Высокая распространенность аллергических заболеваний дыхательных путей, таких как бронхиальная астма (БА) и аллергический ринит (АР), является серьезной проблемой в педиатрической практике. Ее неуклонный рост в мире, ранняя манифестация БА и АР, формирование осложнений, резистентность к базисной терапии, большие затраты на лечение обуславливают высокую социально-экономическую значимость данных заболеваний[2].
Анализ распространенности симптомов аллергических заболеваний у детей в рамках программы ISAAC в Гродненской области Республики Беларусь продемонстрировал, что симптомы текущего ринита встречаются у 23,3% школьников 6–7 лет и 38,7% учащихся 13–14 лет; анкетирование школьников г. Томска и Томской области выявило наличие астмоподобных симптомов среди учащихся 1-х и 8-х классов в 9,8% случаев[5, 12]. Эпидемиологическое исследование проявлений БА у первоклассников г. Новосибирска (2011–2012 гг.) показало наличие симптомов заболевания у 4,5–8,1% детей и 2,4–8,9% диагностированных случаев БА[10].
Возможными факторами, определяющими данную тенденцию, являются резкое ухудшение экологии, поступление в окружающую среду промышленных загрязнений и ксенобиотиков, бесконтрольное применение медикаментов, широкое использование заменителей грудного молока, оксидативный стресс, уменьшение инфекционного бремени, появление новых аллергенов[3].
Считается, что ключевая характеристика БА — это неспецифическая гиперреактивность дыхательных путей, которая развивается еще до клинических проявлений заболевания[1]. Гиперреактивность бронхиального дерева (ГРБ) мультифакториальна, в ее формировании принимает участие большое количество различных факторов: наследственность, пол, курение, влияние внешней среды, респираторные инфекции[9]. Факторами риска развития ГРБ являются эозинофилия в крови, назальном секрете, мокроте, наличие явной или скрытой сенсибилизации к разным группам аллергенов (бытовым, пыльцевым, эпидермальным)[8]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что неспецифическая реактивность бронхиального дерева встречается не только у больных БА, но и у пациентов с АР и атопическим дерматитом (АД)[13].
Цель исследования: сравнительная оценка неспецифической реактивности бронхиального дерева у детей с БА и АР.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Нами проведено сравнительное исследование 107 детей в возрасте 6–18 лет с персистирующим АР (ПАР) средней степени тяжести в периоде обострения и/или БА — легкой интермиттирующей и персистирующей в стадии ремиссии. Обследованные нами дети были разделены на три группы. В первую группу вошли 37 больных ПАР средней степени тяжести в периоде обострения, во вторую группу — 40 пациентов с ПАР средней степени тяжести в периоде обострения и с легкой интермиттирующей и персистирующей БА в периоде ремиссии, в третью группу — 30 больных легкой интермиттирующей и персистирующей БА в периоде ремиссии.
Критериями исключения из исследования являлись наличие острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей в течение 30 дней до и на момент начала исследования, период обострения БА, гельминтозы, наличие сопутствующих заболеваний внутренних органов в стадии обострения или сопровождающихся декомпенсацией функций, отсутствие информированного согласия на участие в исследовании законных представителей пациента.
Диагноз АР и БА устанавливали с использованием диагностических критериев, согласно положениям Глобальной стратегии лечения и профилактики БА (GINA, 2009–2014), Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2013) и «Аллергический ринит и его влияние на астму» (ARIA, 2008–2010). Верификацию диагноза проводили по МКБ-10.
В соответствии с разработанной картой было проведено полное клиническое обследование всех детей. Общеклинические методы обследования: клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, исследование кала на паразитарную инвазию. Аллергологическое обследование включало сбор аллергологического анамнеза, определение общего IgЕ в сыворотке крови с помощью набора реагентов «ИФА — общий IgE» тест-системы «Алкор-Био» (Россия) и кожно-аллергологическое тестирование (скарификационные пробы, прик-тесты) с водно-солевыми растворами неинфекционных аллергенов (бытовых, пыльцевых, пищевых, эпидермальных) производства ФГУП НПО «Микроген» (Россия) и инфекционных аллергенов (грибковых) для прик-тестов производства Allergopharma Joachim Ganzer KG (Германия).
Изучение чувствительности рецепторного аппарата бронхов проводили путем ингаляционно-провокационного теста с 0,33%-ным раствором метахолина. Перед выполнением теста, согласно рекомендациям по стандартизации, лекарственные препараты (антигистаминные, мембраностабилизаторы, топические ГКС) пациентам были отменены. Противопоказания к проведению теста были учтены в соответствии с методическими рекомендациями[6].
Перед процедурой больного и его родителей информировали о цели и порядке проведения исследования, а также о возможном появлении в ходе него першения в горле, покашливания, кашля, затруднения дыхания. Метахолиновая бронхопровокационная проба производилась в пять ступеней. Тест прекращали, когда ОФВ1 снижался на 20% и более и/или при появлении клинических симптомов бронхоспазма. Кумулятивная доза провокационного агента, приведшая к 20%-ному снижению ОФВ1, рассматривалась как провокационная (ПД20).
Для оценки выраженности нарушений восприимчивости дыхательных путей использовали градацию их по степени тяжести следующим образом: ПД20 до 30 мкг — высокая, ПД20 30–120 мкг — средняя, ПД20 121–480 мкг — низкая степень ГРБ. По окончании тестирования в итоговом протоколе указывали значения результатов базового исследования ФВД, положительный/отрицательный результат тестирования, ПД20 и степень ГРБ, фиксировали, чем купировался индуцированный бронхоспазм при положительном тесте.
Статистическую обработку и анализ данных проводили при помощи пакета прикладных программ MS Office Excel 2007 и Statistica, версия 6.0 (Statsoft, USA). Количественные признаки характеризовали с помощью средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (М ± ϭ) при распределении признака в выборке, близкого к нормальному; в других случаях производили расчет медианы и квартилей (Ме [Q25; Q75]). Качественные признаки описывали абсолютными и относительными частотами (в процентах).
При сравнении групп по количественным признакам использовали непараметрический критерий Манна — Уитни (U-тест), по качественным признакам — критерий χ2 с поправкой Йетса. Для оценки взаимосвязи признаков применяли корреляционный анализ Спирмена. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Сравнительный анализ клинико-анамнестических данных показал, что средний возраст детей первой группы составил 9,8 ± 3,4 года, второй группы — 9,1 ± 3,1 года, третьей группы — 7,7 ± 1,4 года. При этом первые симптомы заболевания у пациентов третьей группы появились раньше, чем у участников второй группы, — в среднем в возрасте двух лет (р = 0,005).
Из анамнеза видно, что при увеличении интервала времени между началом заболевания и курсом адекватно подобранной противовоспалительной терапии (р = 0,027) и с увеличением стажа болезни (р = 0,045) становилось больше больных с сочетанием БА и АР.
Считается, что формирование атопического заболевания у ребенка связано с генетически опосредованным предрасположением к аллергическим заболеваниям[11]. Нами в большинстве случаев регистрировалась предрасположенность к аллергическим заболеваниям по материнской линии: у 14 детей (37,8%) первой, у 15 (37,5%) второй, у 12 (40%) третьей группы, что статистически значимо не различалось (р1-2 = 0,491, χ2 = 0,00046; р1-3 = 0,396, χ2 = 0,069; р2-3 = 0,332, χ2 = 0,188). Среди аллергических заболеваний у родственников обследованных детей в анамнезе преобладали АД (n = 29, 27,1%), АР (n = 20, 18,7%) и поллиноз (n = 18, 16,8%). С меньшей частотой встречались БА (n = 13, 12,1%) и крапивница (n = 9, 8,4%).
Зачастую формированию аллергических заболеваний дыхательных путей предшествует АД[7]. Это феномен «атопического марша» — последовательной смены шокового органа (кожа, слизистые оболочки полости носа, бронхов) в течение первых двух десятилетий жизни, — связанный с изменением спектра сенсибилизации[4]. Среди пациентов первой группы АД отмечали у 20 детей (54,1%), во второй группе — у 29 (72,5%), в третьей группе — у 22 (73,3%), что статистически значимо не различалось (р1-2 = 0,074, χ2 = 2,085; р1-3 = 0,166, χ2 = 0,944; р2-3 = 0,39, χ2 = 0,077).
Особое место в структуре сопутствующей патологии у детей с аллергическими заболеваниями дыхательных путей отводится аллергическому конъюнктивиту. Его проявления имели место у 23 пациентов (62,2%) с ПАР, у 7 (17,5%) с сочетанием БА и ПАР, у 2 (6,7%) с БА. Таким образом, дети первой группы страдали аллергическим конъюнктивитом в 9,3 раза чаще, чем больные третьей группы, и в 3,5 раза чаще, чем участники второй группы (р1-2 < 0,05, χ2 = 14,298; р1-3 < 0,05, χ2 = 15,39).
Анализ содержания общего IgE в сыворотке крови показал повышенные значения у 96 из 107 больных (89,7%) — от 109,8 до 2000 МЕ/мл. Показатели общего IgE в первой группе составили 240,8 [63,5; 890] МЕ/мл, во второй группе — 440,4 [49,7; 2000] МЕ/мл, в третьей группе — 428 [95,7; 873,5] МЕ/мл, причем уровень сывороточного IgE был примерно в 1,8 раза выше у детей с БА и с сочетанием БА и ПАР по сравнению с пациентами только с ПАР (р1-2 = 0,004, р1-3 = 0,030, р2-3 = 0,887). Низкие значения общего IgE (менее 100 МЕ/мл) выявили у 15 детей (40,5%) с ПАР, у 13 (32,5%) с БА и ПАР, у 5 с БА (16,7%) (р1-3 = 0,003). Средние показатели общего IgE (200–300 МЕ/мл) зафиксировали у 16 больных (43,2%) ПАР, у 11 пациентов (27,5%) с БА и ПАР, у 10 (33,3%) с БА. Высокие значения сывороточного IgE (более 300 МЕ/мл) отмечали у 6 детей (16,3%) первой, у 16 (40,0%) второй, у 15 (50,0%) третьей группы (р1-2 = 0,019).
Проведенное кожное аллергологическое тестирование показало, что у большинства детей (n = 87, 81,3%) преобладала поливалентная сенсибилизация — к домашней пыли, пыльце деревьев и трав, эпидермальным аллергенам. Положительные результаты аллерготестов чаще всего наблюдались к пироглифидным клещам домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farinaе): у 25 детей (67,6%) первой, у 38 (95,0%) второй и у 28 (93,3%) третьей группы, причем данный результат встречался в 1,4 раза чаще у пациентов с сочетанной патологией (БА и ПАР) по сравнению с детьми только с ПАР (р = 0,002, χ2 = 7,966). Положительные кожные тесты к пыльцевым аллергенам обнаружили у 37 детей (34,6%): у 22 пациентов (59,5%) первой, 11 (27,5%) второй и у 4 (13,3%) третьей группы (р1-2 = 0,005, χ2 = 6,764; р1-3 = 0,003, χ2 = 7,375).
Анализ клеточного состава периферической крови показал, что уровень эозинофилов у детей первой группы составил 5 [1; 12]% клеток, во второй группе — 8 [0; 16]% клеток и в третьей группе – 4 [1; 12]% клеток. Низкие значения эозинофилов (1–4%) отмечали практически с одинаковой частотой — в 14 (37,8%) случаях при ПАР, в 12 (40,0%) при БА и в 13 (32,5%) при БА и ПАР. Средние показатели (5–9%) выявляли в 1,7 раза чаще у пациентов первой (n = 17, 46,0%) и третьей (n = 14, 46,7%) групп по сравнению с больными второй группы (n = 11, 27,5%). Высокий уровень эозинофилов (10% и более) отмечался в 16,2% случаев (у 6 детей) с ПАР, в 40,0% случаев (n = 16) при сочетании БА и ПАР, в 13,3% случаев (у 4 детей) при БА (р1-2 = 0,019, χ2 = 4,226; р2-3 = 0,015, χ2 = 4,738).
Исследование неспецифической реактивности бронхиального дерева дало следующие результаты: у 80,4% больных (86 случаев из 107) была выявлена пороговая чувствительность к метахолину, а у 19,6% (21 случай) ГРБ отсутствовала. Показатели средней степени ГРБ примерно в 10 раз чаще выявляли у детей второй и третьей групп по сравнению с пациентами первой группы (р1-2 = 0,003, χ2 = 7,198; р1-3 = 0,006, χ2 = 6,251). ГРБ высокой степени нами была зафиксирована лишь у пациентов с БА (в 10% случаев) (рис.).
Рис. Наличие и степень выраженности гиперреактивности бронхиального древа (ГРБ) у обследованных детей, n (%).
Примечание. Первая группа — дети с персистирующим аллергическим ринитом, вторая — с сочетанием его с бронхиальной астмой, третья — только с бронхиальной астмой.
* Отличие от первой группы статистически значимо (р < 0,05)
В то же время у 59 пациентов (55,1%) нами отмечено наличие дистального бронхоспазма — у 15 детей (40,5%) первой, у 29 (72,5%) второй и у 15 (50,0%) третьей группы. Данный признак в 1,8 раза чаще встречался у пациентов с сочетанием БА и ПАР по сравнению с больными только ПАР (р = 0,005, χ2 = 6,764). Тотальный бронхоспазм был выявлен в 18,9% случаев (у 7 детей) в первой, в 17,5% (у 7 детей) во второй и в 26,7% (у 8 детей) в третьей группе, что статистически значимо не различалось (р1-2 = 0,872, χ2 = 0,026; р1-3 = 0,811, χ2 = 0,057; р2-3 = 0,927, χ2 = 0,447).
Реже всего наблюдалась обструкция бронхов крупного и среднего калибра (проксимальный бронхоспазм): у 2 детей с ПАР (5,4%), у 2 (5,0%) с БА и ПАР и у 2 (6,7%) с БА, при этом различия не были статистически значимыми (р1-2 = 0,332, χ2 = 0,188; р1-3 = 0,242, χ2 = 0,489; р2-3 = 0,211, χ2 = 0,642).
Анализ корреляционных взаимосвязей между наличием ГРБ и уровнем общего IgE в сыворотке крови не показал четкой зависимости между данными признаками (r1 = 0,23, р1 = 0,169; r2 = 0,09, р2 = 0,571; r3 = 0,62, р3 = 0,884). Следовательно, низкие показатели общего IgE сыворотки крови не могут свидетельствовать об отсутствии аллергического воспаления в слизистой оболочке респираторного тракта, на что нужно обращать внимание при обследовании пациента на наличие у него БА и/или АР.
Проведенный нами корреляционный анализ продемонстрировал, что с увеличением содержания эозинофилов в периферической крови возрастает и степень выраженности неспецифической реактивности бронхиального дерева (r1 = 0,81, r2 = 0,75, r3 = 0,81; для всех случаев р < 0,05).
Считается, что более продолжительное воздействие триггеров воспаления способствует формированию более глубоких морфологических изменений в стенке респираторного тракта. В связи с этим мы провели корреляционный анализ влияния длительности персистенции аллергического воспаления респираторного тракта на выраженность ГРБ и получили следующие результаты: с увеличением стажа заболевания возрастает выявляемость детей с более высокой чувствительностью бронхиального дерева к метахолину (r1 = 0,61, r2 = 0,59, r3 = 0,62; для всех случаев р < 0,05).
Нами был проведен корреляционный анализ межсистемных связей между воздействием причинно-значимых аллергенов (пыльцевых, бытовых) и неспецифической реактивностью бронхиального дерева: обнаружены умеренные отрицательные корреляционные связи между выраженностью ГРБ и бытовой сенсибилизацией (r1 = –0,56, р1 = 0,003; r2 = –0,43, р2 = 0,005; r3 = –0,45, р3 = 0,012). Обратное соотношение установлено для пыльцевой сенсибилизации (r1 = 0,71, р1 < 0,001; r2 = 0,82, р2 < 0,001; r3 = 0,60, р3 = 0,005).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Гиперреактивность бронхиального древа (ГРБ) была выявлена в 62,2% случаев у детей с персистирующим аллергическим ринитом (ПАР), в 86,7% — с бронхиальной астмой (БА) и в 92,5% — с их сочетанием. Преобладала (58,9%) низкая степень выраженности ГРБ. В то же время ГРБ значительно реже, чем в других группах, имела место у пациентов с ПАР, средняя степень ее выраженности примерно в 10 раз чаще наблюдалась у детей с сочетанием БА и АР и только с БА. У 55,1% детей преобладали нарушения проходимости бронхов мелкого калибра, свидетельствующие о наличии персистирующего аллергического воспаления в нижних отделах респираторного тракта.
Формирование ГРБ и степень ее выраженности зависели от активности аллергического воспаления, стажа заболевания и спектра аллергии.
Мы полагаем, что включение в алгоритм обследования детей с АР оценки выраженности ГРБ будет способствовать более раннему доклиническому выявлению групп пациентов высокого риска развития БА с разработкой в последующем для них персонифицированных профилактических мероприятий.
