За последние 25 лет наши представления о состояниях, обусловленных болезнями периодонта, значительно расширились. На сегодняшний день гингивит и периодонтит рассматриваются как заболевания, не только затрагивающие ткани полости рта, но и ассоциированные с различными патологиями и состояниями[1]. Так, согласно опубликованным данным, инфекции периодонта повышают риск неблагоприятного исхода беременности (НИБ)[2].
Настоящий обзор идентифицирует факты, способствующие развитию преждевременной родовой деятельности, в связи с выявленными у беременных болезнями периодонта. Обсуждаются вопросы потенциального влияния болезней периодонта на течение беременности.
БОЛЕЗНИ ПЕРИОДОНТА КАК ФАКТОР РИСКА ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ
Внимание исследователей в основном сфокусировано на возможной связи заболеваний периодонта с преждевременными родами, низким весом младенца при рождении, малым гестационным возрастом и преэклампсией. Отдельные публикации посвящены гестационному СД и гибели плода. Помимо повышенной опасности материнской, фетальной или неонатальной летальности и заболеваемости, осложненные беременности приводят к череде долгосрочных последствий для ребенка, например респираторному дистрессу, нарушению моторных навыков, когнитивным расстройствам, а также сердечно-сосудистым и метаболическим нарушениям[3, 4].
Относительно высокая распространенность болезней периодонта, особенно гингивита, среди беременных женщин[5, 6] делает особенно важным мультидисциплинарный подход к ведению данной категории пациенток.
ВОСПАЛЕНИЕ ПЕРИОДОНТА И БЕРЕМЕННОСТЬ
Имеются доказательства влияния воспаления периодонта на течение беременности. Как известно, во время беременности происходит значительное изменение уровней женских половых гормонов[7]. С одной стороны, к концу третьего триместра прогестерон и эстроген достигают пиковых значений, соответственно в 10 и 30 раз выше наблюдаемых при обычном менструальном цикле[8]. С другой стороны, ткань периодонта является вероятной тканью-мишенью для гормонов (прогестерона и эстрогенов), поскольку в его клетках идентифицируются рецепторы к ним[9, 10].
На самом деле временное повышение уровней стероидных половых гормонов на протяжении гестации коррелирует с ростом распространенности, длительности и тяжести клинических проявлений воспаления гингивальной ткани. Локализованные воспалительные поражения (например, гранулема зуба на фоне беременности) регистрируются у 0,2–9,6% беременных женщин[11], тогда как более генерализованные воспалительные изменения, в частности гингивит беременных, встречаются чаще, поражая до трети беременных женщин[12]. Выраженность клинических проявлений гингивита усиливается на втором и третьем месяце гестации[13]. Распространенность периодонтита у беременных женщин, согласно опубликованным данным, в значительной степени варьирует, достигая 61%[14].
За последнее десятилетие XX века были проведены многочисленные эпидемиологические и клинические исследования, в которых пытались установить взаимосвязь между болезнями периодонта матери и НИБ. Болезни периодонта рассматриваются как факторы риска НИБ, включая преждевременные роды, задержку развития плода, низкий вес ребенка при рождении, а также осложнений беременности, например преэклампсии, гестационного СД[15]. Однако данные об эффективности терапии болезней периодонта в течение беременности противоречивы.
Два патогенетических механизма могут объяснить потенциальное влияние болезней периодонта на исходы беременности. Прежде всего, бактерии периодонта создают биопленку и непосредственно воздействуют на фетоплацентарную систему. Во-вторых, воспалительные медиаторы, доставляемые к фетоплацентарной системе, могут там приводить к развитию воспалительного ответа. Чтобы истолковать данные механизмы, использовались как животные модели, так и модели in vitro [16, 17].
Болезни периодонта — одни из наиболее распространенных воспалительных нарушений, поражающие ткани, окружающие зубы. Гингивит — умеренная форма заболевания периодонта, которая вызывает покраснение и отечность (воспаление) десен. Несмотря на то что гингивит локализован в пределах ткани десны, без нарушений тканей периодонта, все же существует риск развития периодонтита.
Периодонтит — тяжелая форма, она приводит к воспалительным изменениям эпителия десен, периодонтальной мембраны, дентального цемента и альвеолярного отростка. Утрата соединительной ткани и альвеолярного отростка может привести к потере зуба. Распространенность периодонтита составляет более 50% во взрослой популяции[18].
Заболевания периодонта вызываются многочисленными грамотрицательными и анаэробными бактериями, такими как Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella intermedia, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Treponema denticola.
После проведения недавних эпидемиологических исследований было выдвинуто предположение, что периодонтит является фактором риска ряда системных заболеваний[19]: пневмонии, особенно аспирационной пневмонии в популяции пожилых людей[20], СД и атеросклероза[21]. Болезни периодонта также рассматриваются как фактор риска осложнений беременности.
За последние два десятилетия многими исследователями изучалась взаимосвязь между болезнями периодонта и НИБ. Потенциальное влияние болезней периодонта может быть объяснено двумя механизмами: транслокацией периодонтальных патогенов к фетоплацентарной системе либо воздействием воспалительных медиаторов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α или простагландин Е2 (PGE2).
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
На данных многочисленных эпидемиологических исследований основано предположение об имеющейся взаимосвязи между материнской заболеваемостью периодонта и повышенным риском различных НИБ, которые включают преждевременные роды, внутриутробную задержку развития плода, низкий вес младенца при рождении, а также осложнений беременности (гестационного СД и преэклампсии). Однако сохраняющиеся противоречия в опубликованных работах по связи материнской заболеваемости периодонта и НИБ могут быть обусловлены гетерогенностью вовлекаемых в исследования групп пациенток.
Женские половые гормоны, особенно прогестерон, играют важную роль в регулировании многих витальных процессов в период гестации, таких как имплантация эмбриона, сохранение беременности, гестационный иммунный ответ, индукция родовой деятельности, созревание шейки матки, но также они участвуют в воспалительных изменениях десны[22].
Согласно недавнему систематическому обзору, болезни периодонта являлись независимым фактором риска преждевременных родов и низкого веса ребенка при рождении[23, 24]. Систематический обзор и метаанализ S. Corbella и соавт., включавший 10 148 пациенток, показал, что ОШ составляло 1,78 (95%-ный ДИ: 1,58–2,01) для преждевременных родов, ОШ = 1,82 (95%-ный ДИ: 1,20–1,51) для низкого веса младенца при рождении и ОШ = 3,00 (95%-ный ДИ: 1,93–4,68) для преждевременных родов с низким весом при рождении[25].
При этом недавний метаанализ свидетельствует, что проведение периодонтальной терапии может снижать риски НИБ [26]. Сообщалось о строгой ассоциации между периодонтитом и преэклампсией.
В ходе метаанализа, который включал 15 исследований, установлена взаимосвязь болезней периодонта и преэклампсии (OШ = 4,33, 95%-ный ДИ: 3,11–6,03, p = 0,0008)[27]. Схожие данные были получены и другими исследователями[5, 28, 29]. Кроме того, в метаанализе[30] обнаружена взаимосвязь между болезнями периодонта и гестационным СД. Авторами сообщалось о более чем двукратном повышении частоты гестационного СД у женщин с периодонтитом.
Интересны также результаты серии эпидемиологических исследований, показавшие взаимосвязь здоровья ротовой полости с женским и мужским бесплодием[31, 32].
Вместе с тем рядом исследований продемонстрировано отсутствие взаимосвязи между болезнями периодонта и НИБ. Так, например, S. Abati и соавт., основываясь на многоцентровом эпидемиологическом исследовании, сообщают о незначительной связи между болезнями периодонта и НИБ[33].
Данные об эффективности стоматологических вмешательств во время беременности противоречивы. Некоторые исследователи считают эффективным стоматологическое лечение во время беременности[26], тогда как большинство авторов сходятся во мнении, что терапия стоматологических заболеваний не снижает частоту НИБ, но при этом может быть рекомендована как программа антенатальной помощи[4]. Хотя связь между стоматологическим лечением и гестационным СД не установлена, показано, что консервативная терапия не снижает уровень гликированного гемоглобина у небеременных женщин с СД 2 типа[34].
Поскольку существует множество факторов, влияющих на частоту и тяжесть проявлений НИБ (материнский возраст, масса тела, курение, акушерский анамнез, социально-экономические факторы), дизайн проводимого анализа должен быть тщательно продуман[35].
ПЛАЦЕНТАРНЫЙ МИКРОБИОМ И ПАТОГЕНЫ ПОЛОСТИ РТА
Изучение плацентарного микробиома показало, что плацента не стерильна и обладает уникальным микробиомом. J. Hu и соавт. идентифицировали грамположительные и грамотрицательные бактерии в базальной пластине человеческой плаценты[36, 37]. K. Aagaard и соавт. (2014) исследовали 320 плацент с использованием метагеномной технологии и установили, что плацентарный микробиом в большей степени соотносим с микробиомом ротовой полости, чем с микробиомами кишечника, полости носа, кожи, урогенитального тракта[38].
И хотя бактерии из ротовой полости не попадают в системную циркуляцию постоянно, ежедневная чистка зубов, использование зубной нити, а также стоматологические манипуляции могут приводить к транзиторной бактериемии[39]. Потому система «мать — плод», особенно трофобласт, подвержена риску бактериальной инвазии, при этом не только сапрофитной флорой ротовой полости, но и патогенной, способной к транслокации в плаценту[40, 41].
Такие стоматологические заболевания, как гингивит, периодонтит, сопровождаются взаимодействием между иммунной системой человека и многочисленными видами микроорганизмов, включающих P. gingivalis, F. nucleatum, Pr. intermedia, A. actinomycetemcomitans, T. denticola. P.S. Parthiban и соавт. (2018) сообщали о более высоком уровне ДНК патогенной флоры ротовой полости, определяемой у пациенток с преэклампсией, по сравнению с таковым в группе контроля[42]. Авторами другого исследования установлено наличие антигенов к P. gingivalis в плацентарной ткани и выдвинуто предположение, что колонизация P. gingivalis может способствовать дисфункции плаценты. Сообщалось также, что присутствие P. gingivalis было сопряжено с преэклампсией и другими осложнениями и НИБ[43].
ПАТОГЕНЕЗ БОЛЕЗНЕЙ ПЕРИОДОНТА И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ИСХОДЫ БЕРЕМЕННОСТИ
Патогенез болезней периодонта и НИБ проявляется рядом механизмов. На сегодняшний день известны два из них: прямой и непрямой. Считается, что микробиом ротовой полости и патогенная флора периодонта диссимулируют фетоплацентарную систему. Потому непосредственное влияние бактерий ротовой полости на НИБ исследуется на экспериментальных животных моделях и in vitro. Другой возможный механизм предполагает влияние воспалительных медиаторов, продуцируемых инфицированным периодонтом, на систему «плод — плацента» и миометрий.
Экспериментальные животные модели
Для изучения влияния болезней периодонта на осложнения беременности используются модели беременных животных. В нескольких работах в качестве модели использовались маленькие грызуны, инфицированные P. gingivalis. У беременных особей наблюдалась задержка развития плода, ассоциированная с повышенными отношением цитокинов Th1/Th2 и материнским уровнем ФНО-α в условиях оксидативного стресса, свойственного плаценте при преэклампсии[44, 45].
В другом исследовании продемонстрирована колонизация плаценты P. gingivalis, сопровождавшаяся различными дегенеративными и очаговыми некротическими изменениями[46]. P. gingivalis продуцировал биоактивные и патогенетические компоненты, такие как липополисахариды и протеазы, что ассоциировалось с НИБ в эксперименте на животных моделях[47].
Безусловно, широко используемые экспериментальные модели грызунов имеют серьезные ограничения в силу анатомического строения ротовой полости и значимых отличий их микробиома от микробиома человека[48]. Кроме того, строение плаценты грызунов отличается от строения человеческой плаценты.
Несмотря на то что большинство исследователей обнаруживают связь заболеваний периодонта и НИБ, M.F. Fogacci и соавт. (2016) не нашли подтверждения в своем исследовании на экспериментальной модели крыс Wistar[49].
Модели in vitro
Использование экспериментальных моделей in vitro позволило открыть молекулярные механизмы, лежащие в основе вызванных болезнями периодонта НИБ. Наиболее часто применяются клетки человеческого трофобласта и периодонтальных бактерий или бактериальных компонентов. В недавнем исследовании установлено, что инфицирование P. gingivalis клеток вневорсинчатого трофобласта (HTR-8) индуцирует апоптоз и G1-арест посредством ERK1/2, p38 и c-Jun N-терминальных протеинкиназ[49]. Кроме того, в работе H. Ren и соавт. (2016) показано, что инфекция P. gingivalis вызывает секрецию ИЛ-8 и ИФН-γ HTR-8 в клетках[50].
Однако при культивировании P. gingivalis с живыми клетками оценка их влияния на трофобласт может быть неадекватной в силу их анаэробной природы. Липополисахариды (ЛПС) — один из основных компонентов мембраны грамотрицательных бактерий, оказывающий патогенетическое и иммуностимулирующее воздействие. P. gingivalis-ЛПС вызывают продукцию ИЛ-6, ИЛ-8 в клетках хориона через TLR-2-сигнальный путь[51]. Последующая стимуляция HTR8/SVneo клеток приводит к повышенной экспрессии ИЛ-8, ФНО-α и COX-2[52].
Адекватная инвазия вневорсинчатого трофобласта — важный компонент успешной беременности. Исследователи сообщали, что комбинация P. gingivalis-ЛПС и никотина[53] или растворимых факторов метаболитов P. gingivalis-ЛПС[54] в значительной степени снижает инвазивную активность HTR8/SVneo клеток и изменяет клеточную морфологию. Согласно мнению этих авторов, P. gingivalis может подавлять инвазию трофобласта и последующее сосудистое ремоделирование.
Медиаторы воспаления, продуцируемые подслизистой оболочкой
Влияние воспалительных медиаторов, продуцируемых подслизистой оболочкой, на фетоплацентарную единицу и миометрий обусловлено бактериальной биопленкой, вызывающей как локальную, так и системную продукцию медиаторов воспаления. Воспалительные цитокины и медиаторы, включающие ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и PGE2, продуцируются в поддесневой области[55] и затем попадают в системный кровоток.
Воспалительные цитокины вызывают острый воспалительный ответ, характеризующийся секрецией СРБ и фибриногена.
Согласно опубликованным данным, концентрации ИЛ-1β и ФНО-α в плазме женщин с умеренными или тяжелыми проявлениями болезней периодонта до зачатия были значительно повышены[56]. Эти воспалительные цитокины могут стимулировать децидуальные провоспалительные клетки и PGE2, что приводит к сокращению мышц матки. Высокие уровни провоспалительных медиаторов в плазме и амниотической жидкости ассоциируются с НИБ[57–59].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Оценка не только акушерской и гинекологической патологии, но и наличия экстрагенитальных заболеваний — первоочередная задача при планировании беременности и ее пролонгировании. Изучение влияния заболеваний периодонта на развитие преждевременных родов будет способствовать снижению числа недоношенных детей, а также улучшению терапии воспалительных реакций. Тесное взаимодействие врачей акушеров-гинекологов и стоматологов — это важная часть мультидисциплинарного подхода к ведению беременных и разработки клинических рекомендаций.
Поступила: 16.12.2020
Принята к публикации: 26.01.2021
