ВВЕДЕНИЕ
Тошнота и рвота во время беременности — это наиболее частые симптомы раннего токсикоза, на них жалуются почти 70% беременных[1]. В большинстве случаев тошнота и рвота являются физиологическими признаками беременности. При нормальной беременности рвота бывает не более 2–3 раз в сутки, чаще натощак, и не нарушает общего состояния пациентки1. Обычно указанные признаки купируются самостоятельно к 16–20 неделям беременности и не ухудшают ее исход.
В 10% случаев наблюдаются осложнения беременности, к которым относится чрезмерная рвота беременных (Hyperemesis gravidarum, ГГ) — наиболее тяжелая форма токсикоза, препятствующая нормальному потреблению жидкости и/или пищи и негативно влияющая на повседневную активность[2]. Частота рвоты при этом доходит от 11 раз в сутки до непрерывной, 60% беременных отмечают птиализм, также наблюдаются дефицит витамина B1 и минералов, симптомы гастроэзофагеального рефлюкса и аномальные тесты функции печени[3–5].
Чрезмерная рвота беременных может привести к обезвоживанию, дисбалансу электролитов, потере массы и метаболическим нарушениям, опасным для жизни при отсутствии адекватной терапии[6]. Ассоциированная с материнским риском анемии, АГ, коагулопатии и преэклампсии, чрезмерная рвота беременных также связана с задержкой роста плода и преждевременными родами[6, 7].
Крайне важную роль при этом играет и психоэмоциональное состояние, что подтверждено крупным британским исследованием, в ходе которого женщины с чрезмерной рвотой беременных сообщали о невыносимых симптомах и рассматривали возможность прерывания беременности в половине случаев, а у каждой четвертой время от времени возникали суицидальные мысли[8].
Кроме того, существует значительный риск рецидива чрезмерной рвоты при последующих беременностях, и многие из тех, кто столкнулся с данным диагнозом, не хотят снова беременеть[9, 10].
Хотя патогенез раннего токсикоза на сегодняшний день остается неясным, известно, что он является многофакторным, с генетической предрасположенностью и плацентарно-опосредованным механизмом, который характеризуется продукцией репродуктивных гормонов. Показано, что признаки токсикоза наследуются по материнской линии, так же как и признаки ГГ[11, 12]. В исследовании J.R. Niebyl показано, что развитие патологических симптомов токсикоза и ГГ связано с действием плаценты, а не плода у женщин с полным пузырным заносом[13].
По-видимому, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), прогестерон и эстроген участвуют в индукции нарушений моторики ЖКТ, что способствует развитию раннего тоскикоза, однако данные литературы об уровнях данных гормонов в сыворотке крови и тяжести симптомов токсикоза достаточно противоречивы. Существующие различные изоформы ХГЧ, а также мутации его рецептора, вероятно, могут объяснить различия в степени выраженности симптомов токсикоза и ГГ, что требует проведения дальнейших исследований[5, 14].
Следует обратить внимание и на роль бактерий Helicobacter рylori, которые могут усугублять вызванные гормонами изменения нервной и электрической функций желудка, повышая тем самым риск более тяжелого течения токсикоза с развитием ГГ[15]. Скрининг на H. pylori рекомендовано проводить у пациенток с ГГ, не поддающемся обычному лечению, а также при длительном его течении[16].
Поскольку патогенез раннего токсикоза и ГГ сложен и недостаточно изучен, вопросы лечения остаются открытыми на сегодняшний день: понятно, что терапия должна быть направлена на облегчение симптомов при минимизации рисков для матери и плода. Методы лечения зависят от тяжести симптомов и варьируют от диетических изменений до внутривенной регидратации жидкости (включая электролиты, витамины и тиамин), фармакологического лечения и госпитализации[17].
Основой начальной терапии раннего токсикоза беременных являются различные модификации в диете, прежде всего, рекомендуется заменить большие порции еды на малые и есть небольшими порциями несколько раз в день, пища должна быть пресной, с низким содержанием жира, так как жирная пища может задерживать опорожнение желудка, а острая — вызвать тошноту[11, 18]. Употребление большего количества жидкости по сравнению с твердой пищей, а также пищи с высоким содержанием белка и низким содержанием углеводов может уменьшить тошноту и рвоту у беременных. Если запах горячей еды вызывает тошноту, вместо нее следует употреблять холодную[11].
Пациенткам с ГГ и тяжелым обезвоживанием или кетонурией чаще всего показана госпитализация в стационар, где проводится своевременная гидратация матери, облегчающая многие симптомы ГГ. В дополнение к гидратации парентеральное питание и замена/добавка витаминов и минералов могут скорректировать электролитный дисбаланс[19].
Большое значение для беременных женщин с ГГ имеет прием тиамина. Тиаминпирофосфат является биологически активной формой витамина В1 — важного кофермента во многих биохимических процессах в головном мозге[20]. Суточная потребность в тиамине составляет около 1,1 мг для женщин и увеличивается до 1,5 мг/сут во время беременности[21] и даже больше из-за нарушения всасывания у женщин с ГГ. Раннее замещение дефицита тиамина снизит материнскую заболеваемость, особенно энцефалопатией Вернике[22].
Американская коллегия акушерства и гинекологии[23] рекомендует имбирь в качестве немедикаментозного средства для лечения раннего токсикоза беременных. Результаты исследований показали, что имбирь значительно уменьшает тошноту по сравнению с плацебо[24], а также эффективен при лечении тошноты и гипомоторики желудка[25–27]. Известно, что имбирь содержит гингеролы и шогаолы, которые ингибируют холинергические рецепторы M3 и серотонинергические рецепторы 5-HT3 и действуют на ЖКТ как антагонист дофамина и серотонина, усиливая моторику желудка[27]. Кроме того, гингеролы ингибируют рост H. pylori[11] — бактерии, возможно, участвующей в патогенезе ГГ.
Проведенные клинические испытания показали, что имбирь (порошок корня имбиря) обеспечивает значительно более выраженное облегчение симптомов, чем плацебо, у женщин с ГГ[11, 28]. Что касается безопасности имбиря во время беременности, исследование беременных женщин типа «случай — контроль» не выявило увеличение частоты серьезных пороков развития при употреблении имбиря в первом триместре[29].
По данным J. Stanisiere и соавт., изучавших результаты 14 рандомизированных и 3 проспективных клинических исследований, проведенных с 1991 по 2017 г., употребление имбиря во время беременности не представляет опасности для матери или ее будущего ребенка. Дозы, продолжительность, виды имбиря и страны варьировали от одного исследования к другому, в среднем прием 1 г свежего корня имбиря в день в течение 4 дней значительно облегчает симптомы токсикоза — тошноту и рвоту. Все исследователи пришли к выводу о безопасности имбиря. Однако можно отметить присущий ему побочный эффект — изжогу, которая чаще всего наблюдается у чувствительных лиц[30].
Существует множество препаратов для фармакологической терапии раннего токсикоза беременных и ГГ, эффективность и безопасность которых обсуждаются различными авторами в разных исследованиях. Практически все из них имеют побочные эффекты ввиду центрального механизма действия, основной из которых — выраженный седативный эффект.
Антигистаминные препараты обычно используются на ранних сроках беременности для лечения тошноты и рвоты[31], уменьшают стимуляцию рвотного центра. В большинстве работ отсутствовала связь между пренатальным воздействием антигистаминных препаратов и врожденными дефектами[31]. Интерес представляет использование доксиламина с пиридоксином (витамином В6) или без него для лечения раннего токсикоза беременных. Американская коллегия акушерства и гинекологии[23] в настоящее время рекомендует назначать эти препараты по отдельности или в комбинации в качестве терапии первой линии.
Центральные и периферические антагонисты дофамина хлорпромазин и малеат прохлорперазина уменьшают симптомы токсикоза и ГГ[11]. Противорвотные средства хлорпромазин и малеат прохлорперазина относятся к категории С при беременности, и их применение в первом триместре связано с несколько повышенным риском врожденных дефектов[5].
Метоклопрамид — антагонист дофаминовых и серотониновых рецепторов, он широко используется для лечения раннего токсикоза беременных[32]. Применение метоклопрамида во время беременности не связано с каким-либо повышенным риском врожденных пороков развития, задержки роста плода при рождении, преждевременных родов или перинатальной смерти[33, 34]. Однако, несмотря на свою эффективность, использование метоклопрамида ограничено его побочными эффектами, включающими сонливость, головокружение, дистонию и риск поздней дискинезии при хроническом применении[5].
Антагонисты серотониновых рецепторов, к которым относится ондансетрон, являются эффективными противорвотными препаратами, действуют как центрально, так и периферически, блокируя серотониновые рецепторы в тонкой кишке и медуллярном рвотном центре[35]. Безопасность ондансетрона при беременности остается спорной. Некоторые исследования не выявили значительное увеличение частоты неблагоприятных исходов для плода при приеме ондансетрона на ранних сроках беременности[36, 37], другие же, включая систематический обзор исходов у женщин, принимавших ондансетрон на ранних сроках беременности, показали, что тератогенный риск при приеме ондансетрона низкий, но вероятен повышенный риск дефекта перегородки сердца[38, 39].
Считается, что симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — изжога и кислотный рефлюкс — связаны с усилением тяжести токсикоза у беременных, следовательно, их необходимо лечить[40]. Кроме того, терапия изжоги и рефлюкса приводит к улучшению показателей шкалы Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea (PUQE) и качества жизни[41]. Антациды, содержащие алюминий или кальций, рекомендуются в качестве первой линии терапии во время беременности при кислотном рефлюксе и изжоге, поскольку они не обладают тератогенным действием[40, 42]. Несколько исследований показывают, что ингибиторы протонной помпы скорее всего безопасны при беременности, хотя омепразол классифицируется как препарат категории С, и его прием на ранних сроках может увеличить риск врожденных дефектов[42].
Использование кортикостероидов для лечения раннего токсикоза беременных также остается спорным на сегодняшний день. Кортикостероиды оказывают противорвотное действие на триггерную зону хеморецепторов в стволе головного мозга[5] и применяются для лечения рефрактерных случаев ГГ. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало улучшение самочувствия, аппетита и увеличение массы тела у пациенток с ГГ, получавших кортикостероиды, хотя это лечение не приводило к быстрой и полной ремиссии тошноты и рвоты[43].
По данным более ранних исследований, использование кортикостероидов в течение первого триместра беременности ассоциировалось с небольшим увеличением частоты основных пороков развития и орофациальных дефектов у младенцев[44, 45]. Однако данные Национального исследования по предотвращению врожденных дефектов не показывают связь между приемом кортикостероидов матерью и расщелиной губы и неба у ребенка[46].
Цель исследования: оценить эффективность применения экстракта имбиря в терапии токсикоза легкой и средней тяжести.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось на базе гинекологического отделения МСЧ ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» с ноября 2021 г. по май 2022 г. Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на участие.
В исследование включены 56 беременных на сроках 7–16 недель, страдавших токсикозом легкой и средней тяжести. Оценка степени тяжести токсикоза проводилась по шкале PUQE до, в процессе и по окончании терапии.
Критерии включения в исследование: при первом обращении жалобы на тошноту и/или рвоту на сроках 6–16 недель гестации, наличие письменного информированного согласия пациентки на участие. Критерии исключения: наличие сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, сопровождающихся тошнотой и/или рвотой, появление симптомов тошноты и/или рвоты после 12 недель беременности.
Протокол исследования одобрен этическим комитетом при ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет».
Беременные были разделены на две группы. Основную группу составили 28 женщин, принимавших БАД Прегинор, группу сравнения — 28 пациенток, которым давали лишь рекомендации по модификации образа жизни и диеты для купирования тошноты и рвоты, согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ «Нормальная беременность». Пациенткам со средней степенью тяжести токсикоза дополнительно назначался витамин В6 по 10 мг 2 раза в сутки.
Из 56 исследуемых беременных 36 были с токсикозом легкой степени (18 женщин из основной группы и 18 в группе сравнения), средний балл по шкале PUQE на момент первого обращения составлял 3,3 (1,3); у 20 беременных наблюдалось среднетяжелое течение токсикоза (10 пациенток из основной группы, 10 из группы сравнения), а средний балл по PUQE равнялся 8,7 (1,8).
БАД Прегинор содержит высокоселективный экстракт корня имбиря (67 мг), стандартизированный по содержанию гингеролов до 5%, что соответствует около 1 г свежего имбиря; витамин В6 1,4 мг, магния лактат 112,5 мг. Прегинор входит в Единый реестр свидетельств о государственной регистрации Евразийской экономической комиссии. Согласно инструкции к препарату, Прегинор рекомендован в качестве БАД (дополнительного источника витамина В6). Он эффективен в отношении симптомов тошноты и рвоты, вздутия живота, в уменьшении проявлений токсикоза.
С учетом результатов многочисленных исследований применения экстракта имбиря в комбинации с витамином В6 назначение Прегинора является патогенетически обоснованным при тошноте и рвоте беременных. Добавка магния способствует поддержанию оптимального уровня это микроэлемента в крови, ведь пациентки с симптомами токсикоза любой степени тяжести неизбежно испытывают его потери при рвоте и недостатке питания.
При легкой степени токсикоза беременные принимали Прегинор по 1 капсуле 1 раз в сутки после еды, запивая водой, в течение 7 дней, при средней степени тяжести — по 1 капсуле 2 раза в сутки от 7 до 14 дней.
Все пациентки, включенные в исследование, обследованы, согласно Приказу МЗ РФ № 1130н от 20.10.2020 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология».
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью статистической программы IBM SPSS Statistics 20 for Windows. Данные проверяли на нормальность распределения с использованием критерия Шапиро —Уилка. При условии нормального распределения вычисляли среднюю арифметическую величину (М), стандартное отклонение (SD). Сравнительный анализ производился с помощью t-критерия Стьюдента, непараметрический анализ — медианы (Me), а в качестве интервальной оценки применяли верхний (Q1) и нижний (Q3) квартили. Сравнительной анализ осуществляли при помощи U-критерий Манна — Уитни, корреляционный анализ — критерия Спирмена (r). Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Группы были сопоставимы по возрасту, семейному положению и социальному статусу. Средний возраст беременных — 29 (3,1) лет. На момент исследования срок беременности составлял 11 (3) недель. Первородящими были 16 (28,6%) пациенток, 40 (71,4%) беременным предстояли повторные роды. Среди повторнородящих женщин практически каждая вторая (n = 19, 47,5%) отмечала наличие тошноты и рвоты при предыдущей беременности.
Анализ соматического анамнеза показал существенную частоту заболеваний ЖКТ. В их структуре превалировал хронический гастрит (32,1%), у 4 (7,1%) участниц была язвенная болезнь желудка в стадии ремиссии.
Известно, что основным триггером заболеваний ЖКТ является H. pylori, персистенция которой в организме расценивается как значимый фактор риска тошноты и рвоты во время беременности [16]. Другая экстрагенитальная патология отмечалась в небольшом проценте наблюдений: заболевания эндокринной системы — у 2 (3,6%) женщин, мочевых путей — у 4 (7,1%), анемия легкой степени — у 7 (12,5%).
Повторная оценка состояния беременных исследуемых групп проводилась на 4-е сутки. В основной группе жалобы сохранялись у 2 (11,1%) из 18 женщин с легким токсикозом. В группе сравнения таких пациенток было 11 (61,1%); t = –3,55, p = 0,001.
К 7-м суткам наблюдения в основной группе 16 (88,9%) беременных с токсикозом легкой степени прекратили прием Прегинора в связи с исчезновением симптомов. В группе сравнения пациенток, оценивающих свое состояние как удовлетворительное, было 14 (77,8%) (р = 0,05).
Таким образом, дотация БАД Прегинор у женщин с токсикозом легкой степени позволила добиться нормализации состояния в среднем на двое суток раньше, чем у пациенток группы сравнения: 3,3 (0,5) и 5,1 (1,2) дня соответственно (t = –5,60, p = 0,000). Известно, что продолжительность симптомов тошноты и рвоты более 7 дней в 2 раза увеличивает риск развития тяжелого токсикоза беременных. Считается также доказанным, что раннее купирование токсикоза препятствует возобновлению симптомов на более поздних сроках. Рецидив токсикоза после 16 недель беременности ассоциирован с нарушениями нейрокогнитивных и психосоциальных показателей у детей[47].
На 4-е сутки наблюдения из 10 беременных основной группы со среднетяжелым токсикозом 7 отмечали облегчение симптомов, а средний балл по шкале PUQE у них снизился до 4,7 (1), что соответствовало легкой степени тошноты и рвоты. У всех беременных из группы сравнения положительная динамика отсутствовала, средний балл по шкале PUQE практически не изменился и составлял 8,1 (1,1) (p = 0,000).
При третьем визите, на 7-й день, в основной группе у 5 беременных с токсикозом средней тяжести сохранялись жалобы на тошноту, однако частота эпизодов рвоты снизилась с 5 раз в сутки до 1–2, при этом оценочный тест позволил отнести выраженность токсикоза к легкой степени: 2,4 (1,7) балла. У 2 женщин отмечалось полное купирование симптомов, у 3 отсутствовала положительная динамика. Таким образом, у 8 (80%) из 10 женщин с умеренным токсикозом прием препарата Прегинор существенно улучшил состояние.
В группе сравнения ситуация складывалась иным образом. Лишь у 3 из 10 пациенток наблюдалось улучшение состояния, не было жалоб на рвоту, а тошнота оценивалась как незначительная и не влияла на качество жизни. Остальные пациентки не отмечали облегчения симптомов (t = –2,46, p = 0,02).
Таким образом, прием БАД Прегинор в режиме 2 капсулы в сутки в течение 7 дней способствовал облегчению симптомов тошноты и рвоты при среднетяжелом течении токсикоза, что позволило избежать приема дополнительных лекарственных препаратов.
Среди побочных эффектов Прегинора отмечалась изжога легкой степени, однако отмена препарата не потребовалась, опрос пациенток также показал, что прием лекарственных средств для купирования симптомов изжоги не понадобился.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Прием БАД Прегинор оказал существенное положительное влияние на состояние женщин с тошнотой и рвотой легкой и средней тяжести. Стоит подчеркнуть, что коррекцию симптомов тошноты и рвоты целесообразно начинать с самых ранних проявлений, а в комплекс лечения необходимо незамедлительно вводить нефармакологическое средство в виде экстракта имбиря, так как именно эта рекомендация позволяет существенно уменьшить частоту и продолжительность симптомов по сравнению с таковыми только при модификации образа жизни и диеты.
С учетом отсутствия побочных эффектов, безопасности для матери и плода прием Прегинора может быть рекомендован пациенткам с токсикозом, данная стратегия позволит снизить частоту осложнений беременности и улучшить материнские и перинатальные исходы.
Поступила: 15.09.2022
Принята к публикации: 26.09.2022
________
1 РОАГ. Клинические рекомендации МЗ РФ «Нормальная беременность» 2020. URL: https://roag-portal.ru/recommendations_obstetrics (дата обращения — 15.09.2022).
