410–14. (in Russian)]
  4. Кудаева Ф.М., Барскова В.Г., Насонова В.А. Сравнение скорости наступления противовоспалительного и аналгетитического эффекта таблетированных нимесулидов и диклофенака натрия при подагрическом артрите: рандомизированное исследование. Научно-практическая ревматология. 2008; 46(1): 55–9. [Kudaeva F.M., Barskova V.G., Nasonova V.A. Comparison of speed of anti-inflammatory and analgesic effect appearance of nimesulid and diclofenac sodium tablets in gout arthritis: a randomized study. Rheumatology Science and Practice. 2008; 46(1): 55–9. (in Russian)]. DOI: 10.14412/1995-4484-2008-854
  5. Davis R., Brodgen R.N. Nimesulide: an update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs. 1994; 48(3): 431–54. DOI: 10.2165/00003495-199448030-00009
  6. Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clin. Pharmacokinet. 1998; 35(4): 247–74. DOI: 10.2165/00003088-199835040-00001
  7. Rainsford K.D., ed. Nimesulide — actions and uses. Basel: Birkhäuser; 2005. 433 р. DOI: 10.1007/3-7643-7410-1
  8. Барскова В.Г., Елисеев М.С., Кудаева Ф.М. Нимесулид. Терапевтический архив. 2007; 79(8): 92–7. [Barskova V.G., Eliseev M.S., Kudaeva F.M. Nimesulide. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2007; 79(8): 92–7. (in Russian)]
  9. Kress H.G., Baltov A., Basiński A. et al. Acute pain: a multifaceted challenge — the role of nimesulide. Curr. Med. Res. Opin. 2016; 32(1): 23–36. DOI: 10.1185/03007995.2015.1100986
  10. Кнорринг Г.Ю., Верткин А.Л. «Правильный» нимесулид: взгляд фармаколога. Доктор.Ру. 2019; 10(165): 38–42. [Knorring G.Yu., Vyortkin A.L. ‘Correct’ nimesulide: a pharmacologist's opinion. Doctor.Ru. 2019; 10(165): 38–42. (in Russian)]. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-165-10-38-42
  11. Paudel S., Aryal B. Exploration of self-medication practice in Pokhara valley of Nepal. BMC Public Health. 2020; 20(1): 714. DOI: 10.1186/s12889-020-08860-w
  12. Барскова В.Г., Гильмутдинова Е.В. Применение нимесулида при подагрическом артрите: эффективность, безопасность и приверженность больных к лечению. Справочник поликлинического врача. 2007; 7: 40–5. [Barskova V.G., Gilmutdinova E.V. Use of Nimesulide in gouty arthritis: efficiency, safety and compliance. Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2007; 7: 40–5. (in Russian)]
  13. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015; 9(1): 4–23. [Karateev A.E., Nasonov E.L., Ivashkin V.T. et al. Clinical guidelines “Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in clinical practice”. Modern Rheumatology Journal. 2015; 9(1): 4–23. (in Russian)]. DOI: 10.14412/1996-7012-2015-1-4-23
  14. Wong A.Y., MacKenna B., Morton C.E. et al. Use of non-steroidal antiinflammatory drugs and risk of death from COVID-19: an OpenSAFELY cohort analysis based on two cohorts. Ann. Rheum. Dis. 2021; 80(7): 943–51. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-219517
  15. Bruce E., Barlow-Pay F., Short R. et al. Prior routine use of non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) and important outcomes in hospitalised patients with COVID-19. J. Clin. Med. 2020; 9(8): 2586. DOI: 10.3390/jcm9082586
  16. Li W., Moore M.J., Vasilieva N. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003; 426(6965): 450–4. DOI: 10.1038/nature02145
  17. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181(2): 271–80.e8. DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052
  18. Мухачёв Е.В, Сирецкая Т.В., Цветков А.О. Анализ специфических спектральных характеристик s-белков коронавирусов, рассчитанных по модели резонансного распознавания. Прикладные проблемы безопасности технических и биотехнических систем. 2020; 2: 24–32. [Mukhachev E.V., Siretckaia T.V., Tsvetkov A.O. The analysis of specific spectral characteristics s-proteins coronaviruses calculated on the resonant recognition model. Prikladnye problemy bezopasnosti tekhnicheskih i biotekhnicheskih sistem. 2020; 2: 24–32. (in Russian)]. DOI 10.25960/2500-2538.2020.2.24.
  19. Харченко Е.П. Коронавирус SARS-Cov-2: особенности структурных белков, контагиозность и возможные иммунные коллизии. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2020; 19(2): 13–30. [Kharchenko E.Р. The coronavirus SARS-Cov-2: the characteristics of structural proteins, contagiousness, and possible immune collisions. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2020; 19(2): 13–30. (in Russian)]. DOI: 10.31631/2073-3046-2020-19-2-13-30
  20. Ge X.Y., Li J.L., Yang X.L. et al. Isolation and characterization of a bat SARS-like coronavirus that uses the ACE2 receptor. Nature. 2013; 503(7477): 535–8. DOI: 10.1038/nature12711
  21. Menachery V.D., Dinnon K.H. 3rd, Yount B.L. Jr et al. Trypsin treatment unlocks barrier for zoonotic bat coronavirus infection. J. Virol. 2020; 94(5): e01774–19. DOI: 10.1128/JVI.01774-19
  22. Cava C., Bertoli G., Castiglioni I. In silico discovery of candidate drugs against COVID-19. Viruses. 2020; 12(4): 404. DOI: 10.3390/v12040404
  23. Scalise M., Indiveri C. Repurposing nimesulide, a potent inhibitor of the B0AT1 subunit of the SARS-CoV-2 receptor, as a therapeutic adjuvant of COVID-19. SLAS Discov. 2020; 25(10): 1171–3. DOI: 10.1177/2472555220934421
  24. Yan R., Zhang Y., Li Y. et al. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020; 367(6485): 1444–8. DOI: 10.1126/science.abb2762
  25. Pochini L., Seidita A., Sensi C. et al. Nimesulide binding site in the B0AT1 (SLC6A19) amino acid transporter. Mechanism of inhibition revealed by proteoliposome transport assay and molecular modelling. Biochem. Pharmacol. 2014; 89(3): 422–30. DOI: 10.1016/j.bcp.2014.03.014
  26. Yang Z., Ji W., Li M. et al. Protective effect of nimesulide on acute lung injury in mice with severe acute pancreatitis. Am. J. Transl. Res. 2019; 11(9): 6024–31.

Новости

30 июня 17:10
Ежегодная конференция «Оценка технологий здравоохранения»

В Москве прошла 9-я ежегодная конференция «Оценка технологий здравоохранения», посвященная вопросам совершенствования стратегии лекарственного обеспечения

28 июня 19:03
Международный Образовательный Консенсус по респираторной медицине в педиатрии

6–8 июля во Владимире состоится XI Международный Образовательный Консенсус по респираторной медицине в педиатрии

16 июня 17:42
Беременность высокого риска в современном акушерстве

17 июня в 10:00 (мск) начнется междисциплинарная научно-практическая конференция с участием постоянных авторов «Доктор.Ру» под руководством Шугинина Игоря Олеговича, д. м. н., заслуженного работника здравоохранения Московской области, руководителя акушерского физиологического отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ

14 июня 14:59
Кардиометаболическая медицина

Онлайн-школа «Кардиометаболическая медицина» под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Аметова Александра Сергеевича, д. м. н., профессора, заведующего кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России пройдет 15 июня с 09:00 до 18:50 (мск)

6 июня 15:19
Избраны академики и члены-корреспонденты РАН

1-2 июня 2022 года состоялось общее собрание членов РАН, на котором прошли очередные выборы академиков и членов-корреспондентов РАН

Все новости

Партнеры