ВВЕДЕНИЕ
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) — заболевание, представляющее спектр морфологических изменений эндометрия, которое характеризуется преимущественно увеличением соотношения железистого компонента к стромальному по сравнению с таковым в нормальном пролиферативном эндометрии. Клиническое значение ГЭ определяется сопутствующим риском прогрессирования до рака эндометрия, а атипичные формы ГЭ рассматриваются как предраковые заболевания[1].
ГЭ отличается тенденцией к длительному течению и частому рецидивированию, сопровождается маточными кровотечениями и развитием анемии. К возникновению ГЭ приводят нарушения центральной регуляции функции репродуктивной системы, вызывающие недостаточность лютеиновой фазы или ановуляцию. Считается, что в основе развития ГЭ лежит гормональный дисбаланс, который выражается абсолютной или относительной гиперэстрогенемией[2, 3]. В дополнение к индукции пролиферативных процессов в эндометрии эстрогены вызывают морфометрические изменения, включающие изменения в типе просветного и железистого эпителия, в количестве и форме желез, соотношении железы и стромы и морфологии эпителиальных клеток[4, 5].
Особую роль в возникновении пролиферативных процессов эндометрия играет жировая ткань[5, 6]. Согласно рекомендациям Британского Королевского колледжа акушеров-гинекологов (Royal College of Obstetricians and Gynecologists), ГЭ в перименопаузе подлежит хирургическому лечению. Однако при отказе от последнего пациенткам с ГЭ без атипии возможно местное и системное назначение гестагенов, но оно не всегда является эффективным, а также может иметь ряд побочных эффектов[5, 7].
В последние годы рассматриваются альтернативные подходы к лечению пролиферативных заболеваний. Так, уделяется большое внимание химическим профилактическим средствам, которые воздействуют на эпигеном, таким как индол-3-карбинол (I3C)[8].
В настоящее время выявлена четкая зависимость между активностью метаболитов эстрогенов и развитием опухолей в эстрогенозависимых тканях. Благодаря многочисленным международным и отечественным исследованиям удалось выделить ряд соединений, активно участвующих в регуляции метаболитов эстрогенов. Одним из таких соединений, корректирующих соотношение 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16-ОНЕ1), является I3C[9].
Недавно на экспериментальной модели показаны канцеро- и кардиопротективный, а также гепатопротективный эффекты I3C[10, 11]. Кроме того, обнаружено, что I3C способствует апоптозу вируса Эпштейна — Барр[12] и влияет на радиочувствительность клеток рака легкого[13].
Цель исследования — определить уровни метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 в сыворотке крови у пациенток с ГЭ в перименопаузе и оценить эффективность терапии с применением I3С.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование одобрено этическим комитетом Кемеровского государственного медицинского университета и проводилось на базе гинекологического отделения Кемеровской областной клинической больницы в 2007–2008 гг.
В исследование включены 68 женщин с аномальными маточными кровотечениями (АМК) в возрасте от 45 до 53 лет (средний возраст — 47,9 ± 2,6 года). Всем пациенткам по поводу АМК проведена гистероскопия 4-миллиметровым гистероскопом (Karl Storz, Германия) с последующей мануальной вакуум-аспирацией содержимого полости матки (Ipas, США). После получения гистологического результата исследования пациентки были распределены по группам.
I группу составили 34 женщины в периоде менопаузального перехода (классификация STRAW)[14] с гистологически подтвержденной простой, без атипии ГЭ при отсутствии ее гормональной терапии в течение последних 6 месяцев. Во ІІ группу вошли 34 пациентки в периоде менопаузального перехода[13] с гистологически подтвержденным отсутствием ГЭ. ИМТ пациенток обеих групп значимо не отличался и составил в І группе 29,7 ± 2,5 кг/м2, во ІІ — 30,2 ± 3,5 кг/м2 (p = 0,230).
АМК регистрировались ранее у 29 (85,3%) женщин І группы и у 17 (50,0%) пациенток ІІ группы (р < 0,001). Миома матки выявлена соответственно у 22 (64,7%) и 17 (50,0%) (р = 0,92), аденомиоз — у 4 (11,8%) и 3 (8,8%) (р = 0,92) участниц. ГЭ в анамнезе была у 11 (32,3%) и 2 (5,2%) женщин (р = 0,048). В І группе 18 (52,9%) пациенток имели в анамнезе диагностические выскабливания полости матки по поводу АМК, во ІІ группе — 5 (14,7%) (р = 0,046).
Нами проведены общее клиническое и специальное гинекологическое обследование пациенток, ультрасонография органов малого таза аппаратом Siemens ACUSON S2000 (2016), количественное определение в моче соотношения метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 методом ИФА с использованием набора Estramet 2/16 Elisa (США) по стандартной методике при помощи анализатора MULTISKAN EX (Финляндия).
Содержание общих эстрогенов в моче определяли по формуле:
(Е1 + Е2 + Е3) = 0,85 × (2-ОНЕ1 + 16α-ОНЕ1)[15].
Двадцати пациенткам I группы, подписавшим информированное согласие на лечение препаратом, была назначена терапия Индинолом по 1 капсуле 3 раза в сутки (I3C в дозе 300 мг/сут) в течение 3 мес с повторным проведением ультрасонографии органов малого таза, гистероскопии с биопсией эндометрия, количественным определением концентрации в моче метаболитов эстрогенов — 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1. Участницам II группы лечение не назначалось в связи с отсутствием в гистологическом исследовании данных о ГЭ.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы SISA http://www.quantitativeskills.com/sisa/. По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и стандартное отклонение (σ). Визуализацию распределения параметров в группах определяли с помощью соответствующих частотных гистограмм. Сравнение в группах количественных и порядковых признаков проводили с применением непараметрического U-критерия Манна — Уитни для независимых выборок. Показатели до и после лечения сравнивали с использованием критерия Вилкоксона. Нулевую гипотезу во всех случаях отвергли при критическом уровне значимости р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровни метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 и их соотношение (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1) у пациенток с АМК и наличием либо отсутствием ГЭ в период менопаузального перехода представлены в таблице 1.
Таблица 1
Содержание метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1) и их соотношение у обследованных пациенток, М ± σ
У пациенток I группы выявлено более низкое содержание 2-ОНЕ1 и более высокое содержание агрессивного метаболита 16α-ОНЕ1, а также статистически значимо более низкое соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 (р = 0,008).
Количество общих эстрогенов в моче у пациенток исследуемых групп статистически значимо не различалось и не превышало возрастную норму ни в одном случае[15].
По данным ультрасонографии, проведенной после курса лечения, толщина эндометрия у всех женщин I группы составляла в среднем 4,1 ± 0,3 мм. Результаты биопсии эндометрия свидетельствовали об отсутствии рецидива ГЭ.
Содержание метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 и их соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 у пациенток с ГЭ в период менопаузального перехода до и после лечения I3C представлены в таблице 2.
Таблица 2
Содержание метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1) и их соотношение у пациенток с гиперплазией эндометрия до и после лечения Индинолом, М ± σ
Через 3 мес после начала приема Индинола у пациенток с ГЭ в перименопаузе зарегистрировано статистически значимое снижение уровней метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1, количества общих эстрогенов (в 1,3 раза), повышение коэффициента 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в 1,3 раза по сравнению с его показателем до начала терапии.
ОБСУЖДЕНИЕ
I3C (действующее вещество Индинола) — это фитонутриент, содержащийся в овощах семейства крестоцветных, а также в разных видах капусты. Известно, что ІЗС является универсальным корректором патологических пролиферативных процессов в женской репродуктивной системе. Универсальность противоопухолевого действия ІЗС обусловлена способностью данного соединения блокировать все основные пути трансдукции внутриклеточных сигналов, стимулирующих клеточный рост, а также индуцировать избирательный апоптоз опухолевых клеток. ІЗC нормализует метаболизм эстрогенов, снижая уровень 16α-ОНЕ1 — агрессивного метаболита[16, 17].
Высокая клиническая эффективность Индинола как фармакологического корректора гиперпластических процессов в гормонально зависимых тканях подтверждена в исследованиях, проводившихся на моделях диффузных мастопатий, миомы матки и дисплазий шейки матки[18–20]. У женщин с простой, без атипии ГЭ применение Индинола по 1 капсуле 3 раза в день (I3C в дозировке 300 мг/сут) в непрерывном режиме в течение 3 мес способствовало статистически значимому уменьшению уровня 16α-ОНЕ1, повышению соотношения 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1, что объясняется патогенетически обоснованным механизмом его лечебного воздействия при гиперпластических процессах эндометрия.
Прогресс молекулярной биологии, эндокринологии в изучении пролиферативных заболеваний позволил обозначить ряд важных факторов, составляющих гормонозависимую часть их патогенеза. Очевидно, что, блокируя основные каналы поступления сигналов, стимулирующих пролиферацию (а один из путей — гормонозависимый), можно рассчитывать на успех в профилактике и лечении этой патологии[9].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) у женщин в перименопаузе сопровождается увеличением содержания агрессивных фракций эстрона. Применение Индинола по 1 капсуле 3 раза в сутки в непрерывном режиме в течение 3 мес может быть эффективным методом лечения простой, без атипии ГЭ, что обусловлено, вероятно, снижением уровня агрессивного метаболита 16α-ОНЕ1 и повышением соотношения 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1. Необходимы дальнейшие многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые исследования для подтверждения эффективности этого подхода.
Поступила: 09.01.2020
Принята к публикации: 13.01.2020
