Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Эффективность атозибана в лечении угрозы преждевременных родов

Библиографическая ссылка: Серова О. Ф., Седая Л. В., Чернигова И. В., Бардачова А. В. и др. Эффективность атозибана в лечении угрозы преждевременных родов // Доктор.Ру. Гинекология Эндокринология. 2015. № 1 (102). С. 43–47.
Эффективность атозибана в лечении угрозы преждевременных родов
23 Января 19:34

Цель исследования: сравнительная оценка эффективности и безопасности применения атозибана и гексопреналина при лечении угрозы преждевременных родов в сроке гестации 24–33 недели.

Дизайн: проспективное сравнительное контролируемое исследование.

Материалы и методы. В исследование были включены 76 беременных старше 18 лет: 38 женщин, у которых для токолиза применяли атозибан, и 38 беременных, получавших в качестве токолитика гексопреналин. Для оценки эффективности сравниваемых препаратов брали периоды «48 часов» и «7 суток». Безопасность лечения определяли по частоте побочных эффектов, возникавших при проведении токолиза.

Результаты. В сроках 24–27 недель гестации при применении атозибана частота достижения токолитического эффекта в течение 48 часов и 7 суток была в 1,6 раза выше, чем при использовании гексопреналина. В сроках 28–33 недели гестации 48-часовой токолитический эффект атозибана наблюдался в 1,8 раза чаще, а в течение 7 суток — в 2,1 раза чаще. Вместе с тем показано, что в сравнении с гексопреналином атозибан имеет лучший профиль безопасности.

Заключение. Атозибан является более действенным средством токолитической терапии, чем гексопреналин, и может эффективно подавлять сократительную деятельность матки у пациенток старше 18 лет при сроках беременности от 24 до 33 недель.

Бардачова Анна Викторовна — к. м. н., заведующая акушерским отделением патологии беременности ГБУЗ МО «МОПЦ». 143900, Московская обл., г. Балашиха, шоссе Энтузиастов, д. 12. E-mail: mopc02@mail.ru

Седая Людмила Владимировна — к. м. н., заместитель главного врача по лечебной части ГБУЗ МО «МОПЦ»; доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБУ ГНЦ «ФМБЦ им. А. И. Бурназяна» ФМБА России. 143900, Московская обл., г. Балашиха, шоссе Энтузиастов, д. 12. E-mail: gorda65@mail.ru

Серова Ольга Федоровна — д. м. н., профессор, главный врач ГБУЗ МО «МОПЦ»; заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБУ ГНЦ «ФМБЦ им. А. И. Бурназяна» ФМБА России. 143900, Московская обл., г. Балашиха, шоссе Энтузиастов, д. 12. E-mail: olga-serova@yandex.ru

Чернигова Ирина Владимировна — к. м. н., заведующая акушерским физиологическим отделением ГБУЗ МО «МОПЦ». 143900, Московская обл., г. Балашиха, шоссе Энтузиастов, д. 12. E-mail: mopc02@mail.ru

Шутикова Наталья Вячеславовна — к. м. н., заведующая организационно-методическим отделом ГБУЗ МО «МОПЦ»; доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФГБУ ГНЦ «ФМБЦ им. А. И. Бурназяна» ФМБА России. 143900, Московская обл., г. Балашиха, шоссе Энтузиастов, д. 12. E-mail: shutikovanv@yandex.ru

В настоящее время не вызывают сомнений приоритетность и значимость для акушерства проблем, связанных с преждевременными родами[2]. Несмотря на многочисленные исследования, направленные на повышение эффективности лечения угрозы преждевременных родов, их частота в различных странах колеблется в пределах 5–15%[2, 6]. В России этот показатель составляет в среднем 7%, причем 1–2% преждевременных родов происходят в срок до 28 недель[3].

По данным литературы, на долю недоношенных детей приходятся 60–70% случаев ранней неонатальной смерти и 50% неврологических нарушений, а заболеваемость среди недоношенных детей в 3,4 раза выше, чем среди доношенных[4]. В течение двух лет после выписки из отделения патологии новорожденных 2–5% детей умирают от причин, связанных с недоношенностью. Мертворождение при преждевременных родах наблюдается в 8–13 раз чаще, чем при срочных родах[2, 8]. Все это диктует необходимость своевременной диагностики преждевременных родов и поиска оптимальных способов лечения[2].

По рекомендации ВОЗ, преждевременные роды подразделяют по срокам гестации на очень ранние (22–27 недель), ранние (28–33 недели) и собственно преждевременные роды (34–37 недель). Такое разделение обусловлено тем, что их этиология, особенности ведения и исходы на данных этапах беременности различны. Так, в сроке 22–27 недель основными причинами преждевременных родов являются инфекция и истмико-цервикальная недостаточность, а в сроке 28–33 недель — внутриутробная инфекция, экстрагенитальные заболевания матери, стресс[2, 3, 5].

В настоящее время для предупреждения преждевременных родов чаще всего используют препараты, подавляющие сократительную деятельность матки, — β2-адреномиметики. Они применяются в виде монотерапии или в комбинации с препаратами прогестерона. Однако из-за неспецифичности действия их прием нередко приводит к развитию побочных эффектов у беременной женщины: тахикардии, тремора, тошноты, головной боли, боли в груди, гипергликемии, гипокалиемии. Нежелательные эффекты у плода не описаны[2].

Особого внимания заслуживают исследования, посвященные использованию при лечении угрозы преждевременных родов нового препарата атозибан — селективного антагониста рецепторов окситоцина. Он обладает специфической тропностью к рецепторам миометрия и уменьшает частоту его сокращений без неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую, дыхательную и нервную системы[7].

Цель исследования: сравнительная оценка эффективности и безопасности атозибана и β-адреномиметика гексопреналина при лечении угрозы преждевременных родов в сроке гестации 24–33 недели.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проспективное сравнительное контролируемое исследование проводили в 2014 г. в ГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр». Из зарегистрированных за исследуемый период 6422 родов 541 (8,4%) были преждевременными, в том числе в 62 случаях в сроке беременности менее 28 недель, что составило 11,5% от всех преждевременных родов и 0,9% от общего количества родов.

В исследовании приняли участие 76 пациенток, которых стратифицировали на две сопоставимые группы: I группа — 38 беременных женщин, у которых для токолиза использовали атозибан; II группа — 38 беременных, которые в качестве токолитика получали гексопреналин.

Исследуемые лекарственные препараты прошли клинические испытания и разрешены к применению у беременных для лечения угрозы преждевременных родов на территории Российской Федерации[1].

Критерии включения в исследование: срок гестации 24–33 недели, возраст старше 18 лет, добровольное согласие на проведение токолитической терапии. Ни одна женщина не была исключена из исследования.

Возраст участниц — от 22 до 45 лет. Медианы среднего возраста пациенток выделенных групп не имели статистически значимых различий: в I группе — 32,5 года, во II группе — 33,1 года (р > 0,05).

Массо-ростовые показатели пациенток двух групп также существенно не различались: медиана ИМТ в I группе составила 24,8 кг/м2, во второй — 24,5 кг/м2 (р > 0,05).

Табакокурение (фактор риска преждевременных родов) было отмечено у 17,9% женщин I группы и у 16,6% II группы (р > 0,05).

Экстрагенитальные заболевания отмечены у 41,6% участниц I группы и у 39,8% во II группе (р > 0,05). Среди них наиболее часто встречались болезни мочевыделительной системы (45,2% и 43,2% соответственно), органов дыхания (32,7% и 33,0% соответственно) и системы кровообращения (10,8% и 12,0% соответственно).

В структуре гинекологических заболеваний у пациенток обеих групп первое место занимали хронические воспалительные заболевания органов малого таза (56,0% и 59,5% соответственно, р > 0,05). Инфекция половых путей сопровождала беременность у 72,3% участниц I группы и 68,1% II группы (р > 0,05). Основные возбудители: Candida albicans (51,0% и 52,4% соответственно), Ureaplasma urealyticum (43,3% и 44,6% соответственно), Gardnerella vaginalis (40,0% и 38,9% соответственно), Chlamydia trachomatis (30,0% и 32,6% соответственно). Следует отметить, что у большинства пациенток обеих групп в анамнезе были репродуктивные потери (52,2% и 49,9% соответственно, р > 0,05), что следует рассматривать как значимый фактор угрозы преждевременных родов[2, 5].

Диагноз угрозы преждевременных родов ставили на основании наличия регулярных сокращений матки продолжительностью не менее 20–30 секунд и частотой не менее четырех раз в течение 30 минут, а также структурных изменений шейки матки (длина шейки матки менее 25 мм по данным УЗИ)[3].

Решение о проведении токолитической терапии принимал консилиум врачей акушеров-гинекологов и неонатологов с учетом согласия самой пациентки.

Эффективность токолитической терапии оценивали по динамике маточных сокращений и состояния шейки матки.

Токолиз атозибаном в соответствии с инструкцией проводили в три последовательных этапа[3, 5]:

  • первый этап — в/в болюсно один флакон 0,9 мл препарата без разведения в течение 1 минуты (начальная доза — 6,75 мг);
  • второй этап — инфузионно на инфузомате в дозе 300 мкг/мин (скорость введения — 24 мл/ч) в течение 3 часов;
  • третий этап — продолжительная инфузия в дозе 100 мкг/мин (скорость введения — 8 мл/ч) в течение 45 часов.

Максимальная курсовая доза атозибана не превышала 330 мг.

Токолиз гексопреналином в соответствии с инструкцией выполняли в следующем режиме:

  • в/в болюсно 10 мкг препарата, разведенных в 10 мл 0,9%-го раствора хлорида натрия, в течение 5–10 минут;
  • дальнейшая инфузия 0,3 мкг/мин до 48 часов.

Общая суточная доза гексопреналина составила 430 мкг.

Пролонгирование беременности на 48 часов дает возможность провести профилактику дистресс-синдрома плода глюкокортикоидами, поэтому для сравнительной оценки эффективности препаратов были взяты периоды «48 часов» как минимальный показатель эффективности токолитической терапии и «7 суток»[6, 9].

Безопасность препаратов определяли по частоте побочных эффектов, возникавших при проведении токолиза.

Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с применением стандартных пакетов программ статистического анализа SPSS 17.0. Применяли методы описательной и аналитической статистики: вычисляли средние и относительные значения числовых показателей, стандартную ошибку, критерий Стьюдента, критерий Колмогорова — Смирнова, отношение шансов. Различия считали достоверными при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Данные, полученные при сравнительной оценке эффективности токолитической терапии атозибаном и гексопреналином, представлены в таблице 1.

Таблица 1
Эффективность токолитической терапии атозибаном и гексопреналином

tabl_9_1.jpg
* Различия со II группой статистически значимы (р < 0,05).

Полученные результаты свидетельствуют, что по токолитическому эффекту атозибан превосходит гексопреналин (отношение шансов — 16,1; 95%-й ДИ = 15,7–16,5). Согласно данным литературы, атозибан может оказывать противотревожное действие. Он ингибирует синтез иммуносупрессорных цитотоксинов, что опосредованно способствует уменьшению маточных сокращений[5].

Нами проведен анализ токолитического эффекта атозибана и гексопреналина в зависимости от срока гестации: в 24–27 недель и 28–33 недели. Для этого пациентки обеих групп были стратифицированы на подгруппы Ia, IIa и Ib, IIb соответственно.

Как видно из данных, представленных в таблице 2, в сроках 24–27 недель гестации частота достижения токолитического эффекта в течение 48 часов и через 7 суток в группе женщин, леченных атозибаном, в 1,8 раза превышала таковую в группе леченных гексопреналином.

Таблица 2
Эффективность токолитический терапии атозибаном и гексопреналином в зависимости от срока гестации

tabl_9_2.jpg

* Различия между подгруппами Ia и IIa статистически значимы (р < 0,05).

** Различия между подгруппами Ib и IIb статистически значимы (р < 0,05).

Примечание. Погруппа Ia — леченные атозибаном в сроке беременности 24–27 недель; IIa — леченные гексопреналином в сроке 24–27 недель; Ib — леченные атозибаном в сроке 28–33 недели; IIb — леченные гексопреналином в сроке 28–33 недели.

В сроках гестации 28–33 недели 48-часовой токолитический эффект при использовании атозибана наблюдали в 1,6 раза чаще, чем при применении гексопреналина, эффект в течение 7 суток — в 1,9 раза чаще.

В целом эффективность терапии в сроке 28–33 недели гестации была выше, чем в 24–27 недель (эффективность «48 часов»: 100,0% и 86,7% соответственно при токолизе атозибаном и 61,9% и 47,1% соответственно при токолизе гексопреналином; эффективность «7 суток»: те же значения при применении атозибана и 52,4% и 47,1% соответственно при использовании гексопреналина), что, возможно, обусловлено разными причинами преждевременных родов в этих сроках.

Согласно полученным данным, атозибан имеет лучший профиль безопасности, чем гексопреналин (рис. 1). Минимальные нежелательные эффекты атозибана позволяют применять его у пациенток с различными экстрагенитальными заболеваниями.

Рис. 1. Основные нежелательные явления при применении атозибана и гексопреналина, %.

* Р < 0,05

r_9_1.jpg

Следует отметить, что токолиз атозибаном позволил снизить продолжительность ИВЛ у недоношенных новорожденных, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии. Во II группе продолжительность ИВЛ у новорожденных составила 41,7% от общей длительности лечения, а в I группе — 33,6%, что способствовало улучшению перинатальных исходов. Данные представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Длительность искусственной вентиляции легких и общая длительность лечения недоношенных новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии, дни.

* Р < 0,05

r_9_2.jpg

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что применение препарата атозибан в качестве токолитика позволяет максимально пролонгировать беременность, снизить частоту нежелательных эффектов, сократить сроки лечения недоношенных новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Атозибан — более эффективное средство токолитической терапии, чем гексопреналин.

Его применение фактически не сопровождается нежелательными эффектами со стороны матери, такими как тахикардия, тремор, тошнота, головная боль, боль в груди, гипергликемия, гипокалиемия, что расширяет возможности использования атозибана у беременных с экстрагенитальными заболеваниями.

Применение зарегистрированного в России современного токолитического препарата атозибан у пациенток с угрозой преждевременных родов позволяет завершить профилактику респираторного дистресс-синдрома плода и способствует улучшению перинатальных исходов.

Эффективность атозибана в лечении угрозы преждевременных родов
23 Января 19:34
ЛИТЕРАТУРА
  1. Государственный реестр лекарственных средств / Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России. М.: Медицина, 2013. 3576 с.
  2. Серова О. Ф., Чернигова И. В., Данилова Е. В., Еременко Е. Е. и др. Новые подходы к ведению очень ранних преждевременных родов // Мать и дитя в Кузбасе. 2014. № 3 (58). С. 22–26.
  3. Сидельникова В. М. Профилактика и лечение угрожающих преждевременных родов // Акушерство и гинекология. 2008. № 3. С. 43–47.
  4. Сидельникова В. М., Антонов А. Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 447 с.
  5. Чотчаева А. И. Профилактика осложнений беременности во втором триместре: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2014. 24 с.
  6. Шалина Р. И., Плеханова Е. Р. Комплексная терапия беременных с угрозой преждевременных родов // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. Т. 6. № 1. С. 33–40.
  7. Khamoshina М. B., Sagaydachnaya S. V., Novickaya E. V., Chotchaeva A. I. The expierence of use of unloading obstetric pessary for correction of isthmico-cervical deficiency in women from the group of the high risk of the miscarriages (abstr. 129) // Reproductive BioMedicine Online (Abstr. of the 5th Congress of the World Association of Reproductive Medicine). Oct. 2010. Vol. 20. Suppl. 3. S. 55. URL: www.rbmonline.com (дата обращения — 07.05.2015).
  8. Nissel H., Wolff K. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta adrenergic agonist in treatment of preterm labour // BJOG. 2003. Vol. 110. N 1. P. 89.
  9. Papatsonis D., Flenady V., Cole S., Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. N 4: D004452 DOI: 10.1002/14651858.СD004452. pub.2

Партнеры