Анемизирующий синдром, т. е. дефицит железа и связанная с этим железодефицитная анемия (ЖДА), с 1985 года определен ВОЗ как одна из основных проблем мирового здравоохранения. Анемия до настоящего времени — самое частое наряду с ожирением заболевание, пандемически, глобально распространенное: эти болезни поразили 25% населения мира [1]. В 2012 году преодоление ЖДА вошло в Цели тысячелетия ООН, однако до настоящего времени ЖДА лидирует в списке 38 самых частых заболеваний человечества1.
Железо — один из самых распространенных металлов в организме человека. Оно обнаруживается практически у всех свободноживущих видов [2]. Невозможно представить его роль во всех биологических процессах — и в силу недостаточной изученности, и вследствие многогранности его функций. Основная — связывание кислорода в составе гема и его доставка к органам и тканям. Недостаток железа, гемоглобина, повышенное разрушение эритроцитов и др. приводят к «кислородной недостаточности» — гипоксии органов и тканей.
Железосодержащий белок миоглобин выполняет роль депо кислорода и внутриклеточного переносчика кислорода в мышцах, где потребность в нем часто носит моментальный и буквально «взрывной» характер [3]. Ионы железа задействованы и в специализированных системах: функционировании нейронов и в иммунной системе. Железодефицит неблагоприятно влияет практически на все основные метаболические процессы, включая синтез АТФ в клетках [4].
Железо, поступающее с пищей, представлено двумя вариантами. Гемовое (Fe2+) содержится в мясе, рыбе и птице. Оно в высшей степени биодоступно, и, несмотря на небольшое содержание в рационе, его доля в общем количестве абсорбированного железа является основной [5]. Негемовое (Fe3+) входит в продукты растительного происхождения и составляет бо́льшую часть железа в пищевом рационе (более 90%) [6].
Его биодоступность, в отличие от таковой у гемового железа, в значительной степени зависит от наличия подавляющих или усиливающих факторов. Оксалаты, полифенолы, кальций, различные белки молока, яиц, сои и некоторые препараты подавляют абсорбцию негемового железа. Витамин С, наоборот, усиливает ее [7]. Количество абсорбируемого железа напрямую зависит от характера и количества потребляемой пищи [8].
Несмотря на сложнейшие механизмы всасывания железа в кишечнике, основную часть железа организм получает за счет системной рециркуляции путем возвращения ионов металла из стареющих эритроцитов со стимулированной в конце их жизни фагоцитарной активностью макрофагов селезенки [5]. Гемоглобин распадается на две составляющие — гем (соединение порфирина и ионов железа), который используется повторно, и белки, подлежащие утилизации [9]. Основной причиной железодефицита и ЖДА у современных женщин следует считать избыточные (в том числе менструальные), обильные кровопотери [10, 11].
Анемизация женщин с аномальными маточными кровотечениями (АМК) и другие нарушения здоровья (от умеренных до тяжелых) значительно снижают производительность труда и качество жизни, увеличивают частоту и тяжесть осложнений у беременных и рожениц, вносят существенный вклад в структуру причин материнской смертности [12], а также заболеваемости плода и новорожденного [13].
Метаболические нарушения, обусловленные дефицитом железа, затрагивают ткань эндометрия. Активируются реакции свободно-радикального и перекисного окисления липидов, что влечет за собой дестабилизацию мембран клеток, изменение возбудимости и функциональной активности ткани. Беременность развивается в неполноценном эндометрии с формирующейся недостаточностью плацентарного ложа матки [14]. Во втором триместре к нарушениям трофических процессов прибавляются циркуляторные нарушения в плаценте. Кислород напрямую активирует сосудистые факторы роста, регулирующие ангиогенез, а гипоксия стимулирует их гиперэкспрессию, приводя к неполноценности второй волны инвазии трофобласта [15]. Поэтому у беременных женщин с анемизирующим синдромом чаще регистрируют плацентарную недостаточность и преэклампсию [16].
Пациентки с анемизирующим синдромом почти в 3 раза чаще рожают раньше срока, чем женщины с нормальным содержанием железа в организме, о чем свидетельствуют результаты когортного исследования 2015 года [17]. Связано это со сниженной кислород-транспортной функцией крови и дефицитом железа в тканях, которые формируют системные нарушения, затрагивая иммунные реакции, белковый обмен, функции вегетативной нервной системы [18]. Гипоксия на фоне анемизирующего синдрома вызывает стрессорное влияние, провоцируя избыточный синтез кортикотропин-рилизинг-гормона у матери, и стимулирует выброс кортизола, в том числе надпочечниками плода, что тормозит его рост и повышает риск преждевременных родов [19].
Для рождения интеллектуально полноценного и здорового ребенка [11, 20] крайне важно нормальное обеспечение кислородом фетоплацентарной системы. При дефиците железа в организме женщины возрастают риски неправильного формирования структур нервной системы у плода, гипоксии в родах, анте- и интранатальной гибели, рождения маловесных детей, анемии, ретинопатии недоношенных. Дети таких матерей на 28% чаще нуждаются в интенсивной терапии [17]. Доказано, что отдаленные неблагоприятные последствия у детей (особенно когнитивные нарушения) могут быть следствием недостаточности железа в раннем возрасте [21].
Наличие ЖДА во время беременности нередко приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям, увеличению риска акушерских кровотечений и необходимости переливания крови в родах и послеродовом периоде [13]. Анемия — значительный фактор риска массивного послеродового кровотечения (500 мл и более) в течение первых 24 часов после родов: риск смерти почти в 7 раз выше среди анемизированных с ранних сроков беременности женщин, чем среди здоровых2. Связано это с отсутствием прироста эритроцитов, т. е. «подушки» безопасности при отделении плаценты и кровотечении. Материнская смертность среди беременных с ЖДА выше на 20% [22].
Анемизирующий синдром у беременных (вместе с чрезмерной кровопотерей при родах) является основной причиной послеродовой анемии, которая регистрируется у 50% рожениц в Европе и у 50–80% женщин в развивающихся странах. Гипогалактия и, как следствие, укорочение лактационного периода также связаны с анемизирующим синдромом при беременности и в послеродовом периоде. В послеродовом периоде у женщин с ЖДА повышается риск послеродовой депрессии по сравнению с таковым у женщин без нее [23].
Лечение анемии во время беременности представляет определенные трудности: от первого триместра к моменту родов потребность в железе увеличивается 8-кратно [10], поэтому нормализация уровня гемоглобина происходит медленно.
ЖДА и железодефицит (анемизирующий синдром) не являются заболеванием как таковым. Они проявляются как симптом, сопутствующий ряду болезней, которые могут быть связаны с первичным поражением системы кроветворения или не зависеть от него. У большинства женщин репродуктивного возраста железодефицит и ЖДА обусловлены аномальными или обильными маточными кровотечениями. Поэтому несомненна роль акушера-гинеколога: восстановить нормальный уровень гемоглобина и депо железа возможно только при условии нормализации менструального цикла и уменьшении объема теряемой крови.
АМК в репродуктивном возрасте оказывают значительное влияние на здоровье женщин и встречаются с частотой от 3% до 30%. Разные страны имеют различную распространенность АМК, что, возможно, связано с уровнем жизни пациенток, особенностями рациона, материально-технической оснащенностью медучреждений и уровнем подготовки специалистов. Примерно одна треть женщин страдает в определенный период своей жизни от АМК, но только около половины из них обращаются за медицинской помощью [13].
Однозначно одно — женщины с обильными маточными кровотечениями чаще имеют анемизирующий синдром (ЖДА или железодефицит), чем женщины с нормальным менструальным циклом [24]. Распространенность ЖДА и железодефицита среди пациенток с АМК составляет около 63% [23, 25]. Большинство пациенток не догадываются о наличии у них АМК, дефицита железа или ЖДА [26] и не обращаются за медицинской помощью [26].
У многих женщин с АМК и анемией не диагностируются кровотечения [13, 27]. Поэтому важно при установлении диагноза ЖДА прежде всего определить объем теряемой менструальной крови. Имеющиеся данные неутешительны — около половины больных женщин с АМК, как уже было отмечено, не обращаются за медицинской помощью, даже если она доступна [23].
Прогресса в решении проблемы железодефицита нет — как и 30 лет назад, ЖДА страдает каждая третья женщина на Земле. Новый мировой консенсус (ВОЗ, 2015) определил, что все женщины репродуктивного возраста (15–49 лет) должны 3 месяца в году восполнять потери железа организмом. В странах, в том числе и в РФ, где распространенность анемий достигает 30%, предсуществующий ей железодефицит испытывают около 50% населения. В связи с вышеизложенным ВОЗ рекомендует в зависимости от распространенности анемии в регионе профилактический прием железа ежедневно в дозе 30–60 мг 3 месяца в году всем менструирующим женщинам, в прегравидарный период (3 месяца), на протяжении всей гестации и в первые 3 месяца лактационного периода [1].
В 2011 году, признавая назревшую необходимость, Международная федерация гинекологии и акушерства опубликовала классификацию PALM-COEIN, клинические рекомендации с целью оказания помощи клиницистам в установлении диагноза, диагностических мероприятий и терапии АМК в репродуктивном возрасте [20]. В 2018 году данная система была дополнена [12].
Алгоритм обследования пациентки с АМК в репродуктивном возрасте включает сбор анамнеза, осмотр и использование соответствующих вспомогательных исследований (УЗИ, гистероскопии, биопсии, МРТ и др.). Данные, свидетельствующие о нарушении овуляции, являются показанием к обследованию на эндокринные заболевания. Все женщины с обильными менструальными кровотечениями и АМК подлежат клинико-лабораторному обследованию (общий анализ крови, определение содержания ферритина в сыворотке крови).
Терапия АМК включает большой арсенал лекарственных средств. Используются негормональные средства: транексамовая кислота, НПВП, а после дообследования — гормональная коррекция выявленных нарушений/заболеваний: КОК, препараты прогестерона, агонисты гонадотропинов и др. [12].
Своевременная диагностика и эффективное лечение анемии оказывают положительное влияние на перинатальные исходы [17]. Диагностика и лечение ЖДА не относятся к компетенции акушера-гинеколога, согласно Порядку оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий) (Приказ Минздрава России № 572н от 12.11.2012 г.). Он требует лечения экстрагенитальных заболеваний в профильных отделениях или у профильных специалистов. Однако с целью экономии времени и недопущения отсрочки лечения обследовать женщину может и акушер-гинеколог.
Диагностика ЖДА или дефицита железа в амбулаторных условиях проста и доступна и включает общий анализ крови с определением уровня гемоглобина и эритроцитарных индексов: MCV (среднего объема эритроцита), MCH (содержания гемоглобина в отдельном эритроците), а также концентрации ферритина сыворотки крови [28, 29].
Оптимальным выбором у женщин с железодефицитом (латентным или уже сформировавшим анемию) являются пероральные формы лекарственных средств. В соответствии с клиническими рекомендациями [28], лечение ЖДА независимо от тяжести анемии начинают с пероральных препаратов (можно использовать препараты как двух-, так и трехвалентного железа) с учетом противопоказаний: острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивного гастрита, невозможности использования или неэффективности пероральных форм.
Лечебная доза пероральных препаратов — 100–200 мг элементарного железа в сутки. Сроки лечения при использовании пероральных препаратов железа зависят от тяжести анемии и составляют от 1 до 6 месяцев. Эффективность терапии препаратами железа определяют по приросту уровня гемоглобина через месяц после начала лечения (не менее 10 г/л за месяц).
Основание для прекращения терапии — нормализация содержания железа в депо (содержание ферритина сыворотки — 30–50 мкг/л). Лечение анемизирующего синдрома всегда длительное, а его эффективность напрямую зависит от переносимости препарата пациенткой.
В настоящее время имеется большой выбор препаратов железа в различных лекарственных формах с различным составом и свойствами, количеством содержащегося железа, наличием дополнительных компонентов, влияющих на фармакокинетику препарата. Это монокомпонентные и комбинированные ионные соединения двухвалентного железа (сульфаты, хлориды, глюконаты и фумараты) и препараты трехвалентного железа (сукцинилат и гидроксид в комплексе с полимальтозой).
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института РУДН участвовала в клинических пострегистрационных исследованиях железа (III) гидроксид полимальтозата (Феррум Лек) у 150 женщин в возрасте от 24 до 42 лет с АМК и ЖДА. Он представляет собой трехвалентное железо — гидроксид-полимальтозный комплекс, по эффективности эквивалентный препаратам железа сульфата, но отличающийся от них значительно лучшей переносимостью, высокой безопасностью (даже при случайной передозировке не описаны признаки интоксикации, отравления) и удобством приема. Он не взаимодействует с компонентами пищи, поэтому его можно принимать во время еды, не опасаясь снижения эффективности.
Практически отсутствующее раздражающее действие на ЖКТ позволяет принимать суточную дозу препарата в один прием. В отличие от ионных (солевых) препаратов железа гидроксид-полимальтозный комплекс трехвалентного железа является неионным соединением, близким по структуре к естественному соединению железа — ферритину. Контролируемая абсорбция железа из полимальтозного комплекса посредством активного транспорта позволяет минимизировать риск повышения концентрации сывороточного железа, не связанного с трансферрином, что обеспечивает высокую безопасность, отсутствие риска передозировки и отравлений [30-32].
Около трети женщин отказываются от приема препаратов железа в связи с побочными эффектами: болями в животе, диареей, запором и др. [33]. Исследование, проведенное на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, по применению железа (III) гидроксид-полимальтозного комплекса (Феррум Лек) побочных эффектов у женщин не выявило. Отсутствие нежелательных реакций на прием препарата Феррум Лек особенно важно, так как лечение ЖДА и восполнение дефицита железа (нормальные показатели ферритина) занимает не менее 3–6 месяцев [28].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Анемизирующий синдром является самым распространенным нарушением гомеостаза у женщин репродуктивного возраста и наиболее часто связан с менструальным циклом, избыточными и обильными менструациями, аномальными маточными кровотечениями. Приоритетна роль акушера-гинеколога в выявлении нарушений менструального цикла, подборе терапии с целью уменьшения объема теряемой крови. Гинеколог также совместно с терапевтом (гематологом) принимает участие в лечении анемизирующего синдрома.
Поступила: 09.07.2020
Принята к публикации: 27.10.2020
________________
1 WHO. The Global Anaemia Prevalencein 2011. Geneva: World Health Organization; 2015 43 p.
2 Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению железодефицитной анемии. М.; 2015. 43 с.
