Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Эффективность атозибана в лечении угрозы преждевременных родов

Для цитирования: Серова О. Ф., Седая Л. В., Чернигова И. В., Бардачова А. В. и др. Эффективность атозибана в лечении угрозы преждевременных родов // Доктор.Ру. Гинекология Эндокринология. 2015. № 1 (102). С. 43–47.

Цель исследования: сравнительная оценка эффективности и безопасности применения атозибана и гексопреналина при лечении угрозы преждевременных родов в сроке гестации 24–33 недели.

Дизайн: проспективное сравнительное контролируемое исследование.

Материалы и методы. В исследование были включены 76 беременных старше 18 лет: 38 женщин, у которых для токолиза применяли атозибан, и 38 беременных, получавших в качестве токолитика гексопреналин. Для оценки эффективности сравниваемых препаратов брали периоды «48 часов» и «7 суток». Безопасность лечения определяли по частоте побочных эффектов, возникавших при проведении токолиза.

Результаты. В сроках 24–27 недель гестации при применении атозибана частота достижения токолитического эффекта в течение 48 часов и 7 суток была в 1,6 раза выше, чем при использовании гексопреналина. В сроках 28–33 недели гестации 48-часовой токолитический эффект атозибана наблюдался в 1,8 раза чаще, а в течение 7 суток — в 2,1 раза чаще. Вместе с тем показано, что в сравнении с гексопреналином атозибан имеет лучший профиль безопасности.

Заключение. Атозибан является более действенным средством токолитической терапии, чем гексопреналин, и может эффективно подавлять сократительную деятельность матки у пациенток старше 18 лет при сроках беременности от 24 до 33 недель.

Бардачова Анна Викторовна — к. м. н., заведующая акушерским отделением патологии беременности ГБУЗ МО «МОПЦ». 143900, Московская обл., г. Балашиха, шоссе Энтузиастов, д. 12. E-mail: mopc02@mail.ru

Седая Людмила Владимировна — к. м. н., заместитель главного врача по лечебной части ГБУЗ МО «МОПЦ»; доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБУ ГНЦ «ФМБЦ им. А. И. Бурназяна» ФМБА России. 143900, Московская обл., г. Балашиха, шоссе Энтузиастов, д. 12. E-mail: gorda65@mail.ru

Серова Ольга Федоровна — д. м. н., профессор, главный врач ГБУЗ МО «МОПЦ»; заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБУ ГНЦ «ФМБЦ им. А. И. Бурназяна» ФМБА России. 143900, Московская обл., г. Балашиха, шоссе Энтузиастов, д. 12. E-mail: olga-serova@yandex.ru

Чернигова Ирина Владимировна — к. м. н., заведующая акушерским физиологическим отделением ГБУЗ МО «МОПЦ». 143900, Московская обл., г. Балашиха, шоссе Энтузиастов, д. 12. E-mail: mopc02@mail.ru

Шутикова Наталья Вячеславовна — к. м. н., заведующая организационно-методическим отделом ГБУЗ МО «МОПЦ»; доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБУ ГНЦ «ФМБЦ им. А. И. Бурназяна» ФМБА России. 143900, Московская обл., г. Балашиха, шоссе Энтузиастов, д. 12. E-mail: shutikovanv@yandex.ru

Доктор.ру

В настоящее время не вызывают сомнений приоритетность и значимость для акушерства проблем, связанных с преждевременными родами[2]. Несмотря на многочисленные исследования, направленные на повышение эффективности лечения угрозы преждевременных родов, их частота в различных странах колеблется в пределах 5–15%[2, 6]. В России этот показатель составляет в среднем 7%, причем 1–2% преждевременных родов происходят в срок до 28 недель[3].

По данным литературы, на долю недоношенных детей приходятся 60–70% случаев ранней неонатальной смерти и 50% неврологических нарушений, а заболеваемость среди недоношенных детей в 3,4 раза выше, чем среди доношенных[4]. В течение двух лет после выписки из отделения патологии новорожденных 2–5% детей умирают от причин, связанных с недоношенностью. Мертворождение при преждевременных родах наблюдается в 8–13 раз чаще, чем при срочных родах[2, 8]. Все это диктует необходимость своевременной диагностики преждевременных родов и поиска оптимальных способов лечения[2].

По рекомендации ВОЗ, преждевременные роды подразделяют по срокам гестации на очень ранние (22–27 недель), ранние (28–33 недели) и собственно преждевременные роды (34–37 недель). Такое разделение обусловлено тем, что их этиология, особенности ведения и исходы на данных этапах беременности различны. Так, в сроке 22–27 недель основными причинами преждевременных родов являются инфекция и истмико-цервикальная недостаточность, а в сроке 28–33 недель — внутриутробная инфекция, экстрагенитальные заболевания матери, стресс[2, 3, 5].

В настоящее время для предупреждения преждевременных родов чаще всего используют препараты, подавляющие сократительную деятельность матки, — β2-адреномиметики. Они применяются в виде монотерапии или в комбинации с препаратами прогестерона. Однако из-за неспецифичности действия их прием нередко приводит к развитию побочных эффектов у беременной женщины: тахикардии, тремора, тошноты, головной боли, боли в груди, гипергликемии, гипокалиемии. Нежелательные эффекты у плода не описаны[2].

Особого внимания заслуживают исследования, посвященные использованию при лечении угрозы преждевременных родов нового препарата атозибан — селективного антагониста рецепторов окситоцина. Он обладает специфической тропностью к рецепторам миометрия и уменьшает частоту его сокращений без неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую, дыхательную и нервную системы[7].

Цель исследования: сравнительная оценка эффективности и безопасности атозибана и β-адреномиметика гексопреналина при лечении угрозы преждевременных родов в сроке гестации 24–33 недели.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проспективное сравнительное контролируемое исследование проводили в 2014 г. в ГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр». Из зарегистрированных за исследуемый период 6422 родов 541 (8,4%) были преждевременными, в том числе в 62 случаях в сроке беременности менее 28 недель, что составило 11,5% от всех преждевременных родов и 0,9% от общего количества родов.

В исследовании приняли участие 76 пациенток, которых стратифицировали на две сопоставимые группы: I группа — 38 беременных женщин, у которых для токолиза использовали атозибан; II группа — 38 беременных, которые в качестве токолитика получали гексопреналин.

Исследуемые лекарственные препараты прошли клинические испытания и разрешены к применению у беременных для лечения угрозы преждевременных родов на территории Российской Федерации[1].

Критерии включения в исследование: срок гестации 24–33 недели, возраст старше 18 лет, добровольное согласие на проведение токолитической терапии. Ни одна женщина не была исключена из исследования.

Возраст участниц — от 22 до 45 лет. Медианы среднего возраста пациенток выделенных групп не имели статистически значимых различий: в I группе — 32,5 года, во II группе — 33,1 года (р > 0,05).

Массо-ростовые показатели пациенток двух групп также существенно не различались: медиана ИМТ в I группе составила 24,8 кг/м2, во второй — 24,5 кг/м2 (р > 0,05).

Табакокурение (фактор риска преждевременных родов) было отмечено у 17,9% женщин I группы и у 16,6% II группы (р > 0,05).

Экстрагенитальные заболевания отмечены у 41,6% участниц I группы и у 39,8% во II группе (р > 0,05). Среди них наиболее часто встречались болезни мочевыделительной системы (45,2% и 43,2% соответственно), органов дыхания (32,7% и 33,0% соответственно) и системы кровообращения (10,8% и 12,0% соответственно).

В структуре гинекологических заболеваний у пациенток обеих групп первое место занимали хронические воспалительные заболевания органов малого таза (56,0% и 59,5% соответственно, р > 0,05). Инфекция половых путей сопровождала беременность у 72,3% участниц I группы и 68,1% II группы (р > 0,05). Основные возбудители: Candida albicans (51,0% и 52,4% соответственно), Ureaplasma urealyticum (43,3% и 44,6% соответственно), Gardnerella vaginalis (40,0% и 38,9% соответственно), Chlamydia trachomatis (30,0% и 32,6% соответственно). Следует отметить, что у большинства пациенток обеих групп в анамнезе были репродуктивные потери (52,2% и 49,9% соответственно, р > 0,05), что следует рассматривать как значимый фактор угрозы преждевременных родов[2, 5].

Диагноз угрозы преждевременных родов ставили на основании наличия регулярных сокращений матки продолжительностью не менее 20–30 секунд и частотой не менее четырех раз в течение 30 минут, а также структурных изменений шейки матки (длина шейки матки менее 25 мм по данным УЗИ)[3].

Решение о проведении токолитической терапии принимал консилиум врачей акушеров-гинекологов и неонатологов с учетом согласия самой пациентки.

Эффективность токолитической терапии оценивали по динамике маточных сокращений и состояния шейки матки.

Токолиз атозибаном в соответствии с инструкцией проводили в три последовательных этапа[3, 5]:

  • первый этап — в/в болюсно один флакон 0,9 мл препарата без разведения в течение 1 минуты (начальная доза — 6,75 мг);
  • второй этап — инфузионно на инфузомате в дозе 300 мкг/мин (скорость введения — 24 мл/ч) в течение 3 часов;
  • третий этап — продолжительная инфузия в дозе 100 мкг/мин (скорость введения — 8 мл/ч) в течение 45 часов.

Максимальная курсовая доза атозибана не превышала 330 мг.

Токолиз гексопреналином в соответствии с инструкцией выполняли в следующем режиме:

  • в/в болюсно 10 мкг препарата, разведенных в 10 мл 0,9%-го раствора хлорида натрия, в течение 5–10 минут;
  • дальнейшая инфузия 0,3 мкг/мин до 48 часов.

Общая суточная доза гексопреналина составила 430 мкг.

Пролонгирование беременности на 48 часов дает возможность провести профилактику дистресс-синдрома плода глюкокортикоидами, поэтому для сравнительной оценки эффективности препаратов были взяты периоды «48 часов» как минимальный показатель эффективности токолитической терапии и «7 суток»[6, 9].

Безопасность препаратов определяли по частоте побочных эффектов, возникавших при проведении токолиза.

Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с применением стандартных пакетов программ статистического анализа SPSS 17.0. Применяли методы описательной и аналитической статистики: вычисляли средние и относительные значения числовых показателей, стандартную ошибку, критерий Стьюдента, критерий Колмогорова — Смирнова, отношение шансов. Различия считали достоверными при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Данные, полученные при сравнительной оценке эффективности токолитической терапии атозибаном и гексопреналином, представлены в таблице 1.

Таблица 1
Эффективность токолитической терапии атозибаном и гексопреналином

tabl_9_1.jpg
* Различия со II группой статистически значимы (р < 0,05).

Полученные результаты свидетельствуют, что по токолитическому эффекту атозибан превосходит гексопреналин (отношение шансов — 16,1; 95%-й ДИ = 15,7–16,5). Согласно данным литературы, атозибан может оказывать противотревожное действие. Он ингибирует синтез иммуносупрессорных цитотоксинов, что опосредованно способствует уменьшению маточных сокращений[5].

Нами проведен анализ токолитического эффекта атозибана и гексопреналина в зависимости от срока гестации: в 24–27 недель и 28–33 недели. Для этого пациентки обеих групп были стратифицированы на подгруппы Ia, IIa и Ib, IIb соответственно.

Как видно из данных, представленных в таблице 2, в сроках 24–27 недель гестации частота достижения токолитического эффекта в течение 48 часов и через 7 суток в группе женщин, леченных атозибаном, в 1,8 раза превышала таковую в группе леченных гексопреналином.

Таблица 2
Эффективность токолитический терапии атозибаном и гексопреналином в зависимости от срока гестации

tabl_9_2.jpg

* Различия между подгруппами Ia и IIa статистически значимы (р < 0,05).

** Различия между подгруппами Ib и IIb статистически значимы (р < 0,05).

Примечание. Погруппа Ia — леченные атозибаном в сроке беременности 24–27 недель; IIa — леченные гексопреналином в сроке 24–27 недель; Ib — леченные атозибаном в сроке 28–33 недели; IIb — леченные гексопреналином в сроке 28–33 недели.

В сроках гестации 28–33 недели 48-часовой токолитический эффект при использовании атозибана наблюдали в 1,6 раза чаще, чем при применении гексопреналина, эффект в течение 7 суток — в 1,9 раза чаще.

В целом эффективность терапии в сроке 28–33 недели гестации была выше, чем в 24–27 недель (эффективность «48 часов»: 100,0% и 86,7% соответственно при токолизе атозибаном и 61,9% и 47,1% соответственно при токолизе гексопреналином; эффективность «7 суток»: те же значения при применении атозибана и 52,4% и 47,1% соответственно при использовании гексопреналина), что, возможно, обусловлено разными причинами преждевременных родов в этих сроках.

Согласно полученным данным, атозибан имеет лучший профиль безопасности, чем гексопреналин (рис. 1). Минимальные нежелательные эффекты атозибана позволяют применять его у пациенток с различными экстрагенитальными заболеваниями.

Рис. 1. Основные нежелательные явления при применении атозибана и гексопреналина, %.

* Р < 0,05

r_9_1.jpg

Следует отметить, что токолиз атозибаном позволил снизить продолжительность ИВЛ у недоношенных новорожденных, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии. Во II группе продолжительность ИВЛ у новорожденных составила 41,7% от общей длительности лечения, а в I группе — 33,6%, что способствовало улучшению перинатальных исходов. Данные представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Длительность искусственной вентиляции легких и общая длительность лечения недоношенных новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии, дни.

* Р < 0,05

r_9_2.jpg

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что применение препарата атозибан в качестве токолитика позволяет максимально пролонгировать беременность, снизить частоту нежелательных эффектов, сократить сроки лечения недоношенных новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Атозибан — более эффективное средство токолитической терапии, чем гексопреналин.

Его применение фактически не сопровождается нежелательными эффектами со стороны матери, такими как тахикардия, тремор, тошнота, головная боль, боль в груди, гипергликемия, гипокалиемия, что расширяет возможности использования атозибана у беременных с экстрагенитальными заболеваниями.

Применение зарегистрированного в России современного токолитического препарата атозибан у пациенток с угрозой преждевременных родов позволяет завершить профилактику респираторного дистресс-синдрома плода и способствует улучшению перинатальных исходов.

ЛИТЕРАТУРА
  1. Государственный реестр лекарственных средств / Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России. М.: Медицина, 2013. 3576 с.
  2. Серова О. Ф., Чернигова И. В., Данилова Е. В., Еременко Е. Е. и др. Новые подходы к ведению очень ранних преждевременных родов // Мать и дитя в Кузбасе. 2014. № 3 (58). С. 22–26.
  3. Сидельникова В. М. Профилактика и лечение угрожающих преждевременных родов // Акушерство и гинекология. 2008. № 3. С. 43–47.
  4. Сидельникова В. М., Антонов А. Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 447 с.
  5. Чотчаева А. И. Профилактика осложнений беременности во втором триместре: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2014. 24 с.
  6. Шалина Р. И., Плеханова Е. Р. Комплексная терапия беременных с угрозой преждевременных родов // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. Т. 6. № 1. С. 33–40.
  7. Khamoshina М. B., Sagaydachnaya S. V., Novickaya E. V., Chotchaeva A. I. The expierence of use of unloading obstetric pessary for correction of isthmico-cervical deficiency in women from the group of the high risk of the miscarriages (abstr. 129) // Reproductive BioMedicine Online (Abstr. of the 5th Congress of the World Association of Reproductive Medicine). Oct. 2010. Vol. 20. Suppl. 3. S. 55. URL: www.rbmonline.com (дата обращения — 07.05.2015).
  8. Nissel H., Wolff K. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta adrenergic agonist in treatment of preterm labour // BJOG. 2003. Vol. 110. N 1. P. 89.
  9. Papatsonis D., Flenady V., Cole S., Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. N 4: D004452 DOI: 10.1002/14651858.СD004452. pub.2

Новости

22 октября 15:07
Воспалительные заболевания кишечника

30 октября с 10:00 до 18:00 (мск) будет проходить большая онлайн-конференция с участием 14 лекторов под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Скворцовой Тамары Андреевны, к. м. н., главного внештатного детского специалиста гастроэнтеролога ДЗМ

22 октября 15:03
Онлайн-конференция «На орбите женского здоровья: вопросы, взгляды, решения»

27 октября в 15:00 (мск) начнется большая онлайн-конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Кузнецовой Ирины Всеволодовны, д. м. н., профессора, руководителя направления «Гинекологическая эндокринология» НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа»

19 октября 17:22
Онлайн-конференция «Креативная эндокринология: новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний»

23 октября в 10:00 (мск) начнется онлайн-конференции «Новые технологии в диагностике и лечении эндокринных заболеваний», под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Аметова Александра Сергеевича, д. м. н., профессора, заведующего кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

19 октября 17:20
Полиморфизмы генов витамина D и их роль в прогнозе эффективности лечения аллергических заболеваний у детей

Постоянный автор журнала «Доктор.Ру» Ревякина Вера Афанасьевна, д. м. н., профессор, заведующая отделением аллергологии ФГБУН ФИЦ питания и биотехнологии, 21 октября в 17:00 (мск) проведет вебинар, посвященный лечению аллергических заболеваний у детей

14 октября 13:02
XL межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье», г. Оренбург

22 октября с 08:50 до 15:00 (мск) в онлайн-формате пройдет конференция с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Аполихиной И.А., Баранова И.И., Виноградовой М.А., Кирсановой Т.В., Пекарева О.Г., Чечневой М.А.

Все новости

Партнеры