Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Возможности таргетной терапии и уровни метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона и 16α-гидроксиэстрона у пациенток с гиперплазией эндометрия в перименопаузе

DOI:10.31550/1727-2378-2020-19-1-34-37
Библиографическая ссылка: Артымук Н.В., Харенкова Е.Л., Тачкова О.А. Возможности таргетной терапии и уровни метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона и 16α-гидроксиэстрона у пациенток с гиперплазией эндометрия в перименопаузе. Доктор.Ру. 2020; 19(1): 34–37. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-1-34-37
Возможности таргетной терапии и уровни метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона и 16α-гидроксиэстрона у пациенток с гиперплазией эндометрия в перименопаузе
11 Февраля 11:53

Цель исследования: определить уровни метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1) в сыворотке крови у пациенток с гиперплазией эндометрия (ГЭ) в перименопаузе и оценить эффективность ее терапии с применением индол-3-карбинола (І3C).

Дизайн: ретроспективное исследование типа «случай — контроль».

Материалы и методы. В исследование включены 68 пациенток в возрасте перименопаузы. І (основную) группу составили 34 женщины с простой ГЭ, без атипии (диагноз устанавливался на основании результатов гистологического исследования эндометрия). Во ІІ группу (группу сравнения) вошли 34 пациентки без пролиферативных заболеваний эндометрия. Двадцати пациенткам I группы была назначена терапия Индинолом по 1 капсуле 3 раза в день (I3C в дозе 300 мг/сут) в течение 3 месяцев. До лечения участницам обеих групп и после него в I группе проведены ультрасонография органов малого таза, гистероскопия с биопсией эндометрия, количественное определение в моче содержания метаболитов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 методом иммуноферментного анализа.

Результаты. У пациенток I группы зарегистрирован более низкий уровень 2-ОНЕ1, чем у женщин II группы: 60,51 ± 10,24 нг/мг против 66,36 ± 13,94 нг/мг (р = 0,053), а уровень агрессивного метаболита 16α-ОНЕ1 — более высокий: 29,09 ± 11,87 нг/мг против 24,64 ± 9,14 нг/мг (р = 0,087). Соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в І группе статистически значимо ниже, чем во ІІ группе: 2,3 ± 0,8 против 2,9 ± 1,2 (р = 0,008). После проведения курса терапии отмечено повышение коэффициента 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в 1,3 раза по сравнению с его показателем до начала лечения, преимущественно за счет снижения количества агрессивного метаболита 16α-ОНЕ1 в 1,8 раза (до лечения — 35,58 ± 14,84 нг/мг, после — 20,05 ± 3,5 нг/мг; р < 0,001). Рецидивы гиперпластических процессов эндометрия через 6 мес после терапии, а также побочные эффекты при приеме препарата отсутствовали.

Заключение. ГЭ у женщин в перименопаузе сопровождается увеличением содержания агрессивных фракций эстрона. Применение Индинола по 1 капсуле 3 раза в сутки в непрерывном режиме в течение 3 мес является достаточно эффективным для лечения простой ГЭ, без атипии, что обусловлено, вероятно, снижением уровня 16α-ОНЕ1, повышением соотношения 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1.

Вклад авторов: Артымук Н.В. — идеология исследования, разработка дизайна исследования, написание текста рукописи; Харенкова Е.Л. — сбор клинического материала, статистическая обработка, анализ и интерпретация данных; Тачкова О.А. — идеология исследования, разработка дизайна исследования, редактирование и утверждение текста рукописи.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Артымук Наталья Владимировна (автор для переписки) — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии имени профессора Г.А. Ушаковой ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России. 650029, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а. eLIBRARY.RU SPIN: 7348-9673. ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7014-6492. E-mail: artymuk@gmail.com

Тачкова Ольга Анатольевна — к. м. н., доцент кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России. 650056, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а. eLIBRARY.RU SPIN: 1421-5278. ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6537-3460. E-mail: ol.an.t@yandex.ru

Харенкова Екатерина Леонидовна — к. м. н., врач гинекологического отделения № 2 ГАУЗ КО «Кемеровская ОКБ им. С.В. Беляева». 650066, Россия, г. Кемерово, пр. Октябрьский, д. 22а. E-mail: Caty-20@rambler.ru

ВВЕДЕНИЕ

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) — заболевание, представляющее спектр морфологических изменений эндометрия, которое характеризуется преимущественно увеличением соотношения железистого компонента к стромальному по сравнению с таковым в нормальном пролиферативном эндометрии. Клиническое значение ГЭ определяется сопутствующим риском прогрессирования до рака эндометрия, а атипичные формы ГЭ рассматриваются как предраковые заболевания[1].

ГЭ отличается тенденцией к длительному течению и частому рецидивированию, сопровождается маточными кровотечениями и развитием анемии. К возникновению ГЭ приводят нарушения центральной регуляции функции репродуктивной системы, вызывающие недостаточность лютеиновой фазы или ановуляцию. Считается, что в основе развития ГЭ лежит гормональный дисбаланс, который выражается абсолютной или относительной гиперэстрогенемией[2, 3]. В дополнение к индукции пролиферативных процессов в эндометрии эстрогены вызывают морфометрические изменения, включающие изменения в типе просветного и железистого эпителия, в количестве и форме желез, соотношении железы и стромы и морфологии эпителиальных клеток[4, 5].

Особую роль в возникновении пролиферативных процессов эндометрия играет жировая ткань[5, 6]. Согласно рекомендациям Британского Королевского колледжа акушеров-гинекологов (Royal College of Obstetricians and Gynecologists), ГЭ в перименопаузе подлежит хирургическому лечению. Однако при отказе от последнего пациенткам с ГЭ без атипии возможно местное и системное назначение гестагенов, но оно не всегда является эффективным, а также может иметь ряд побочных эффектов[5, 7].

В последние годы рассматриваются альтернативные подходы к лечению пролиферативных заболеваний. Так, уделяется большое внимание химическим профилактическим средствам, которые воздействуют на эпигеном, таким как индол-3-карбинол (I3C)[8].

В настоящее время выявлена четкая зависимость между активностью метаболитов эстрогенов и развитием опухолей в эстрогенозависимых тканях. Благодаря многочисленным международным и отечественным исследованиям удалось выделить ряд соединений, активно участвующих в регуляции метаболитов эстрогенов. Одним из таких соединений, корректирующих соотношение 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16-ОНЕ1), является I3C[9].

Недавно на экспериментальной модели показаны канцеро- и кардиопротективный, а также гепатопротективный эффекты I3C[10, 11]. Кроме того, обнаружено, что I3C способствует апоптозу вируса Эпштейна — Барр[12] и влияет на радиочувствительность клеток рака легкого[13].

Цель исследования — определить уровни метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 в сыворотке крови у пациенток с ГЭ в перименопаузе и оценить эффективность терапии с применением I3С.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование одобрено этическим комитетом Кемеровского государственного медицинского университета и проводилось на базе гинекологического отделения Кемеровской областной клинической больницы в 2007–2008 гг.

В исследование включены 68 женщин с аномальными маточными кровотечениями (АМК) в возрасте от 45 до 53 лет (средний возраст — 47,9 ± 2,6 года). Всем пациенткам по поводу АМК проведена гистероскопия 4-миллиметровым гистероскопом (Karl Storz, Германия) с последующей мануальной вакуум-аспирацией содержимого полости матки (Ipas, США). После получения гистологического результата исследования пациентки были распределены по группам.

I группу составили 34 женщины в периоде менопаузального перехода (классификация STRAW)[14] с гистологически подтвержденной простой, без атипии ГЭ при отсутствии ее гормональной терапии в течение последних 6 месяцев. Во ІІ группу вошли 34 пациентки в периоде менопаузального перехода[13] с гистологически подтвержденным отсутствием ГЭ. ИМТ пациенток обеих групп значимо не отличался и составил в І группе 29,7 ± 2,5 кг/м2, во ІІ — 30,2 ± 3,5 кг/м2 (p = 0,230).

АМК регистрировались ранее у 29 (85,3%) женщин І группы и у 17 (50,0%) пациенток ІІ группы (р < 0,001). Миома матки выявлена соответственно у 22 (64,7%) и 17 (50,0%) (р = 0,92), аденомиоз — у 4 (11,8%) и 3 (8,8%) (р = 0,92) участниц. ГЭ в анамнезе была у 11 (32,3%) и 2 (5,2%) женщин (р = 0,048). В І группе 18 (52,9%) пациенток имели в анамнезе диагностические выскабливания полости матки по поводу АМК, во ІІ группе — 5 (14,7%) (р = 0,046).

Нами проведены общее клиническое и специальное гинекологическое обследование пациенток, ультрасонография органов малого таза аппаратом Siemens ACUSON S2000 (2016), количественное определение в моче соотношения метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 методом ИФА с использованием набора Estramet 2/16 Elisa (США) по стандартной методике при помощи анализатора MULTISKAN EX (Финляндия).

Содержание общих эстрогенов в моче определяли по формуле:

(Е1 + Е2 + Е3) = 0,85 × (2-ОНЕ1 + 16α-ОНЕ1)[15].

Двадцати пациенткам I группы, подписавшим информированное согласие на лечение препаратом, была назначена терапия Индинолом по 1 капсуле 3 раза в сутки (I3C в дозе 300 мг/сут) в течение 3 мес с повторным проведением ультрасонографии органов малого таза, гистероскопии с биопсией эндометрия, количественным определением концентрации в моче метаболитов эстрогенов — 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1. Участницам II группы лечение не назначалось в связи с отсутствием в гистологическом исследовании данных о ГЭ.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы SISA http://www.quantitativeskills.com/sisa/. По каждому признаку в сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую величину (М) и стандартное отклонение (σ). Визуализацию распределения параметров в группах определяли с помощью соответствующих частотных гистограмм. Сравнение в группах количественных и порядковых признаков проводили с применением непараметрического U-критерия Манна — Уитни для независимых выборок. Показатели до и после лечения сравнивали с использованием критерия Вилкоксона. Нулевую гипотезу во всех случаях отвергли при критическом уровне значимости р < 0,05.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

Уровни метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 и их соотношение (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1) у пациенток с АМК и наличием либо отсутствием ГЭ в период менопаузального перехода представлены в таблице 1.

Таблица 1
Содержание метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1) и их соотношение у обследованных пациенток, М ± σ

t7_1.jpg

У пациенток I группы выявлено более низкое содержание 2-ОНЕ1 и более высокое содержание агрессивного метаболита 16α-ОНЕ1, а также статистически значимо более низкое соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 (р = 0,008).

Количество общих эстрогенов в моче у пациенток исследуемых групп статистически значимо не различалось и не превышало возрастную норму ни в одном случае[15].

По данным ультрасонографии, проведенной после курса лечения, толщина эндометрия у всех женщин I группы составляла в среднем 4,1 ± 0,3 мм. Результаты биопсии эндометрия свидетельствовали об отсутствии рецидива ГЭ.

Содержание метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 и их соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 у пациенток с ГЭ в период менопаузального перехода до и после лечения I3C представлены в таблице 2.

Таблица 2
Содержание метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1) и их соотношение у пациенток с гиперплазией эндометрия до и после лечения Индинолом, М ± σ

t7_2.jpg

Через 3 мес после начала приема Индинола у пациенток с ГЭ в перименопаузе зарегистрировано статистически значимое снижение уровней метаболитов эстрогенов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1, количества общих эстрогенов (в 1,3 раза), повышение коэффициента 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в 1,3 раза по сравнению с его показателем до начала терапии.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

I3C (действующее вещество Индинола) — это фитонутриент, содержащийся в овощах семейства крестоцветных, а также в разных видах капусты. Известно, что ІЗС является универсальным корректором патологических пролиферативных процессов в женской репродуктивной системе. Универсальность противоопухолевого действия ІЗС обусловлена способностью данного соединения блокировать все основные пути трансдукции внутриклеточных сигналов, стимулирующих клеточный рост, а также индуцировать избирательный апоптоз опухолевых клеток. ІЗC нормализует метаболизм эстрогенов, снижая уровень 16α-ОНЕ1 — агрессивного метаболита[16, 17].

Высокая клиническая эффективность Индинола как фармакологического корректора гиперпластических процессов в гормонально зависимых тканях подтверждена в исследованиях, проводившихся на моделях диффузных мастопатий, миомы матки и дисплазий шейки матки[18–20]. У женщин с простой, без атипии ГЭ применение Индинола по 1 капсуле 3 раза в день (I3C в дозировке 300 мг/сут) в непрерывном режиме в течение 3 мес способствовало статистически значимому уменьшению уровня 16α-ОНЕ1, повышению соотношения 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1, что объясняется патогенетически обоснованным механизмом его лечебного воздействия при гиперпластических процессах эндометрия.

Прогресс молекулярной биологии, эндокринологии в изучении пролиферативных заболеваний позволил обозначить ряд важных факторов, составляющих гормонозависимую часть их патогенеза. Очевидно, что, блокируя основные каналы поступления сигналов, стимулирующих пролиферацию (а один из путей — гормонозависимый), можно рассчитывать на успех в профилактике и лечении этой патологии[9].

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) у женщин в перименопаузе сопровождается увеличением содержания агрессивных фракций эстрона. Применение Индинола по 1 капсуле 3 раза в сутки в непрерывном режиме в течение 3 мес может быть эффективным методом лечения простой, без атипии ГЭ, что обусловлено, вероятно, снижением уровня агрессивного метаболита 16α-ОНЕ1 и повышением соотношения 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1. Необходимы дальнейшие многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые исследования для подтверждения эффективности этого подхода.

Поступила: 09.01.2020

Принята к публикации: 13.01.2020

Возможности таргетной терапии и уровни метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрона и 16α-гидроксиэстрона у пациенток с гиперплазией эндометрия в перименопаузе
11 Февраля 11:53
ЛИТЕРАТУРА
  1. Sanderson P.A., Critchley H.O., Williams A.R., Arends M.J., Saunders P.T. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum. Reprod. Update. 2017; 23(2): 232–54. DOI: 10.1093/humupd/dmw042
  2. Коренная В.В., Масс Е.Е., Колода Ю.А, Полехова Т.Н. Гиперпластические процессы эндометрия: новый взгляд на проблему. Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2016; 3: 34–9. [Korennaya V.V., Mass Ye.Ye., Koloda Yu.A., Poletova T.N. Hyperplastic endometrial processes: the new approach to the problem effective pharmacotherapy. Endocrinology. 2016; 3: 34–9. (in Russian)]
  3. Чернуха Г.Е., Ильина Л.М., Иванов И.А. Аномальные маточные кровотечения: ставим диагноз и выбираем лечение. Гинекология. 2018; 20(4): 4–8. [Chernuha G.E., Ilina L.M., Ivanov I.A. Abnormal uterine bleeding: we diagnose and choose treatment. Gynecology. 2018; 20(4): 4–8. (in Russian)]. DOI: 10.26442/2079-5696_2018.4.4-8
  4. Chandra V., Kim J.J., Benbrook D.M., Dwivedi A., Rai R. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia. J. Gynecol. Oncol. 2016; 27(1): e8. DOI: 10.3802/jgo.2016.27.e8
  5. Auclair M.H., Yong P.J., Salvador S., Thurston J., Colgan T.T.J., Sebastianelli A. Guideline No. 392. Classification and management of endometrial hyperplasia. J. Obstet. Gynecol. Can. 2019; 41(12): 1789–800. DOI: 10.1016/j.jogc.2019.03.025
  6. Nieman K.M., Romero I.L., Van Houten B., Lengyel E. Adipose tissue and adipocytes support tumorigenesis and metastasis. Biochim. Biophys. Acta. 2013; 1831(10): 1533–41. DOI: 10.1016/j.bbalip.2013.02.010
  7. Management of endometrial hyperplasia (green-top Guideline No. 67). RCOG/BSGE Joint Guideline. 2016. URL: https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg67/ (дата обращения — 15.12.2019).
  8. Gerhauser C. Cancer chemoprevention and nutriepigenetics: state of the art and future challenges. Top Curr. Chem. 2013; 329: 73–132. DOI: 10.1007/128_2012_360
  9. Ашрафян Л.А., Бабаева Н.А., Антонова И.Б., Овчинникова О.А., Алешикова О.И., Моцкобили Т.А. и др. Уровень баланса эстрогенных метаболитов при раке молочной железы и пути его коррекции. Опухоли репродуктивной системы. 2015; 3: 22–9. [Ashrafyan L.A., Babaeva N.A., Antonova I.B., Ovchinnikova O.A., Aleshikova O.I., Motskobili T.A., Kuznetsov I.N. The balance of estrogen metabolites in breast cancer and the ways of its correction. Tumors of female reproductive system. 2015; 3: 22–9. (in Russian)]. DOI: 10.17650/1994-4098-2015-11-3-22-29
  10. Adwas A.A., Elkhoely A.A., Kabel A.M., Abdel-Rahman M.N., Eissa AA. Anticancer and cardioprotective effects of indol-3-carbinol in doxorubicin-treated mice. J. Infect. Chemother. 2016; 22(1): 36–43. DOI: 10.1016/j.jiac.2015.10.001
  11. Wang S.Q., Cheng L.S., Liu Y., Wang J.Y., Jiang W. Indole-3-carbinol (I3C) and its major derivatives: their pharmacokinetics and important roles in hepatic protection. Curr. Drug Metab. 2016; 17(4): 401–9. DOI: 10.2174/1389200217666151210125105
  12. Perez-Chacon G., de Los Rios C., Zapata J.M. Indole-3-carbinol induces cMYC and IAP-family down modulation and promotes apoptosis of Epstein-Barr virus EBV-positive but not of EBV-negative Burkitt's lymphoma cell lines. Pharmacol. Res. 2014; 89: 46–56. DOI: 10.1016/j.phrs.2014.08.005
  13. Xiao X., Meng Q., Xu J., Jiao Y., Rosen E.M., Fan S. EGFR-dependent impact of indol-3-carbinol on radiosensitivity of lung cancer cells. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2012; 15(7): 391–8. DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2012.07.01
  14. Harlow S.D., Margery G., Hall J.E., Lobo R., Maki P., Rebar R.W. et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause. 2012; 19(4): 387–95. DOI: 10.1097/gme.0b013e31824d8f40
  15. Chinni S.R., Sarkar F.H. Akt inactivation is a key event in indole-3-carbinol-induced apoptosis in PC-3 cells. Clin. Cancer Res. 2002; 8(4): 1228–36.
  16. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Кузнецов И.Н., Муйжнек Е.Л., Герфанова Е.В., Вашакмадзе С.Л. Молекулярная онкобиология и перспективы эффективной терапии. Онкология. Журн. им. П.А. Герцена. 2016; 3: 80–7. [Ashrafyan L.A., Kiselev V.I., Kuznetsov I.N., Muizhnek E.L., Gerfanova E.V., Vashakmadze S.L. Molecular cancer biology and prospects for effective therapy. P.A. Herzen Journal оf Oncology. 2016; 3: 80–7. (in Russian)]
  17. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Скрининг и ранняя диагностика рака репродуктивных органов. М.: Молодая гвардия; 2016, 244 c. [Ashrafyan L.A., Kiselev V.I. Screening and early diagnostics of cancers of reproductive organs. М.: Molodaya gvardiya; 2016. 244 р. (in Russian)]
  18. Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серов В.Н., Радзинский В.Е., Манухин И.Б., ред. Гинекология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 1008 с. [Savelyeva G.M., Sukhikh G.T., Serov V.N., Radzinsky V.E., Manukhin I.B., eds. Gynecology. National guideline. M.: GEOTAR-Media; 2017. 1008 p. (in Russian)]
  19. Киселев В.И., Сметник В.П., Сутурина Л.В., Селиванов С.П., Рудакова Е.Б., Рахматуллина Е.Б. и др. Индолкарбинол — метод мультитаргетной терапии при циклической мастодинии. Акушерство и гинекология. 2013; 7: 56–62. [Kiselev V.I., Smetnik V.P., Suturina L.V., Selivanov S.P., Rudakova E.B., Rakhmatulina E.B. et al. Indole carbinol: a multi-target therapy method for cyclic mammalgia. Obstetrics and Gynecology. 2013; 7: 56–62. (in Russian)]
  20. Сметник В.П., Гависова А.А., Билак Н.П., Друх В.М. Эффективность индолкарбинола при циклической мастодинии. Пробл. репродукции. 2013; 5: 49–53. [Smetnik V.P., Gavisova A.A., Bilak N.P., Drukh V.M. Indole carbinol efficiency in cyclic mammalgia. Problems of reproduction. 2013; 5: 49–53. (in Russian)]

Партнеры