ВВЕДЕНИЕ
Ожирение является одной из актуальнейших проблем современного мира. Прежде всего глобальному росту распространенности ожирения, в том числе у мужчин, способствует изменение образа жизни: несбалансированное, нерегулярное и избыточное питание, сокращение физической активности и нарушение циркадных ритмов. И именно внешние стимулы индуцируют экспрессию различных полиморфизмов [1], приводящих к нарушениям жирового, углеводного или пуринового обменов и формированию компонентов или всего комплекса метаболического синдрома (МС). Один из таких компонентов — гиперурикемия. А то, что ожирение у современных мужчин часто сопровождается дефицитом тестостерона, стало ясно достаточно давно (рис. 1)[2].
Рис. 1. Адипоцит — «ось дьявола»[2]
Кроме того, известно[2], что основной «бедой» является не сам адипоцит, а его увеличенные размеры из-за избытка поступающих и накапливающихся энергетических ресурсов, а также большое и прогрессивно увеличивающееся количество адипоцитов. На этом фоне развивается воспаление жировой ткани[3–6], которое способствует развитию целого комплекса метаболических нарушений, включая гиперурикемию и андрогенный дефицит.
Именно употребление высококалорийной пищи, богатой пуринами и фруктозой (соков, вина, фруктов и сухофруктов в избыточном количестве, мясных субпродуктов), ведет к накоплению избытка жировой ткани, в том числе приводящей к гепатозу или неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), повышению уровня мочевой кислоты (МК).
В последние десятилетия отмечается рост количества больных с патологиями печени, из которых 70% — именно НАЖБП. Особенный интерес вызывает тот факт, что НАЖБП развивается у людей, не имеющих таких метаболических нарушений, как ожирение (то есть ИМТ в норме при избыточном количестве жировой ткани в организме) и СД 2 типа[7–10].
Кроме печени, в процесс активно вовлекаются и почки, и прежде всего может возникнуть почечно-каменная болезнь (ПКБ). Это вызвано взаимосвязью между МС и ПКБ. Так, у пациентов с тремя и более компонентами МС выше шансы образования камней в почках[11].
Жировая ткань продуцирует провоспалительные цитокины, которые повышают активность фермента ароматазы, способствуя превращению тестостерона в эстрадиол, который еще больше усугубляет ситуацию тем, что снижает синтез тестостерона через подавление секреции гонадотропин-рилизинг гормона, а затем и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Формируется так называемый «тестостерон-эстрадиоловый шунт»[12].
Сочетание гиперурикемии и андрогенного дефицита — возможное, но не обязательное явление. Такое сочетание определяется множеством факторов, но основой для развития и того, и другого у молодых мужчин и мужчин средних лет прежде всего становится ожирение. И конечно, гиперурикемия и андрогенный дефицит отягощают течение друг друга.
Определения основных патологических явлений
«Гипогонадизм у мужчин — это клинический и биохимический синдром, связанный с низким уровнем тестостерона, а также нечувствительностью рецепторного аппарата к андрогенам, который может оказывать негативное воздействие на множество органов и систем, ухудшая качество жизни и жизненный прогноз»[13].
МС — сочетание абдоминальной формы ожирения и нарушений обмена веществ, включающее нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию и АГ[12]. К классическим критериям МС год от года добавляют новые, например гиперурикемию[11].
МК — это конечный продукт пуринового обмена у человека и высших приматов, выводимый с мочой. У других представителей фауны под воздействием фермента уриказы (уратоксидаза — медьсодержащий фермент из класса оксидоредуктаз) она превращается в аллантоин. У человека и высших приматов в процессе эволюции этот фермент был утерян, что и способствует повышенному исходному уровню МК у человека[14]. МК играет двоякую роль в организме — она может выступать одновременно и источником образования активных форм кислорода, например при НАЖБП, и антиоксидантом, представляя собой одну из наиболее эффективных форм антиоксидантной системы крови, что объясняет ее увеличенный уровень у человека[15].
Вследствие повышенного употребления сладостей, в том числе в виде сладких напитков (неалкогольных сладких напитков, соков, морсов, сиропов и пр.) на основе фруктозы (дешевого и воспринимаемого большинством людей как безопасного) заменителя сахара количество людей с гиперурикемией постоянно растет во всем мире, а гиперурикемия способствует развитию ожирения и является его неизменным спутником.
Так как количество мужчин с избыточно развитой жировой тканью и/или ожирением, гипогонадизмом и гиперурикемией увеличивается и в нашей популяции, мы поставили своей целью оценить распространенность и ассоциацию андрогенного дефицита и гиперурекемии у мужчин с нормальной, избыточной массой тела и ожирением.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для решения поставленной задачи ретроспективно была изучена 351 история болезни мужчин с избыточной массой тела, ожирением и нормальным весом.
Критерии исключения: возраст до 18 лет, дефицит массы тела, повышенные или пониженные уровни ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), использование тестостерон-заместительной терапии (14 человек); гиперпролактинемия (содержание пролактина более 475 мМе/л) (11 человек), повышенный уровень ТТГ (более 4 мкМЕ/мл) (25 человек).
В итоге в исследование вошла 301 история болезни. Нами собраны следующие данные: возраст, рост, масса, окружность талии, окружность бедер, систолическое и диастолическое АД, ЧСС и результаты анализов крови: концентрации общего тестостерона, эстрадиола, ЛГ, ФСГ, глобулина, связывающего половые гормоны, ТТГ, пролактина, МК.
Поскольку анализ был ретроспективным, не у каждого из 301 человека присутствовали все вышеперечисленные данные, реальное количество в каждом сравнении будет указано по ходу изложения полученных результатов.
Статистическая обработка выполнялась в программе IBM SPSS Statistics 23.0. Для каждой характеристики и критерия были определены следующие статистические параметры:
- среднее — математическое ожидание, рассчитываемое как среднее арифметическое;
- стандартное отклонение — показатель рассеивания случайной величины относительно ее математического ожидания;
- стандартная ошибка — теоретическое стандартное отклонение всех средних выборки размера N, извлекаемое из совокупности.
Для проверки распределения на нормальность использовался одновыборочный критерий Колмогорова — Смирнова. Для проверки гипотезы о равенстве средних значений исследуемых показателей в нескольких группах применялся дисперсионный анализ (ANOVA) или критерий Краскела — Уоллиса. Для оценки корреляции использовали коэффициент Спирмена. Уровнем статистической значимости было принято р < 0,05.
Всех мужчин разделили на пять групп по степени ожирения, согласно шкале ВОЗ по ИМТ. Нормальная масса тела — ИМТ = 18,5–24,99 кг/м2; избыточная масса тела — ИМТ = 25–29,99 кг/м2; ожирение 1-й степени — ИМТ = 30–34,99 кг/м2; ожирение 2-й степени — ИМТ = 35–39,99 кг/м2; ожирение 3-й степени — ИМТ ≥ 40 кг/м2. Пациенты с нормальным ИМТ (n = 38) обращались в клинику в связи жалобами, причиной каждой из которых могло быть нарушение баланса половых гормонов, и у данных пациентов также определяли уровни тестостерона и эстрадиола, несмотря на нормальные значения ИМТ, что позволило включить их в исследование как группу контроля.
РЕЗУЛЬТАТЫ
С учетом заявленной темы данной статьи мы рассмотрим только часть полученных данных в этом исследовании.
Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.
Таблица 1
Клинико-антропометрические данные пациентов, вошедших в анализ исследования, среднее ± стандартная ошибка (среднее квадратичное отклонение)
Тестостерон
Данные по тестостерону присутствовали у всех участников. В соответствии с рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов, дефицитом считается содержание тестостерона < 12,1 нмоль/л при наличии трех симптомов, соотносимых с андрогенным дефицитом.
Средний уровень тестостерона составил 11,92 ± 0,25 (4,4) нмоль/л, дефицит был у 173 (57,5%) человек. Важно отметить, что средний уровень тестостерона последовательно уменьшался с ростом ИМТ (табл. 2). Различия между всеми группами были статистически значимыми (р < 0,01).
Таблица 2
Уровень тестостерона в зависимости от массы тела
В таблице 2 приведено количество пациентов с дефицитом тестостерона в группах в зависимости от ИМТ. Продемонстрировано, что с увеличением степени ожирения возрастает и число больных с дефицитом тестостерона.
Мочевая кислота
Данные по МК присутствовали у 283 пациентов. В соответствии с нормальным уровнем МК в популяции гиперурикемией у мужчин считали концентрацию выше 420 мкмоль/л[16]. Средний уровень МК составил 395 ± 5 (85) мкмоль/л, гиперурикемия наблюдалась у 87 (30,7%) человек. Средний уровень МК последовательно увеличивается с ростом ИМТ (табл. 3). Различия между всеми группами были статистически значимыми (р < 0,01).
Таблица 3
Уровень мочевой кислоты (МК), наличие гиперурикемии и дефицита тестостерона в зависимости от массы тела
В таблице 3 представлено количество пациентов с одновременным наличием гиперурикемии и дефицита тестостерона. Продемонстрировано, что с увеличением степени ожирения повышается и число больных с дефицитом тестостерона и одновременным наличием гиперурикемии — от 12,1% в группе с нормальной массой до 50% в группе с 3-й степенью ожирения. Сводный график представлен на рисунке 2.
Рис. 2. Сводный график по дефициту тестостерона и гиперурикемии, %
Была также рассмотрена корреляция уровня МК и ИМТ в абсолютных значениях, выявлена слабая положительная корреляция (r = 0,262, p < 0,01), что подтверждает полученные данные относительно увеличения частоты гиперурикемии по мере роста степени ожирения.
Между концентрациями тестостерона и МК тоже имеется корреляция, но отрицательная (r = –0,235, p < 0,01). По мере роста уровня МК падет содержание тестостерона.
ОБСУЖДЕНИЕ
Проблема андрогенного дефицита у мужчин в последние десятилетия является одной из наиболее актуальных и обсуждаемых в мировом научном сообществе[17–23]1. Нет единства мнений о распространенности дефицита тестостерона и о его причинах[12, 24]. Много споров возникает и по поводу гиперурекемии и роли МК в патогенезе ожирения, воспалении жировой ткани и ее повышенного уровня как компонента МС[10–15]. Однако нет никаких сомнений, что оба эти явления возникают в тесной взаимосвязи с избыточной жировой тканью, потенцируют ее дальнейшее развитие и усугубляют течение друг друга.
Полученные нами данные о распространенности дефицита общего тестостерона у мужчин демонстрируют, что в общей популяции она составляет 57,5% и средний уровень общего тестостерона находится в пределах 11,92 ± 0,25 нмоль/л. При этом с увеличением массы тела происходит прогрессивное снижение уровня тестостерона.
Уровень МК также значительно изменяется, но в отличие от содержания общего тестостерона, которое имеет отрицательную взаимосвязь с ИМТ, уровень МК растет вместе с увеличением ИМТ. Сочетание андрогенного дефицита с гиперурекемией присутствовало у 66 (23,3%) из 283 пациентов.
Кроме увеличения риска нефролитиаза и подагры[25], повышенная концентрация МК негативно воздействует на сердечно-сосудистую систему и стимулирует и усугубляет оксидативный стресс, способствуя прогрессированию гипертонической болезни, так как МК ингибирует фосфорилирование эндотелиальной синтазы оксида азота (NO-синтазы), стимулированное инсулином, что уменьшает продукцию такого важного вазодилататора, как NO[26–28].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По полученным нами результатам прослеживается четкая ассоциация между снижением уровня тестостерона и повышением содержания мочевой кислоты. Определить однозначную патогенетическую причину данного факта сложно, вероятнее всего она заключается в избыточном количестве жировой ткани, которая влияет на фермент ароматазу и пуриновый обмен в целом.
Ограничения исследования связаны с ретроспективным характером анализа.
Поступила: 15.06.2021
Принята к публикации: 05.10.2021
________
1 FDA drug safety communication: FDA cautions about using testosterone products for low testosterone due to aging; requires labeling change to inform of possible increased risk of heart attack and strokewith use. URL: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-cautions-ab... (дата обращения — 15.09.2021).
