ВВЕДЕНИЕ
Признание того факта, что инфицирование ВПЧ — необходимое условие развития рака шейки матки (ШМ), имеет большое практическое значение, так как привело к пересмотру концепции групп риска, стратегий скрининга и профилактики этого заболевания [1, 2]. Кольпоскопическое исследование является базовым методом, определяющим дальнейшую диагностическую тактику и режим наблюдения пациенток с папилломавирусной инфекцией и заболеваниями ШМ (ЗШМ). Однако интерпретация кольпоскопической картины у беременных женщин затруднена из-за изменений, обусловленных беременностью, которые недостаточно описаны и могут приводить к гипо- или гипердиагностике интраэпителиальных поражений, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования — определить частоту ЗШМ и особенности кольпоскопической картины у беременных женщин, инфицированных ВПЧ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведено открытое неинтервенционное сравнительное когортное клиническое исследование. Оно было выполнено с 2014 по 2019 г. на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (женская консультация филиала «Родильный дом № 25» Городской клинической больницы № 1 им. Н.И. Пирогова, женская консультация № 3 ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» Департамента здравоохранения г. Москвы).
Общее количество участниц — 330. При создании протокола исследования учитывались положения Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (пересмотр 2008 г.), а также документа «Международные этические рекомендации по проведению биомедицинских исследований с участием людей». Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГАОУ ВО РУДН. Все пациентки дали информированное согласие на участие в исследовании.
Отбор женщин производился в соответствии с критериями включения и исключения. Критерии включения: возраст 18–45 лет, беременность в сроке 10–22 недели. Критерии исключения: тяжелые соматические заболевания, отрицательный резус-фактор крови, преэклампсия, угроза прерывания беременности, психические заболевания и когнитивные расстройства.
Участницы были разделены на четыре группы: I (n = 73) — без ЗШМ и с отрицательными результатами теста на ВПЧ; II (n = 75) — с ЗШМ, но без ВПЧ; III (n = 96) — без ЗШМ и с наличием ВПЧ; IV (n = 86) — с ЗШМ и ВПЧ.
Применялись общеклинические методы исследования (изучение жалоб и анамнеза, объективное и акушерское обследование); лабораторные методы включали тестирование на ВПЧ с определением серотипов методом ПЦР в режиме реального времени (тест «Квант-21»), цитологическое исследование мазков экто- и эндоцервикса по Папаниколау с оценкой по классификации Бетесда (пересмотра 2014 г.) [3], функциональные — кольпоскопическое исследование по общепринятому протоколу с оценкой кольпоскопической картины по классификации, предложенной Международной федерацией по патологии шейки матки и кольпоскопии, принятой в 2011 г. [4] и рекомендованной российскими клиническими рекомендациями (протоколом лечения) от 02.11.2017 г. «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака».
Статистический анализ данных выполнен с помощью пакета статистических программ Statistica 12. При анализе количественных признаков вычисляли среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (SD), качественных — фактические и процентные частоты наблюдений (n, %). Статистическую значимость различий между двумя средними показателями оценивали при помощи непарного t-теста Стьюдента с поправкой Бонферрони, различия качественных признаков анализировали с использованием критерия χ2 (различия считали статистически значимыми при р ≤ 0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ
В таблице 1 представлена общая клиническая характеристика обследованных женщин. Средний возраст пациенток составил 29 ± 2 года, большинство из них находились в среднем репродуктивном возрасте (25–35 лет — 68,8%). Выявлено, что среди пациенток с ВПЧ и ЗШМ было больше всего курящих или куривших до беременности и употребляющих алкогольные напитки (54,5% против 24,7% среди здоровых женщин (р = 0,0004) и 24,4% против 5,5% соответственно, р = 0,006).
Таблица 1
Общая клиническая характеристика обследованных женщин (n = 330), n (%)
* Отличия от группы I статистически значимы (при p < 0,05 по критерию χ2).
** Отличия от группы II статистически значимы (при p < 0,05 по критерию χ2).
*** Отличия от группы III статистически значимы (при p < 0,05 по критерию χ2).
Беременные с ВПЧ статистически значимо чаще были незамужними, чем ВПЧ-отрицательные, а пациентки с ЗШМ — чаще, чем женщины без них.
Разницы в количестве перво- и повторно беременных не было. Каждая участница исследования имела в анамнезе не менее двух инфекционных заболеваний, среди них преобладали микоплазменная инфекция (51,2%, 169/330) и бактериальный вагиноз (38,8%, 128/330). Среднее количество инфекций на одну беременную составило 2,8 ± 0,6.
ВПЧ-положительный статус был выявлен у 182 (55,2%) пациенток из 330. Генотипирование ВПЧ продемонстрировало присутствие вирусов 16-го/18-го типов у 44,5% из них (81/182).
Частота и структура поражений ШМ у беременных женщин, по данным кольпоскопии, приведены в таблице 2.
Таблица 2
Частота и структура поражений шейки матки у беременных женщин, по данным кольпоскопического исследования (n = 330), n (%)
Примечания.
1. Здесь и в рисунках: ЗТ — зона трансформации.
2. Отличия от групп I–III статистически значимы (по критерию χ2): (*) — р < 0,05; (**) — р < 0,001; (***) — р < 0,0001.
У ВПЧ-отрицательных женщин ЗШМ представлены только воспалительными изменениями (28%), у остальных кольпоскопическая картина была нормальной. При наличии ВПЧ воспалительные заболевания отмечались у 80,2% (р < 0,0001; ОШ = 10,4; 95%-ный ДИ: 5,02–21,7). Интраэпителиальные поражения ШМ I и II степени встречались с частотой 17,5% (р < 0,001 при сравнении с ВПЧ-отрицательными пациентками, у которых кольпоскопических признаков поражения ШМ не было). Нормальная кольпоскопическая картина у ВПЧ-инфицированных пациенток IV группы отсутствовала.
Наличие йод-негативных зон отмечалось с равной частотой в обеих группах с ЗШМ (5,3 и 2,3% соответственно, р = 0,56). Цитологическое исследование ШМ подтвердило наличие LSIL у 5,8% (5/86) пациенток с ВПЧ, HSIL — у 3,5% (3/86), суммарно — у 9,3% (8/86), что оказалось почти в 2 раза реже, чем по результатам кольпоскопии (р = 0,06). У одной пациентки без ВПЧ обнаружено LSIL (1,3%, 1/75).
Таким образом, инфицированность ВПЧ оказывает существенное влияние на состояние ШМ у беременных женщин, способствуя развитию воспалительных заболеваний и интраэпительных поражений, характеризующихся различной интенсивностью (I и II степени).
Изучение кольпоскопических картин шейки матки у беременных женщин позволило выделить ряд особенностей.
Отличительные особенности кольпоскопической картины у беременных женщин по сравнению с небеременными
Повышенная васкуляризация эпителия и стромы обусловливали синюшную окраску ШМ (признак Чедвика), увеличение объема ШМ (за счет гипертрофии), отмечалось зияние цервикального канала, особенно у многорожавших, большое количество слизи, что иногда затрудняло визуализацию.
Усиленное кровоснабжение ШМ и выделение значительного количества слизи ослабляли выраженность ацетобелой реакции, маскируя тяжелые поражения, особенно у первобеременных, и давали кольпоскопическую картину легкой дисплазии (рис. 1А).
Рис. 1. Пациентка Н., 32 г. Повторная беременность 14 недель. Адекватная кольпоскопическая картина, ЗТ 2-го типа. А — большое количество слизи, покрывающей шейку матки. Б — хорошо визуализируется зона стыка вследствие эверсии цервикального канала. Здесь и далее в статье иллюстрации авторов
Физиологическое смещение зоны стыка на влагалищную часть ШМ. При беременности происходили эверсия («выворачивание») цервикального канала и формирование эктопии, что позволяло хорошо визуализировать зону стыка цилиндрического и плоского эпителиев (рис. 1Б).
Эверсия чаще всего наблюдалась и была наиболее выражена при первой беременности. Процесс эверсии эндоцервикса начинался с первых недель беременности и становился выраженным в начале второго триместра, при этом визуализировалась значительная по площади зона незрелой плоскоклеточной метаплазии. Физиологическая эктопия при беременности сопровождалась выраженной гипертрофией, отеком и васкуляризацией сосочков, в них были видны извитые терминальные сосуды, которые имитировали малигнизацию.
Метаплазия эпителия. Указанные выше изменения ШМ во время беременности, способствуя усилению метапластических процессов в области зоны стыка под влиянием кислой среды влагалища, в некоторых наблюдениях демонстрируют картину интраэпителиальных поражений и имитируют LSIL (рис. 2, 3) или даже HSIL (рис. 4А), что требует дифференциальной диагностики.
Рис. 2. А — пациентка Н., 32 г. Повторная беременность 21 неделя. Адекватная кольпоскопическая картина, ЗТ 3-го типа. Шейка матки цианотичная. После обработки уксусной кислотой хорошо визуализируется широкая зона метапластического эпителия (норма). Б — пациентка Р., 25 лет. Не беременна. Адекватная кольпоскопическая картина, ЗТ 1-го типа (в обоих случаях результат цитологического исследования — отсутствие изменений)
Рис. 3. Пациентка Ш., 29 лет. Первая беременность 21 неделя. Адекватная кольпоскопическая картина, стык полностью не визуализируется, ЗТ 3-го типа. А — выраженная реакция метапластического эпителия шейки матки на воздействие уксусной кислотой имитирует картину low-grade squamous intraepithelial lesions. Б — проба Шиллера с наличием йод-негативных зон небольшой площади (результат цитологического исследования — отсутствие изменений)
Рис. 4. А — пациентка С., 27 лет. Повторная беременность 18 недель. Адекватная кольпоскопическая картина, ЗТ 3-го типа (стык полностью не визуализируется). Выраженная реакция метапластического эпителия шейки матки на уксусную пробу имитирует картину high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL) (цитологическое исследование — отсутствие изменений). Б — пациентка М., 35 лет. Повторная беременность 18–19 недель. Адекватная кольпоскопическая картина, ЗТ 1-го типа. Слабая реакция на уксусную пробу имитирует картину low-grade squamous intraepithelial lesions (цитологическое исследование — HSIL)
Эти изменения были связаны со значительно выраженной реакцией метапластического эпителия на воздействие разбавленной уксусной кислотой. С другой стороны, обильное отделение слизи может ослаблять реакцию измененного эпителия на воздействие уксусной кислотой, маскируя их (рис. 4Б).
Обычно участки метаплазии выглядели более бледными и с менее четкими контурами, чем очаги истинной дисплазии. Однако обширные участки незрелой метаплазии иногда трудно отличить от предраковых поражений.
Децидуализация стромы. По мере прогрессирования беременности иногда наблюдалась децидуализация стромы. Макроскопическая картина децидуальной реакции ШМ — это разрастание децидуальной ткани, обусловленное гормональной перестройкой, которое спонтанно исчезает в течение нескольких недель после родов. При кольпоскопии децидуоз выглядел как плотные ацетобелые бляшкообразные очаги с паутинообразным поверхностным сосудистым рисунком, сопровождался эктопией и иногда кровотечением. Децидуальные изменения были похожи на HSIL и рак (рис. 5).
Рис. 5. Пациентка А., 27 лет. Первая беременность 16 недель. Адекватная кольпоскопическая картина, ЗТ 1-го типа. А и Б — децидуоз шейки матки (результат цитологического исследования — отсутствие изменений)
Согласно международной классификации кольпоскопических терминов, децидуоз при беременности относят к нормальной кольпоскопической картине.
Кольпоскопическая картина патологических изменений шейки матки во время беременности и ее интерпретация
Интраэпителиальные поражения ШМ. Выявляемые изменения, характерные для LSIL и HSIL, обычно имеют те же признаки, что и у небеременных женщин (рис. 6–8).
Рис. 6. А — пациентка Н., 26 лет. Повторная беременность 14–15 недель. Адекватная кольпоскопическая картина, ЗТ 1-го типа. Б — пациентка Р., 27 лет. Не беременна. Адекватная кольпоскопическая картина, ЗТ 1-го типа. В обоих случаях после обработки уксусной кислотой имеет место тонкий ацетобелый эпителий с неровной географической границей (I степень/слабовыраженное поражение) (результат цитологического исследования — low-grade squamous intraepithelial lesions)
Рис. 7. А — пациентка Н., 26 лет. Повторная беременность 17–18 недель. Неадекватная кольпоскопическая картина за счет кровянистых выделений, ЗТ 2-го типа. Б — пациентка С., 29 лет. Не беременна. Адекватная кольпоскопическая картина, ЗТ 2-го типа, однако стык полностью не визуализируется. В обоих случаях после обработки уксусной кислотой имеет место грубый ацетобелый эпителий (поражение II степени) (результат цитологического исследования — high-grade squamous intraepithelial lesions)
Рис. 8. Пациентка П., 29 лет. Повторная беременность 11–12 недель. Адекватная кольпоскопическая картина, ЗТ 2-го типа. А — после обработки уксусной кислотой имеет место грубый ацетобелый эпителий в области стыка (поражение II степени). Б — проба Шиллера (йод-негативное окрашивание эпителия в области стыка) (результат цитологического исследования — high-grade squamous intraepithelial lesions)
Воспаление ШМ. Кольпоскопическая картина при воспалении имела характерные признаки — рыхлость и отечность тканей ШМ, при этом цилиндрический эпителий был отечным, легко травмируемым, иногда незначительно кровоточил (рис. 9, 10).
Рис. 9. Пациентка С., 26 лет. Первая беременность 14–15 недель. Адекватная кольпоскопическая картина, ЗТ 1-го типа, стык визуализируется полностью. Поражение I степени. Воспаление. А — проба с уксусной кислотой (участки ацетобелого эпителия с нечеткой границей). Б — проба Шиллера (слабое неравномерное окрашивание)
Рис. 10. Пациентка М., 36 лет. Повторная беременность 17–18 недель. Адекватная кольпоскопическая картина, стык визуализируется полностью, ЗТ 1-го типа. Воспаление (цилиндрический эпителий отечный, контактное кровотечение незначительное). А — проба с уксусной кислотой (слабая реакция). Б — проба Шиллера (неравномерное слабое окрашивание)
В некоторых случаях воспалительная реакция ШМ способствовала усилению реакции эпителия на воздействие уксусной кислотой с образованием плотного ацетобелого пласта эпителия и имитировала поражение II степени при нормальной цитологической картине (рис. 11).
Рис. 11. Пациентка Н., 25 лет. Первая беременность 18 недель. Адекватная кольпоскопическая картина, ЗТ 2-го типа, стык полностью не визуализируется. Поражение II степени. Воспаление (участки с некротическим эпителием). А — проба с уксусной кислотой (имеются участки ацетобелого эпителия с четкой границей). Б — проба Шиллера (неравномерное окрашивание) (цитологическое исследование — воспаление)
В настоящем исследовании показано, что среди носительниц ВПЧ была больше доля беременных старшего возраста, аналогичные результаты получены M. Usyk и соавт. [5]. Не обнаружено влияние паритета на частоту ВПЧ, однако некоторые исследователи отмечают, что паритет имеет обратную связь с папилломавирусной инфекцией [6].
Выявлено, что носительство ВПЧ сопровождается значимо большей частотой воспалительных ЗШМ (80,2% (69/86) против 28% (21/75) среди неинфицированных женщин, р < 0,0001). Статистически значимо выше была также частота интраэпителиальных поражений различной степени тяжести (р < 0,001). Однако при цитологическом исследовании распространенность LSIL составила 5,8%, HSIL — 3,5% у пациенток с ВПЧ и 1,3% — без ВПЧ. По данным других авторов, аномальные результаты теста Папаниколау встречаются у беременных с частотой от 3,4% до 10% [7], HSIL — 0,7% [8].
О связи инфекционного процесса и персистенции ВПЧ может свидетельствовать тот факт, что практически каждая участница исследования имела не менее двух инфекционных заболеваний в анамнезе, среди них преобладающими были микоплазменная инфекция (51,2%, 169/330) и бактериальный вагиноз (38,8%, 128/330). Исследование свидетельствует о высоком риске папилломавирусной инфекции среди женщин, ранее перенесших ИППП (ОШ = 3,4; 95%-ный ДИ: 1,1–12,4) и бактериальный вагиноз (ОШ = 4,0; 95%-ный ДИ: 1,4–12,6) [9].
У пациенток с одним-двумя половыми партнерами и отсутствием ИППП в анамнезе в 5,6 раза чаще наблюдалась элиминация папилломавируса через 6 месяцев, чем у женщин с тем же количеством партнеров, но с ИППП в анамнезе [10].
Особенности кольпоскопической картины у беременных женщин в литературе описаны недостаточно. Я.Э. Коган и соавт. (2017) отмечают, что кольпоскопия при беременности осложняется анатомическими особенностями ШМ, которые могут имитировать ее поражения [11]. A. Ciavattini и соавт. обнаружили совпадение результатов кольпоскопии и гистологического исследования в 68,1% случаев, «кольпоскопическое завышение» — в 14,5% и «занижение» — в 17,4% [12]. В настоящем исследовании общая частота несовпадений результатов кольпоскопии и цитологии у пациенток с ЗШМ независимо от инфицированности ВПЧ была значительно ниже и составила 3,7%.
Исследователями обнаружена более высокая надежность кольпоскопии у женщин в первых двух триместрах, в частности при сроке менее 20 недель беременности (коэффициент каппа Коэна — 0,65) [12]. К аналогичному заключению пришли T. Freeman-Wang и соавт., указав, что кольпоскопия может быть более сложной в интерпретации при увеличении срока беременности [13], что совпадает с результатами настоящего исследования.
Современные данные о естественном течении интраэпителиальных неоплазий, подтвержденные гистологическим исследованием в послеродовом периоде (объединенный анализ 8 рандомизированных контролируемых исследований), свидетельствуют о том, что регресс, устойчивость и прогрессирование CIN наблюдается у 46,8%, 43,6% и 9,6% беременных женщин соответственно [14]. В обзоре уточняется, что некоторые авторы сообщают о показателях регресса от 37% до 74% после родов и о прогрессии лишь в 5,9% и 14,3% случаев в группах CIN I и CIN II соответственно [14].
В исследовании M. Mailath-Pokorny и соавт. частота прогрессирования CIN была низкой (3,9%), прогрессирование до инвазивного рака не наблюдалось [14]. Л.И. Короленкова и соавт. на основании собственного исследования пришли к выводу, что при CIN II–III, включая преинвазивный рак, донашивание беременности не ухудшает прогноз заболевания [15]. Эти данные позволили изменить тактику ведения беременных женщин на консервативную и отложить любые манипуляции на ШМ до послеродового периода, если инвазивный процесс исключен [16, 17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Учитывая отсутствие статистически значимой разницы между результатами кольпоскопии и цитологического исследования в выявлении интраэпителиальных неоплазий, низкую частоту их прогрессирования во время беременности и отсутствие заболеваний шейки матки (ШМ) у большинства ВПЧ-отрицательных женщин, мы считаем достаточным выполнение ВПЧ-тестирования у всех беременных, теста Папаниколау — у ВПЧ-инфицированных. Кольпоскопическое исследование (опытным врачом) должно осуществляться только в случаях выявления HSIL и при подозрении на более тяжелое поражение, что позволит избежать ненужных манипуляций у беременных с низким риском рака ШМ.
Распространенность поражений на фоне ВПЧ составляет 17,5%, по данным кольпоскопии, и 9,3%, по данным цитологического исследования (р = 0,06). Интерпретация кольпоскопической картины у беременных женщин иногда затруднена из-за особенностей, обусловленных изменениями ШМ в этот период. Определение ВПЧ может быть первым скрининговым тестом у беременных женщин с последующим цитологическим тестированием у ВПЧ-положительных. Кольпоскопия может быть рекомендована только пациенткам с HSIL для исключения инвазивного рака.
Поступила: 05.10.2020
Принята к публикации: 15.10.2020
