В соответствии с концепцией ВОЗ, под физиологическим старением понимают развивающееся в определенном возрасте угасание тех или иных физиологических функций организма, ограничение его приспособительных возможностей и повышение риска развития некоторых заболеваний. Преждевременное старение приводит к частичному или общему ускорению темпов этих процессов: индивидуум «опережает» средний уровень старения здоровых людей той возрастной группы, к которой он принадлежит[2].
Цель обзора: обобщение данных об ускорении процессов старения и повышении смертности среди женщин с прекращением менструальной функции в репродуктивном возрасте.
Одним из факторов физиологического старения у женщин является угасание репродуктивной функции — менопауза[4]. Физиологическая менопауза в российской популяции наступает примерно в 51–52 года[3]. Раннюю менопаузу определяют как прекращение менструальной функции в возрасте от 40 до 45–48 лет и отмечают примерно у 5% женщин этого возраста. Ранняя менопауза может быть естественной или искусственной (например, в исходе химиотерапии или после двусторонней овариоэктомии)[15]. Преждевременной менопаузой (или синдромом преждевременного истощения яичников) считают прекращение овариальной функции в возрасте до 40 лет, ее диагностируют примерно у 1% женщин. Критериями диагноза являются аменорея, низкое содержание эстрогенов, уровень фолликулостимулирующего гормона > 25 Ед/л у женщин моложе 40 лет[12]. Причины преждевременной менопаузы часто остаются неизвестными, однако описана ее связь с аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, определенными генетическими мутациями, ферментативными нарушениями и метаболическими расстройствами[3, 12, 15].
В различных исследованиях продемонстрировано, что прекращение функции яичников в возрасте до 45 лет ассоциировано с более высокой частотой развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем при наступлении менопаузы в возрасте 51–52 лет. Риск инфаркта миокарда у женщин с менопаузой в возрасте до 42 лет, не получавших менопаузальную гормональную терапию (МГТ), был в 2 раза выше, чем у тех, у кого менопауза наступила после 51 года[8]. В датском пятилетнем проспективном исследовании здоровья около 20 000 медсестер старше 44 лет обнаружено, что менопауза в возрасте до 40 лет ассоциирована с повышением риска ИБС[9]. В ходе 20-летнего проспективного когортного исследования с участием 68 154 женщин, которые никогда не курили и не получали МГТ, также показано, что смертность выше при менопаузе в 40–44 года, чем при менопаузе в 50–54 года. Причины повышения относительного риска смерти включали сердечно-сосудистые (ОР = 1,09; 95%-й ДИ: 1,00–1,18), респираторные заболевания (ОР = 1,19; 95%-й ДИ: 1,02–1,39), заболевания урогенитального тракта (ОР = 1,39; 95%-й ДИ: 1,07–1,82)[11].
Преждевременная менопауза приводит и к сокращению продолжительности жизни. В ходе проспективного популяционного обсервационного исследования с участием 390 женщин из Северной Европы (средний возраст в начале исследования — 48 лет, срок наблюдения — 34 года) отмечено, что при менопаузе до 47 лет относительный риск смерти повышается до 1,62 (95%-й ДИ: 1,09–2,39) по сравнению с таковым при менопаузе, наступившей после 50 лет[25]. Сокращение продолжительности жизни наблюдали также у женщин с синдромом преждевременного истощения яичников[12] и синдромом Шерешевского — Тёрнера[24].
Кроме того, преждевременное прекращение действия эстрогенов на ЦНС ассоциируется с различными нейродегенеративными изменениями. Результаты исследования клиники Мейо свидетельствуют, что частота встречаемости когнитивных расстройств и деменции статистически значимо выше у женщин, перенесших овариоэктомию в возрасте до 48 лет и не получавших гормональную терапию[22]. По данным одной из последних работ, у женщин с преждевременной менопаузой риски деменции и смерти от неврологических заболеваний соответственно в 2 и 5 раз выше, чем у женщин с физиологической менопаузой[20].
Причиной прекращения овариальной функции может быть не только поражение яичников, но и необратимое нарушение секреции гонадотропинов — центральный (гипогонадотропный) гипогонадизм. Это заболевание выявляют примерно у 10% женщин с первичной и у 20–35% пациенток с вторичной аменореей[17].
У женщин с центральным гипогонадизмом по сравнению со здоровыми женщинами аналогичного возраста чаще встречаются избыточная масса тела и дислипидемии, что может привести к раннему развитию сердечно-сосудистых заболеваний. При оценке липидного статуса пациенток с центральным гипогонадизмом неоднократно отмечена более высокая частота встречаемости гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии по сравнению с таковой у здоровых женщин аналогичного возраста[1, 23]. В исследовании ишемического коронарного синдрома у женщин пременопаузального возраста зафиксировано, что изменения при коронарографии чаще выявляют у пациенток с центральным гипогонадизмом, чем у менструирующих женщин такого же возраста[6].
У молодых спортсменок с хронической гипоэстрогенемией имели место признаки нарушения микроциркуляции со снижением сосудистой реакции в ответ на ишемию, не характерные для здоровых женщин[14]. У девушек с аменореей на фоне избыточных физических нагрузок уровни общего холестерина и его атерогенных фракций, триглицеридов, аполипопротеина А были выше по сравнению с их концентрациями у здоровых сверстниц[13]. В обзоре, посвященном влиянию центрального гипогонадизма на здоровье женщин, показано, что у пациенток репродуктивного возраста с этим заболеванием повышается частота нарушений углеводного обмена[10]. Поражение коронарных артерий (по данным коронарографии) чаще наблюдают в пременопаузе у пациенток с сахарным диабетом и гипогонадотропной гипоэстрогенией, чем у больных только сахарным диабетом[5].
Для женщин с центральным гипогонадизмом, развившимся до возраста предполагаемой менопаузы, также характерно сокращение продолжительности жизни. В одном из первых ретроспективных исследований продолжительности жизни у пациентов с гипопитуитаризмом отмечено, что общая смертность у них выше по сравнению с контрольной популяцией соответствующего пола и возраста (соотношение наблюдаемых и ожидаемых событий — 1,73; 95%-й ДИ: 1,28–2,28; р < 0,01), у женщин был худший прогноз по сравнению с мужчинами: соотношения наблюдаемых и ожидаемых событий — 2,29 (95%-й ДИ: 1,37–3,58) и 1,50 (95%-й ДИ: 1,02–2,13) соответственно (р < 0,01). Значимыми независимыми предикторами продолжительности жизни были возраст в дебюте заболевания и наличие некомпенсированного гипогонадизма[26]. Обзоры, посвященные предикторам смерти при гипопитуитаризме, свидетельствуют, что возраст в момент диагностики гипопитуитаризма, женский пол и нелеченый гипогонадизм являются независимыми факторами, повышающими смертность среди лиц с гипопитуитаризмом[16, 21].
Своевременное восстановление уровня эстрогенов у женщин — ключевой момент профилактики преждевременного старения. Применение гормональной терапии при ранней/преждевременной менопаузе положительно влияет на многие звенья сердечно-сосудистой системы и препятствует повышению риска кардиоваскулярных событий. В различных исследованиях показано, что применение эстрогенов сопровождается уменьшением количества абдоминального жира, улучшением липидного профиля в сыворотке крови и состояния микрососудистого русла у женщин как с физиологической, так и с преждевременной менопаузой[7, 9, 12, 13, 15, 19, 22, 26].
В исследованиях клиники Мейо женщины после двусторонней овариоэктомии в возрасте до 45 лет, начавшие получать гормональную терапию эстрогенами сразу после оперативного лечения, имели такую же кардиоваскулярную и общую смертность, как у их здоровых сверстниц, т. е. гораздо меньшую, чем у женщин, перенесших овариоэктомию, но вообще не получавших подобное лечение[18, 22]. В упомянутом выше датском проспективном когортном исследовании показано, что терапия эстрогенами производит выраженное протективное действие в отношении сердечно-сосудистых заболеваний у женщин моложе 45 лет, перенесших двустороннюю овариоэктомию, причем эффект был более значимым у тех, кто начал терапию в течение года после операции и долго ее продолжал[9].
У женщин репродуктивного возраста с нарушениями гонадотропной функции тоже наблюдается протективный эффект эстрогенов. На фоне длительного (не менее 24 месяцев) применения эстроген-гестагенной терапии (2 мг 17β-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона) в циклическом режиме, имитирующем физиологический менструальный цикл, у пациенток моложе 30 лет с центральным гипогонадизмом отмечали статистически значимое снижение уровней холестерина и триглицеридов, а также стабилизацию массы тела[1].
Исследований продолжительности жизни имеется ограниченное количество, но в них были получены оптимистичные результаты в отношении компенсации центрального гипогонадизма у женщин. В обширном обзоре смертности при гипопитуитаризме показано, что продолжительность жизни пациенток, получавших гормональную терапию эстрогенами для компенсации гипогонадизма, не отличается от таковой у здоровых женщин аналогичного возраста и существенно меньше, чем у пациенток, не получавших терапию гипогонадизма[21, 26]. Необходимы дальнейшие крупные исследования, которые могли бы подтвердить эти данные.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Вне зависимости от уровня поражения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси прекращение менструальной функции ранее возраста физиологической менопаузы приводит к преждевременному старению женского организма. Это проявляется повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний и сокращением продолжительности жизни. Компенсация эстрогеновой недостаточности у женщин моложе 45 лет — эффективный метод профилактики преждевременного старения. Лечение физиологическими дозами эстрогенов и гестагенов обязательно должно проводиться до возраста физиологической менопаузы во всех случаях, когда нет противопоказаний.
