ВВЕДЕНИЕ
На сегодняшний день в современном акушерстве широко используется термин «большие акушерские синдромы» (great obstetrical syndromes), который включает такие гестационные осложнения, как невынашивание беременности, в том числе преждевременные роды, задержка роста плода (ЗРП), преэклампсия, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка плаценты (ПОНРП)[1–5]. Они приводят к неблагоприятным исходам беременности и родов, материнской и перинатальной смертности, становятся основой отдаленных отрицательных последствий для здоровья женщины и ребенка[1–5].
Впервые концепция больших акушерских синдромов была предложена в 2009 г. G.C. Di Renzo и R. Romero[1, 2]. Безусловно, нозологии, составляющие большие акушерские синдромы, полиэтиологичны, однако, как предполагается, патогенез у этих синдромов общий[1]. В качестве основных причин формирования больших акушерских синдромов рассматриваются недостаточное ремоделирование спиральных артерий, эндотелиальная дисфункция, нарушения гемостаза, иммунного ответа, соматические заболевания матери и влияние неблагоприятных факторов окружающей среды[3–5].
Согласно современным представлениям, большие акушерские синдромы связаны с дефектной или отсутствующей трансформацией миометриального сегмента маточно-плацентарных артерий[5]. Измененные сосуды сохраняют чувствительность к вазоконстрикторам, что приводит к повышению сосудистой резистентности, формированию эндотелиальной дисфункции с последующей гиперкоагуляцией, тромбозом плацентарных сосудов и нарушению плацентарной перфузии[6].
Одновременно некоторые авторы указывают, что недостаточная инвазия цитотрофобласта в стенки спиральных артерий не является обязательным условием для всех форм преэклампсии и ЗРП, а другие плацентарные синдромы могут возникать при отсутствии дисфункции ремоделирования спиральных артерий[7].
По современным данным, врожденные и приобретенные тромбофилические состояния становятся причинами не только артериальных и венозных тромботических событий, но и плацентарной мальперфузии вследствие тромбоза спиральных сосудов. В связи с этим обсуждается взаимосвязь протромботического состояния гемостаза и больших акушерских синдромов[4–6].
Беременность является физиологическим состоянием гиперкоагуляции[8, 9], при этом венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) остаются основными причинами материнской заболеваемости и смертности: из-за них происходит 13,8% материнских смертей в развитых регионах и 3,2% во всем мире[10]. Два наиболее сильных фактора риска как в антенатальном, так и в постнатальном периоде — ВТЭО в анамнезе и тромбофилия высокого риска[11]. Другие факторы риска включают ожирение, курение, использование ВРТ, варикозное расширение вен нижних конечностей, семейный анамнез ВТЭО, неподвижность/дальние поездки, системную инфекцию, синдром гиперстимуляции яичников, многоплодную беременность, ЗРП, преэклампсию и т. д.[12].
Британская коллегия акушеров и гинекологов предлагает оценивать риск ВТЭО на основе скорректированных отношений шансов для факторов риска1. Существуют доказательства того, что внедрение этих практических рекомендаций в Соединенном Королевстве снизило смертность от ВТЭО[13]. Проведение профилактики тромбоэмболических осложнений, адаптированной к индивидуальной оценке риска данной патологии, остается неиспользованным инструментом во многих странах мира[14].
Таким образом, комплексная оценка факторов тромботического риска у женщины с большими акушерскими синдромами представляет несомненный клинический интерес и определяет значимость данного исследования.
Цель исследования: на основании изучения особенностей анамнеза, течения беременности и родов оценить риски венозных тромбоэмболических событий у женщин с большими акушерскими синдромами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведено ретроспективное когортное исследование методом сплошной выборки историй родов 200 женщин, которые были родоразрешены в Клинике ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Челябинск) в 2021 г. Критериями включения в исследование явились диспансерное наблюдение в женской консультации, наличие медицинской документации.
Критериями исключения из исследования стали срок беременности менее 22 недель, наличие онкологических заболеваний, туберкулеза, тяжелой соматической патологии в стадии декомпенсации, ментальных расстройств и психических заболеваний, алкоголизма, наркомании.
План исследования соответствует законодательству Российской Федерации, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций. В основную группу (группу 1) включены 55 беременных с большими акушерскими синдромами (преэклампсией, ЗРП, преждевременными родами, ПОНРП, антенатальной гибелью плода, привычным невынашиванием), группу сравнения (группу 2) составили 145 женщин, течение беременности у которых не осложнилось большими акушерскими синдромами.
Изучены семейный и личный анамнез женщин, исходы беременности и родов (результаты получены методом анализа медицинской документации: диспансерной книжки беременной женщины, истории родов), проведена оценка рисков ВТЭО, согласно клиническим рекомендациям «Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия» (2022).
Диагнозы, нозологии акушерской патологии (преэклампсия, ЗРП, гестационный СД, преждевременные роды) устанавливались в соответствии с действующими клиническими рекомендациями2. С целью профилактики преэклампсии и ЗРП использовалась ацетилсалициловая кислота в дозе 150 мг/сутки с 12 до 36 недель, для профилактики ВТЭО — низкомолекулярные гепарины (НМГ)3.
Статистические исследования выполнены с помощью лицензионного статистического пакета программ SPSS Statistica for Windows 17.0. Категориальные переменные представлены в виде частот (%), а непрерывные переменные — в виде медианы и межквартильного размаха [(Me (Q1–Q3)] с учетом распределения, отличного от нормального (критерий Шапиро — Уилка). Межгрупповые различия оценивали с применением критериев Манна — Уитни, χ2 Пирсона и Фишера. Проводился расчет ОР с 95% ДИ. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Средний возраст женщин, участвовавших в исследовании, значимо не различался и составил 31 (25–36) год в группе 1 и 31 (26–35,5) год в группе 2. Обращает на себя внимание, что практически у каждой пятой женщины (10; 18,2%) с большими акушерскими синдромами семейный анамнез был отягощен случаями ВТЭО, ОНМК и инфаркта миокарда у родственников 1-й линии до 60 лет (в группе 2 — 9 (6,2%); p = 0,01). Эти сведения подтверждают взаимосвязь тромбофилических нарушений и больших акушерских синдромов[3, 15].
Так, по данным S. Akinshina и соавт. (2018), 54% беременных с ВТЭО имели отягощенный семейный анамнез по ВТЭО, а 36,7% — осложнения беременности в анамнезе (синдром потери плода, преэклампсию и отслойку плаценты)[15].
Значимые различия в личном тромботическом анамнезе пациенток не выявлены: в каждой группе отмечен один случай ВТЭО в прошлом (тромбоз глубоких вен нижних конечностей в позднем послеродовом периоде).
При анализе социально-экономического статуса установлено, что пациентки с большими акушерскими синдромами чаще имели среднее образование (14 (25,5%) против 26 (17,9%), p = 0,16) и являлись домохозяйками (23 (41,8%) против 35 (24,1%); p = 0,014), среди них реже встречались женщины с высшим образованием (25 (45,5%) против 77 (53,1%), p = 0,21) и служащие (26 (47,3%) против 95 (65,5%); p = 0,018). Количество участниц со средним специальным образованием (группа 1 — 16 (29%); группа 2 — 42 (29%); р = 0,986) и с рабочей специальностью (группа 1 — 6 (10,9%); группа 2 — 14 (9,7%); р = 0,792) было примерно одинаковым в обеих группах. Одна (0,7%) пациентка группы 2 была студенткой (р = 0,537). Аналогичные результаты получены A. Iseyemi и соавт. (2017): у женщин с низким социально-экономическим статусом оказалась выше частота абортов, кесарева сечения, преэклампсии, преждевременных родов и акушерских кровотечений[16].
На сегодняшний день определенное значение в развитии больших акушерских синдромов придают соматическим заболеваниям беременной. Имеются данные, что первично повышенная резистентность маточных сосудов со сниженной перфузией матки у женщин с сердечно-сосудистой патологией может во время беременности привести к нарушению процессов инвазии трофобласта и к плацента-ассоциированным осложнениям[17, 18]. Общность патогенетических механизмов метаболического синдрома и преэклампсии, включая инсулинорезистентность, дислипидемию, провоспалительные и иммунные нарушения, оксидативный стресс, протромботический статус, эндотелиальную дисфункцию, определяет и реализацию сходных клинических проявлений[19]. В нашем исследовании экстрагенитальные заболевания зарегистрированы у 35 (63,6%) женщин в группе 1 и у 81 (55,9%) в группе 2 без значимых различий (табл. 1).
Таблица 1
Структура экстрагенитальных заболеваний в основной группе и группе сравнения, n (%)
![1_2023_t_12.jpg 1_2023_t_12.jpg](/upload/medialibrary/cc2/1_2023_t_12.jpg)
Однако при изучении структуры соматической заболеваемости оказалось, что хроническая АГ чаще встречалась у пациенток группы 1, чем группы 2 (см. табл. 1). Кроме того, у этих женщин зарегистрирована высокая частота избыточной массы тела и ожирения. При этом показатели исходной массы были статистически значимо выше, чем у беременных группы 2: 68 (58,7–80) кг против 63 (55,4–70) кг (p = 0,043), ИМТ — 25,3 (21,7–30,1) кг/м2 против 23,3 (20,9–26,4) кг/м2
(p = 0,044). Частота инфекций мочевыводящих путей, заболеваний щитовидной железы, варикозного расширения вен нижних конечностей в группах была сопоставимой.
Только 4 пациентки в каждой группе обследованы на тромбофилии (АФС, F2, F5, дефицит протеина C, S), показаниями к обследованию стали большие акушерские синдромы и случаи ВТЭО в анамнезе. Критерии АФС зарегистрированы у 2 (3,6%) женщин в группе 1 и 2 (1,4%) в группе 2, гетерозиготная мутация F2 — у 1 (1,8%) в группе 1. Таким образом, в связи с недостаточным объемом скрининга на тромбофилии оценить значение данной патологии в генезе больших акушерских синдромов не представляется возможным.
При изучении паритета оказалось, что пациентки с большими акушерскими синдромами чаще были первобеременными (21 (38,2%) против 34 (23,4%), p = 0,037). В анамнезе повторнородящих женщин этой группы чаще, чем в группе сравнения, встречались кесарево сечение (12 (21,8%) против 21 (14,5%), p = 0,151), преждевременные роды (5 (9,1%) против 5 (3,4%), p = 0,105), рождение маловесного ребенка (4 (7,3%) против 3 (2,1%), p = 0,092). Преэклампсия в анамнезе зафиксирована только в основной группе (4 (7,3%); p = 0,005). У 3 (5,5%) женщин в группе 1 отмечено привычное невынашивание при отсутствии такового в группе сравнения.
Неоднократно подчеркивалось, что большие акушерские синдромы могут быть генетически детерминированными и иметь схожие механизмы развития, следовательно, вероятность повторения при последующих беременностях при сохранении патофизиологической основы достаточно высока[4, 20].
Частота и структура гинекологических заболеваний в анамнезе женщин, участвовавших в исследовании, была сопоставимой (13 (23,6%) в группе 1 против 33 (22,8%) в группе 2), при этом в группе 1 чаще наблюдалась миома матки: 7 (12,7%) против 9 (6,2%); реже — воспалительные заболевания органов малого таза: 3 (5,5%) против 15 (10,3%). Частота случаев бесплодия у женщин группы 1 оказалась незначимо выше (6; 10,9%), чем в группе сравнения (11; 7,6%). Настоящая беременность в программе ВРТ ЭКО наступила у 3 (5,5%) женщин в группе 1 и у 6 (4,1%) в группе 2.
Многоплодная беременность была у 2 (3,6%) участниц основной группы и у 2 (1,4%) группы сравнения (р = 0,304).
Частота осложнений течения беременности в группе пациенток с большими акушерскими синдромами была значимо выше, чем в группе сравнения (табл. 2).
Таблица 2
Осложнения беременности в основной группе и группе сравнения, n (%)
![1_2023_t_13.jpg 1_2023_t_13.jpg](/upload/medialibrary/f72/1_2023_t_13.jpg)
Согласно результатам нашего исследования, большой акушерский синдром преэклампсия[21, 22] регистрировалась у 54,5% пациенток с большими акушерскими синдромами, у 16,3% диагностирована ее тяжелая степень. Срок манифестации составил 34 (32–35,8) недели, случаи ранней преэклампсии (начало до 34 недель) выявлены у 11 (36,7% от 30 случаев преэклампсии) пациенток. В структуре больших акушерских синдромов доля ЗРП составила 45,5%, в том числе в сочетании с гипертензивными расстройствами (14,6%). Ранние формы ЗРП (начало до 32 недель) выявлены у 9 (36%) женщин, манифестация недостаточного роста плода регистрировалась в среднем на сроке 34 (30,5–35,5) недели. Нарушения маточного и пуповинного кровотока встречались у беременных обеих групп, однако статистически значимо чаще выявлялись в группе пациенток с большими акушерскими синдромами.
Для профилактики плацента-ассоциированных осложнений, таких как преэклампсия и ЗРП, в группе высокого риска регламентировано применение ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сутки с 12 недель[23, 24]4, механизм действия которой — угнетение синтеза простагландинов, включая синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, что обеспечивает длительный дезагрегантный эффект[25]. Ацетилсалициловая кислота назначалась 14 (25,5%) участницам группы 1 против 23 (15,9%) женщин в группе 2. При этом высокой риск преэклампсии и ЗРП установлен у 13 (23,6%) беременных в группе 1 и только у 15 (10,3%) из 145 в группе 2 (p = 0,037).
На сегодняшний день широко обсуждается применение НМГ для профилактики больших акушерских синдромов[3, 22]. Следует отметить, что, по результатам нашего исследования, препараты НМГ во втором и третьем триместрах значимо чаще получали пациентки группы 1 (6 (10,9%) против 3 (2,1%) в группе 2; p = 0,014). НМГ во время беременности чаще назначались эмпирически off-label женщинам с отягощенным по большим акушерским синдромам анамнезом, реже показанием являлась профилактика ВТЭО.
Срок родоразрешения в группе 1 (38 (36–39) недель) оказался значимо меньше, чем в группе 2 (39 (38–40) недель; p < 0,001), что связано с высокой частотой преждевременных родов (14; 25,5%); в группе сравнения таких случаев не было (р < 0,001).
В основной группе родоразрешены путем кесарева сечения 28 (50,9%) участниц, а группе сравнения — 37 (25,5%) (p < 0,001), при этом большинство операций (18 (32,7) и 14 (9,7%) соответственно; p < 0,001) выполняли в экстренном порядке. Основными показаниями к операции у пациенток с большими акушерскими синдромами стали преэклампсия (10; 18,2%) и декомпенсированная плацентарная недостаточность (3; 5,5%). Рубец на матке был одинаково частым показанием в обеих группах (9 (16,4%) и 19 (13,1%) соответственно).
Объем кровопотери и частота кровотечений выше в группе 1: 350 (250–500) мл против 250 (250–400) мл (p = 0,003) и 3 (5,5%) против 2 (1,4%) соответственно.
Морфофункциональные показатели новорожденных представлены в таблице 3.
Таблица 3
Сведения о новорожденных в группах сравнения
![1_2023_t_14.jpg 1_2023_t_14.jpg](/upload/medialibrary/9dc/1_2023_t_14.jpg)
Средняя масса, рост, оценки по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах у детей от матерей группы 1 оказалась значимо меньше аналогичных параметров в группе 2. В группе 1 зафиксирован высокий процент новорожденных с гипотрофией. Случаи асфиксии, в том числе тяжелой степени, зарегистрированы только в группе детей от матерей с большими акушерскими синдромами. Случаев перинатальной смерти не было. Полученные результаты исследования согласуются с данными зарубежных авторов[26].
Наиболее значимыми факторами риска во время беременности5 оказались ожирение и преэклампсия, в послеродовом периоде — дополнительно преждевременные роды и экстренное кесарево сечение (табл. 4).
Таблица 4
Факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) во время беременности и в послеродовом периоде, Me (Q1–Q3), баллы
![1_2023_t_15.jpg 1_2023_t_15.jpg](/upload/medialibrary/f40/1_2023_t_15.jpg)
Показатель риска ВТЭО во время беременности у пациенток с большими акушерскими синдромами был значимо больше, чем в группе сравнения. К группе высокого риска отнесены 10 (18,2%) женщин группы 1 и 6 (4,1%) группы 2 (p < 0,001). Однако в обеих группах оказалось только по одному случаю правильного использования НМГ в соответствии со стратификацией риска ВТЭО.
В настоящее время не вызывает сомнений взаимосвязь тромбофилических нарушений и больших акушерских синдромов. Одними из патогенетических механизмов плацентарной мальперфузии являются эндотелиальная дисфункция и тромбоз плацентарных сосудов[6]. Усугубляет ситуацию наличие врожденных и приобретенных материнских протромботических факторов риска, в связи с чем интерес вызывает комплексная оценка состояния гемостаза у беременных с большими акушерскими синдромами, но до настоящего времени нет единых подходов к диагностике и коррекции протромботических изменений[3].
Показатель степени риска ВТЭО в раннем послеродовом периоде в группе 1 оказался более чем в 2 раза выше, чем в группе сравнения. К группе высокого риска ВТЭО отнесены 30 (54,5%) женщин группы 1, риск низкой степени выявлен только у 16 (29,1%) (p < 0,001). Обратная тенденция зарегистрирована в группе 2: высокий риск был у 12 (8,3%) участниц, низкий — у 93 (64,1%) (p < 0,001). Ошибки стратификации риска ВТЭО на этапе послеродового периода имели место в 6 (10,9%) случаях в группе 1 и в 12 (8,3%) в группе 2.
С целью выявления наиболее значимых анамнестических факторов риска больших акушерских синдромов рассчитаны показатели ОР (рис.).
Рис. Относительные риски больших акушерских синдромов
![1_2023_r_2.jpg 1_2023_r_2.jpg](/upload/medialibrary/a2b/1_2023_r_2.jpg)
Основными факторами риска больших акушерских синдромов оказались отягощенный ранними тромбоэмболическими событиями семейный анамнез, статус безработной, наличие в прошлом преэклампсии, первая беременность, хроническая АГ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В исследовании выявлено, что прогностическими маркерами больших акушерских синдромов являются отягощенный семейный (ВТЭО, ОНМК, инфаркт миокарда) и личный акушерский анамнез, паритет, низкий социальный статус, хроническая АГ. Наличие больших акушерских синдромов значимо повышает риски возникновения венозных тромбоэмболических осложнений как во время беременности, так и в послеродовом периоде.
Поступила: 16.10.2022
Принята к публикации: 10.02.2023
________
1 Royal College of Obstetricians and Gynecologists. Reducing the risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium: Green-top Guideline No 37A. 2015; Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия. Клинические рекомендации. М.; 2022. 85 с.
2 Рубрикатор клинических рекомендаций. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/clin_recomend (дата обращения — 20.11.2022).
3 Там же.
4 Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Клинические рекомендации. М.; 2021. 81 с.; Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода). Клинические рекомендации. М.; 2022. 71 с.
5 Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия. Клинические рекомендации...