Во время беременности АГ, по данным зарубежных источников, встречается в 5,2–8,2% случаев[1]. Преэклампсия становится причиной более 70 000 материнских и 500 000 внутриутробных/неонатальных смертей ежегодно[2]. Частота гипертензии среди беременных в Российской Федерации на 1000 родов в 2018 году составила 46,9, при этом умеренной преэклампсии — 27,4, тяжелой — 8,4 и эклампсии — 0,12 соответственно. По данным Минздрава России, гипертензивные осложнения беременности занимают 4-е место в списке причин материнской смертности в течение последнего десятилетия[3].
В зависимости от времени манифестации выделяют раннюю (до 34 недель) и позднюю преэклампсию, что обосновывается разными патогенетическими предпосылками патологии. Ранняя, чаще тяжелая, преэклампсия связана с аномальной плацентацией, дисбалансом про- и антиангиогенных маркеров и недостаточной перфузией плаценты, ассоциирована с высокой перинатальной и материнской заболеваемостью и смертностью. Поздняя преэклампсия, чаще умеренная, как правило, сопряжена с метаболическим синдромом матери и не сопровождается плацентарными нарушениями[2, 4, 5].
В Российской Федерации преэклампсия классифицируется по степени тяжести на умеренную и тяжелую формы в зависимости от тяжести проявлений АГ и протеинурии, нарушений функционирования ЦНС, печеночной и почечной дисфункции, плацентарных расстройств, что имеет принципиальное значение для оценки прогноза, выбора тактики ведения, лечения и родовспоможения[6, 7].
Таким образом, преэклампсия остается одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, что определяет медико-социальную значимость проблемы. Однако недостаточность понимания патогенеза этой патологии существенно ограничивает разработку эффективных методов прогнозирования и профилактики.
В нашем обзоре мы проведем систематический анализ данных, имеющихся в современной российской и зарубежной литературе, о патогенезе преэклампсии, возможностях ее прогнозирования и профилактики.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ
Согласно современным представлениям, для нормального развития плодного яйца на ранних сроках беременности необходима среда с относительно низкой напряженностью кислорода, что связывают с формированием trophoblast plug спиральных артерий матки, ограничивающего приток насыщенной кислородом материнской крови к плаценте[8]. Кроме того, такое гипоксическое состояние на уровне трофобласта до 9–10 недель гестации ассоциировано с высокой экспрессией гипоксией индуцированного фактора 1α (HIF-1α), что через повышение синтеза эритропоэтина (ЭПО), стимуляцию эритропоэза и ангиогенеза способствует плацентарному транспорту кислорода.
Межворсинчатый кровоток увеличивается на сроке гестации 9–10 недель, это обусловлено структурными изменениями в trophoblast plug и совпадает с моментом максимальной инвазии трофобласта в стенки спиральных артерий миометрия[8–11].
Трансформация спиральных артерий характеризуется потерей гладкомышечных клеток и вегетативной иннервации, что, в свою очередь, приводит к функциональным изменениям реактивности артериальной стенки и снижению маточного сосудистого сопротивления[9]. Если концентрация кислорода не повышается или трофобласт остается нечувствительным к гипероксии, плацентарная экспрессия HIF-1 и ЭПО в плаценте остается высокой, следствием чего становится недостаточная инвазия цитотрофобласта[11].
Действительно, согласно результатам наших исследований, при преэклампсии, чаще ранней или тяжелой, регистрируется значительное увеличение плацентарной экспрессии ЭПО в эндотелии капилляров, макрофагах стромы ворсин и особенно в синцитиотрофобласте. При этом в эндотелии капилляров и макрофагах стромы плаценты преобладали маркеры клеточной пролиферации ki-67 и антиапоптоза bcl-2, а в симпластотрофобласте были активизированы процессы апоптоза с увеличением экспрессии р53, и количество маркеров антиапоптоза bcl-2 оказалось очень низким[12].
Следует отметить, что современные представления отрицают гипотезу о наличии двух отчетливо выраженных волн инвазии цитотрофобласта, предполагается непрерывная эндоваскулярная миграция из децидуальных артерий в миометриальные[9].
Итогом нарушения ремоделирования спиральных артерий миометрия становятся дисфункциональная плацентарная перфузия, высвобождение воспалительных факторов плаценты, запускающих генерализованную эндотелиальную дисфункцию. Эти воспалительные факторы не полностью определены, но включают синцитиотрофобластные микровезикулы и про- и антиангиогенные факторы (например, повышенное содержание растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1), низкий показатель плацентарного фактора роста (PlGF) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)[13, 14].
VEGF является селективным фактором роста для эндотелиальных клеток, принимает участие в регуляции васкулогенеза и ангиогенеза. PlGF выделяют эндотелиальные клетки сосудов и цитотрофобласта. Установлено, что VEGF и PlGF участвуют в инвазии трофобласта, ремоделировании маточных сосудов, дифференцировке плацентарных сосудов. Уровни сывороточных PlGF и VEGF при преэклампсии значимо ниже в сравнении с таковыми при нормальной беременности. Избыток циркулирующего антиангиогенного протеина fms-подобной тирозинкиназы 1 (sFlt-1) при преэклампсии связывает проангиогенные белки PlGF и VEGF, что приводит к нарушению имплантации и плацентации[4, 13–15], а также к повреждению эндотелиальных клеток с формированием эндотелиальной дисфункции.
Ангиогенный эффект трансформирующего фактора роста β (TGFβ) тормозится связыванием растворимого эндоглина (sEng) с рецептором TGFβ со снижением выработки оксида азота (NO), который отвечает за вазодилатацию и обладает антиагрегационными, противовоспалительными свойствами[15]. К поврежденному эндотелию адгезируются моноциты и нейтрофилы, что индуцирует экспрессию ФНО-α и провоспалительного ИЛ-6, снижающих биодоступность NO и активирующих экспрессию эндотелина 1 с продукцией активных форм кислорода.
Вазоконстрикторы (ангиотензин II, эндотелин 1 и тромбоксан A2) увеличивают уровень Са2+ в мышечных клетках сосудов, повышают активность протеинкиназы C, что приводит к сокращению сосудов, повышению сосудистого сопротивления и гипертонии[15].
Поврежденные эндотелиальные клетки при преэклампсии индуцируют свертывание крови и окклюзию сосудов, чему способствует повышенное содержание тканевого фактора в decidua basalis, плаценте и околоплодных водах, активация тромбоцитов с экспрессией рецепторов фибриногена, фактора Виллебранда, тромбоцитарного фактора 4, β-тромбоглобулина, тромбоксана В2 и Р-селектина.
Агрегация тромбоцитов инициируется повышенным уровнем тромбоксана А2 и сниженным содержанием простагландина 2 и NO. Системная эндотелиальная дисфункция и диссеминированная коагуляция могут приводить к развитию тяжелой тромботической микроангиопатии с повреждением печени, почек и головного мозга (HELLP, эклампсии и отеку головного мозга, почечному гломерулярному эндотелиозу)[6, 15].
В последние годы накопилось множество доказательств того, что в развитии преэклампсии участвуют аномальные иммунные реакции, включая как адаптивный, так и врожденный иммунитет. Сдвиг к преобладанию T-хелпер 1 лимфоцитов (Th1) во время беременности может способствовать нарушению плацентации, материнскому воспалению и эндотелиальной дисфункции. Кроме того, при преэклампсии регистрируются дисфункция и снижение количества и Treg-клеток, что приводит к дифференцировке Th1 и Th17 и чрезмерной системной воспалительной реакции. Дефицит противовоспалительного цитокина ИЛ-10, секретируемого Treg-клетками, который способен ингибировать провоспалительную функцию CD4+ Т-клеток и улучшать сосудистую функцию, приводит к эндотелиальной дисфункции при преэклампсии.
Регуляторные В-клетки (Breg) также могут играть определенную роль в патогенезе данной патологии через регуляцию баланса Th1/Th2 и Th17/Treg-клеток, однако конкретные механизмы регуляции остаются неизвестными. Преимущественная индукция естественных киллерных Т-клеток (NKT-клеток), которые могут модулировать иммунный ответ через продукцию цитокинов Th-типа (ИФН-γ) и Th2-типа (ИЛ-4, ИЛ-10) как в периферической крови, так и в децидуе, способствует развитию преэклампсии[16].
В настоящее время активно обсуждается значение кальция в механизмах формирования преэклампсии. Доказано, что повышение внутриклеточного содержания кальция в эндотелиальных клетках — необходимый триггер для выработки эндотелием NO, который диффундирует из эндотелия в гладкую мышцу сосудов, способствуя синтезу циклического гуанозинмонофосфата, что в итоге приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. При преэклампсии зарегистрировано значимое снижение продукции эндотелиальными клетками NO или его биодоступности, что непосредственно связано с дефицитом кальций-сигнализации. Указанные изменения распространяются не только на маточные сосуды, но и на материнскую системную артериальную и венозную сосудистую систему.
Предполагается, что кальций-зависимая сигнализация внутри клеток и между клетками может регулировать продукцию простациклина, который является мощным сосудорасширяющим средством. Снижение уровня простациклина происходит еще до развития преэклампсии, и одним из основных механизмов изменения содержания вазодилататора является нарушение продукции простациклин-синтетазы, которая тесно связана с внутриклеточной концентрацией кальция[17, 18].
Обсуждается и значение дефицита витамина D в развитии преэклампсии, его связывают с иммуномодулирующей ролью кальцитриола в контроле эффекторных Т-клеток, с регуляцией пролиферации эндотелиальных и сосудистых гладкомышечных клеток через стимуляцию собственных рецепторов в промоторе VEGF, влиянием на поглощение холестерина макрофагами и гладкомышечными клетками сосудов стенок артерий[19]. Действительно, Кокрейновский обзор (2016) показал, что использование витамина D незначительно снижает риск преэклампсии (ОР = 0,52, 95%-ный ДИ: 0,25–1,05), при этом комбинированные добавки витамина D и кальция значительно уменьшают частоту данной патологии (ОР = 0,51, 95%-ный ДИ: 0,32–0,80)[20]. На сегодняшний день использование препаратов кальция (например, кальция карбоната 600 мг и колекальциферола 400 МЕ в составе препарата Натекаль Д3) регламентировано для профилактики преэклампсии[4, 6, 21].
При преэклампсии в стенках спиральных артерий описано специфическое повреждение — острый атероз, который характеризуется периваскулярным инфильтратом, фибриноидным некрозом срединной оболочки и наличием пенистых клеток преэклампсии[22]. Иммуногистохимическим признаком острого атероза является выявление CD68-позитивных субэндотелиальных клеток, заполненных окисленными ЛПНП (пенистые клетки)[9].
Острый атероз обычно возникает очагово в концевых отделах неадекватно перестроенных спиральных артерий в decidua basalis, не обязательно затрагивает все спиральные артерии, всю окружность одной артерии или всю ее длину[22]. Атерозные поражения связаны с повышенной частотой локального артериального тромбоза и, следовательно, риском последующей ишемизации плаценты и инфарктов[9, 22].
Острый атероз не является обязательным гистологическим маркером при преэклампсии, может встречаться, например, при задержке роста плода (ЗРП) или СД. В ряде случаев патология наблюдается уже в первом триместре у женщин с хроническими аутоиммунными заболеваниями.
Таким образом, нарушения иммунного статуса и воспаление, играющие ключевую роль в патогенезе артериальных заболеваний, могут приводить к повреждению стенки спиральных артерий с ранних сроков беременности, что становится основой для острого атероза и плацентарных нарушений[9, 17].
Неполное ремоделирование спиральных артерий и плацентарная дисфункция не уникальны для преэклампсии, а связаны с целым спектром плацента-ассоциированных заболеваний (привычным невынашиванием, ЗРП, внутриутробной гибелью плода и отслойкой плаценты). Доказано, что патологическое ремоделирование спиральных артерий не является обязательным условием для всех форм преэклампсии и ЗРП, а другие плацентарные синдромы могут возникать при отсутствии дисфункции ремоделирования спиральных артерий[14].
Предполагается, что неполное ремоделирование спиральных артерий наряду с другими факторами, способствующими патологической плацентации, — это один из нескольких факторов, повышающих риск развития ранней преэклампсии с сопутствующей ЗРП[13].
Поздняя преэклампсия без признаков неполноценного ремоделирования спиральных артерий и ЗРП может быть вызвана переполнением терминальных ворсинок в большой по размеру плаценте, а также старением плаценты[13, 14].
Таким образом, пути развития ранней и поздней преэклампсии могут различаться по времени и по лежащим в их основе причинам, но все пути вызывают плацентарный стресс в синцитиотрофобласте и сходные материнские реакции (гипертонию, протеинурию, другие органные дисфункции)[9, 13].
Кровоток в маточных артериях матери является одним из важнейших факторов, способствующих сохранению внутриутробной среды, которая позволяет нормальной плаценте поддерживать рост и развитие плода. Поэтому активно изучаются особенности плацентации на ранних сроках при беременности, ассоциированной с высокими индексами доплерорезистентности маточных артерий, которые становятся предикторами плацентарных осложнений, таких как преэклампсия, ЗРП и мертворождение[5, 8]. Однако подвергается сомнению теория о том, что сопротивление в маточных артериях при нормальной беременности снижается вторично только после завершения трансформации спиральных артерий миометрия. J. Binder и соавт. (2017) обнаружили, что в конце третьего триместра у трети пациенток, которые ранее имели нормальные доплерометрические показатели в маточных артериях, de novo увеличивалось сопротивление в этих сосудах, что сопровождалось повышением частоты преэклампсии[23]. Вероятно, такие изменения доплерографии маточных артерий могут фактически отражать изменения системного сосудистого сопротивления у матери[5].
Действительно, ряд систематических обзоров результатов доплеровской оценки лучевой и глазной артерий во время беременности показал, что эти сосуды также снижают свою резистентность с наступлением беременности и демонстрируют стойкую высокую резистентность в первом триместре беременности при повышенном риске развития преэклампсии[24, 25].
Таким образом, первично измененные сердечно-сосудистые характеристики матери с повышенной резистентностью маточных сосудов и сниженной перфузией матки, вероятно, могут впоследствии привести к нарушению инвазии и функции трофобласта, то есть системные и маточные сосудистые нарушения у матери, видимо, предшествуют нарушению развития плаценты.
Сегодня подвергается сомнению абсолютная ассоциация преэклампсии с сосудистой мальперфузией плацентарного ложа, обусловленной поражением миометрия/децидуальных сосудов или изменением ворсин плаценты. Так, в систематическом обзоре M.L. Falco и соавт. (2017) оценивалась распространенность сосудистых и ворсинчатых поражений при преэклампсии и нормальной беременности. Показано, что поражения ворсин и сосудов плаценты не наблюдались в большинстве случаев преэклампсии (общая распространенность — 45,2% и 38,2% во всех исследованиях соответственно), а также имели место при 10–20% нормальных беременностей. Сообщено о значимом завышении числа случаев поражения плаценты при преэклампсии в неослепленных исследованиях[26]. Эти данные показывают, что гистологические сосудистые и ворсинчатые поражения плаценты, ранее считавшиеся характерными для преэклампсии, не являются ни специфическими, ни чувствительными маркерами этой патологии[5].
Безусловно, симптомы преэклампсии регрессируют в течение нескольких дней после родоразрешения, однако это не улучшает материнское здоровье. Риск развития хронической гипертензии значительно увеличивается и достигает 30% в течение первого года после такой беременности[27]. Предполагается, что повышенный послеродовой сердечно-сосудистый риск после преэклампсии, скорее всего, может быть вызван уже существующими факторами риска, а не исключительно пагубным влиянием преэклампсии на сердечно-сосудистую систему матери[28].
F.L. Foo и соавт. (2018) установили, что измененный до беременности гемодинамический фенотип (низкий сердечный выброс, повышенное системное сосудистое сопротивление) связан с последующим развитием преэклампсии и/или ограничением роста плода[29].
Более сложная эхокардиографическая оценка показала ремоделирование сердца, нарушение гемодинамики и диастолическую дисфункцию как в первом триместре, так и в середине гестации у женщин, беременность которых осложнилась в дальнейшем преэклампсией[30].
Установлено, что женщины с децидуальным острым атерозом имеют липидемический профиль, сходный с таковым у пациенток с атеросклерозом[31]. Отмечена тесная связь преэклампсии с изменениями, присущими метаболическому синдрому. Так, при анализе децидуальных «тканевых» особенностей при преэклампсии выявлено избыточное тканевое воспаление, сопровождающееся повышенным содержанием липидов и маркера окислительного стресса 8-изопростана, высокой активностью фосфолипазы А2 децидуальной ткани, которая высвобождает 8-изопростан из тканевых фосфолипидов.
При преэклампсии по сравнению с нормотензивной беременностью в ткани плаценты в 5 раз выше оказалась экспрессия децидуальных рецепторов к ангиотензину II типа 1[9].
Таким образом, ключевая роль плаценты и продуцируемых ею веществ в возникновении дисфункции эндотелия матери во время беременности несомненна, однако предрасположенность женщин с сердечно-сосудистой дисфункцией к развитию преэклампсии подтверждает теорию о том, что преэклампсия может быть вторичным проявлением сердечно-сосудистой патологии.
ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЭКЛАМПСИИ
В настоящее время одним из приоритетных направлений в акушерстве остается поиск надежных предикторов преэклампсии, что позволит проводить профилактические мероприятия для снижения ее риска и степени тяжести, смещения сроков манифестации патологии. Однако на сегодняшний день не существует ни одного теста, обеспечивающего раннюю предикцию данной патологии. Эффективность прогноза преэклампсии на основании анамнестических параметров[4, 6] признана недостаточно высокой[32].
Наибольшую чувствительность для прогнозирования ранней преэклампсии показали результаты доплерографии маточных артерий. Однако модели, сочетающие несколько биомаркеров, в том числе пульсационный индекс в маточных сосудах, повышенный ИМТ, PlGF и плацентарный белок 13 (PP13), являются более перспективными для прогнозирования преэклампсии[4, 10, 33].
International Federation of Gynecology and Obstetrics (2019) в условиях ограничения ресурсов предлагает двухэтапную стратегию скрининга, когда на первом этапе проводится рутинный скрининг рисков преэклампсии по материнским факторам и среднего артериального давления среди всех беременных, а на втором этапе для подгруппы риска используются сывороточные маркеры PlGF и PP13. В результате двухэтапного скрининга выявлен 71% правильно классифицированных случаев преэклампсии[4].
Большинство исследователей считает, что преэклампсия имеет целый ряд генов предрасположенности (гены белков ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ген эндотелиальной NO-синтазы eNOS, гены протромбина FII-20210GA, V фактора FVL-1691GA, фермента метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR, ингибитора активатора плазминогена PAI-1, ген VEGF, ген лептина)[10, 34–37]. Аналогичные гены представлены у пациентов с рядом соматических заболеваний, в частности метаболическим синдромом, они одновременно являются бесспорными факторами риска формирования преэклампсии[9, 29, 34].
Однако сведения о распространенности и клинической значимости генетических дефектов нередко противоречивы. Показано, что полиморфизм гена PAI-1, который является центральным компонентом фибринолитической системы, ингибирует урокиназу, протеин С и тканевой активатор плазминогена, подавляет апоптоз, способствует смещению баланса в пользу атерогенных липопротеинов, значимо ассоциирован с развитием преэклампсии[35]. Т.Е. Белокриницкая и соавт. (2019) при тяжелой преэклампсии зарегистрировали комбинацию не менее 2 мутантных аллелей генов-кандидатов на АГ, а также их сочетание с мутантным(и) геном(ами) α-аддуцина ADD1-1378ТT, GNB3-825ТT или цитохрома Р450 (CYP11B2-304ТT) и гетерозиготным носительством генов тромбофилии FVL-1691GA (фактор Лейдена) или FII-20210GA (протромбина)[36].
В результате метаанализа выявлена ассоциация между полиморфизмом гена VEGF +936C/T и риском развития преэклампсии в общей исследуемой популяции[37].
Нами были предложены такие сывороточные показатели для предикции тяжелой преэклампсии, как уровень ЭПО менее 9,61 мМЕ/мл (специфичность — 88,6%, чувствительность — 75,0%, точность — 81,8%) и коэффициент адекватности продукции ЭПО менее 0,758 (специфичность — 76,4%, чувствительность — 75,0%, точность — 75,7%)[38].
На сегодняшний день с целью профилактики преэклампсии в группе высокого риска ее развития регламентируется применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (до 150 мг/сут) с 11–12 недель[4, 6]. Общепризнанными механизмами действия ацетилсалициловой кислоты являются угнетение синтеза простагландинов через ингибирование ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты циклооксигеназы с нарушением последующих этапов превращений и подавлением синтеза простагландинов (G2, H2, E2, I2) в разных клетках организма, включая синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, что обеспечивает длительный дезагрегантный эффект[39].
Согласно результатам современных исследований, женщин с низким потреблением кальция (менее 800 мг/сут) относят к группе риска преэклампсии[4, 17, 18], поэтому в настоящее время в качестве превентивного мероприятия рекомендовано использование препаратов кальция (например, кальция карбоната 600 мг и колекальциферола 400 МЕ в составе препарата Натекаль Д3) в непрерывном режиме с этапа прегравидарной подготовки и до завершения грудного вскармливания [4, 6, 21]. Преимущество препарата Натекаль Д3 — более высокая доза кальция (кальция карбонат 600 мг), чем в других препаратах кальция, в сочетании с допустимой для беременных суточной дозой витамина D3 (колекальциферол 400 МЕ) в одной таблетке[21]. Микрокристаллическая таблетка для рассасывания в сравнении с жевательной формой вследствие выраженной дисперсии и длительного контакта со слюной способствует более быстрому и эффективному насыщению слюны лекарственным средством, что повышает качество его абсорбции и ускоряет поступление в системный кровоток, а также позволяет сохранить эмаль зубов. Данные характеристики препарата Натекаль Д3 повышают комплаентность пациенток.
Однако поиск эффективных методов предупреждения преэклампсии продолжается, оставаясь актуальной проблемой современного акушерства. Показано, что применение медицинского озона в комплексной профилактике преэклампсии за счет его антигипоксических, антиоксидантных, противовоспалительных, дезинтоксикационных эффектов, нормализация липидного обмена и микрогемоциркуляции позволяют снизить риски преэклампсии и степень тяжести ее проявлений [40]. Перспективным является использование в профилактике преэклампсии миоинозитола[41–43]. Следует отметить, что факторы риска углеводных нарушений и АГ во время беременности однотипны, поэтому использование миоинозитола для профилактики гестационного СД, вероятно, будет одновременно снижать частоту развития преэклампсии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время основной является теория, согласно которой преэклампсия возникает вследствие нарушения ремоделирования спиральных артерий на ранних сроках гестации с последующим повреждением плацентарной перфузии, развитием генерализованной эндотелиальной дисфункции и полиорганной недостаточности. Однако патологическая трансформация спиральных артерий — не обязательное условие преэклампсии и не уникальное только для этой патологии, а может быть связана с целым спектром плацента-опосредованных осложнений.
На сегодняшний день подвергается сомнению теория о том, что сопротивление в маточных артериях снижается вторично только после завершения трансформации спиральных артерий эндометрия. Вероятно, первично измененные сердечно-сосудистые материнские параметры с повышенной резистентностью маточных сосудов и сниженной перфузией матки могут изначально привести к нарушению инвазии и функции трофобласта, поэтому нельзя исключить, что преэклампсия является вторичным проявлением сердечно-сосудистой патологии матери.
Таким образом, мы все еще далеки от понимания всех молекулярных, иммунологических, генетических и экологических механизмов, приводящих к развитию преэклампсии. Анализ состояния материнской системной и местной маточной гемодинамики, молекулярной патологии плодного яйца, его взаимодействия с окружающей средой и модифицируемыми факторами риска, вероятно, будет способствовать биологическому пониманию основ патогенеза преэклампсии, что позволит расширить наши возможности прогнозирования, профилактики и терапии данной патологии.
Поступила: 09.12.2020
Принята к публикации: 11.01.2021
