Ожирение, особенно у детей и подростков, является одной из ключевых угроз здоровью населения в настоящее время. По данным Всемирной организации здравоохранения, общая частота ожирения в мире увеличилась почти в 3 раза с 1975 года. В 2016 году 39% взрослых в возрасте 18 лет и старше имели избыточную массу тела, а 13% страдали ожирением. У детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет их распространенность выросла еще более значительно: частота избыточной массы увеличилась с 4% в 1975 году до более 18% в 2016 году, а ожирения — с менее 1% в 1975 году до 6% среди девочек и 8% среди мальчиков, что соответствует более 340 млн детей и подростков с избыточной массой тела и 124 млн детей и подростков с ожирением во всем мире1.
Динамика частоты ожирения среди детей в России сопоставима с эпидемиологическим трендом в Европейском регионе. Данные когортных исследований показали, что в разных регионах Российской Федерации избыточную массу тела имеют 5,5–21,9% детей, а ожирением страдают около 7% детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет[1, 2].
При этом некоторые исследователи считают, что действительные показатели могут быть гораздо выше. В 2022 году опубликованы данные систематического обзора и метаанализа распространенности избыточной массы тела и ожирения у 355 905 детей и подростков в возрасте от 1 до 19 лет в России и странах ближнего зарубежья. Распространенность избыточной массы тела у мальчиков варьировала от 2,1 до 21,5%, у девочек — от 5,5 до 28,8% (в среднем 25,8%) в зависимости от региона и возраста обследованных. Ожирение регистрировалось у 3,2–26,3% мальчиков и у 1,1–24,1% девочек. Большинство авторов отметили, что они выявлялись у детей дошкольного возраста реже, чем у школьников; ожирение чаще встречалось у мальчиков обеих возрастных групп.
Результаты исследования позволили сделать вывод, что за последние 15 лет число детей с избыточной массой тела и ожирением в РФ имеет тенденцию к увеличению, преимущественно за счет детей раннего (1–3 года) и дошкольного возраста[3]. Таким образом, существующая эпидемиологическая ситуация по ожирению в России отражает необходимость усиления профилактической работы среди всех возрастных категорий для предотвращения не только появления ожирения, но и прогрессирования уже имеющегося и развития осложнений на его фоне.
В настоящее время ожирение рассматривается как хроническое заболевание, проявляющееся избыточным повышением массы тела преимущественно из-за чрезмерного накопления жировой ткани и сопровождающееся увеличением общей и сердечно-сосудистой заболеваемости.
Наряду с изменением социальных условий, хронической гипералиментацией и недостаточной двигательной активностью, наследственная предрасположенность является значимым фактором формирования ожирения[4–7]. Индивидуальная вариабельность генетического компонента как причины избыточной массы колеблется от 40 до 70%[8, 9]. Общепризнано, что развитие ожирения зависит не только от генетических факторов, но и от эпигенетических модификаций, а также воздействия факторов внешней среды. Несмотря на значительные успехи в определении генетических локусов, ответственных за возникновение ожирения, особенно в последние годы, не все обнаруженные на данный момент генетические факторы объясняют причины ожирения[5, 8, 9].
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ОЖИРЕНИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Моногенные формы обусловлены изолированным генным дефектом, ведущим к высокой пенетрантности ожирения. Как правило, для моногенных форм характерно ранее развитие тяжелого (морбидного) ожирения, и в данном обзоре мы не будем его касаться.
Для полигенных вариантов ожирения характерны гены-кандидаты, генные соединения и генные ассоциации. Гены, образующие полигенную систему, в отдельности дают слабый эффект, лишь предопределяют тенденцию к избыточному накоплению жировой ткани, а степень проявления зависит от факторов внешней среды[4, 5, 8–10]. В литературе упоминают более чем о 20 генах-кандидатах (ACE, ADIPOQ, ADRB2, ADRB3, DRD2, FTO, GNB3, HTR2C, IL6, INS, LDLR, LEP, LEPR, LIPE, MC4R, NR3C1, PPARG, RETN, TNFA, UCP1, UCP2, UCP3, VDR)[6, 7, 11–29].
При изучении полиморфизмов генов-кандидатов используются следующие подходы: исследование типа «случай — контроль», при котором проводится поиск популяционных корреляций в частотах аллелей (генотипов, гаплотипов, гаплогрупп); одномоментное поперечное исследование, включающее корреляционный или сравнительный анализ генотипов с фенотипическими данными однократного обследования; динамическое (продольное) исследование, корреляционный или сравнительный анализ генотипов с данными многократных исследований участников (для оценки эффективности диеты, медикаментозной терапии и др.).
Двенадцатая версия генетической карты ожирения человека (Humаn Оbesity Gene Map) включает более 600 генов, генетических маркеров и хромосомных регионов, непосредственно либо косвенно ассоциированных с фенотипом ожирения. Существуют полиморфизмы генов, которые регулируют углеводный или жировой обмен и под действием средовых факторов способствуют развитию избыточной массы тела или ожирения.
Исследования среди детей с ожирением подтвердили известное наблюдение: если один из родителей страдает ожирением, риск его у ребенка в 2,5 раза выше, а если оба родителя, то в 10 раз выше, чем у детей, родители которых не имеют ожирения[24]. В детской популяции наиболее значимы полиморфизмы генов FTO, MC4R, TMEM18, GNPDA2, NEGR1, KCTD15, ETV5[8, 10, 29, 30].
Однако идентификация генетических маркеров мультифакторных заболеваний, необходимая для оценки риска их развития и особенностей течения, связана с рядом затруднений. Так, уникальным для отдельной популяции является сочетание генетических полиморфизмов[25]. Существуют и такие исследования, результаты которых показывают минимальную взаимосвязь генов с мультифакторными заболеваниями.
Характеристика отдельных полиморфизмов генов
Один из наиболее хорошо изученных — ген FTO (Fat Mass and Obesity Associated Gene), связанный с жировой массой и ожирением, который кодирует фермент, наиболее активный в гипоталамусе в центре энергетического баланса. Несмотря на множество исследований, которые указывают на связь данного гена с регуляцией жирового и углеводного обменов, а также с развитием абдоминального ожирения, молекулярный механизм его участия в этих процессах недостаточно изучен.
Существует множество гипотез, объясняющих влияние гена FTO на энергетический баланс, набор жировой и мышечной массы. Оно может происходить как через центральную нервную систему, так и напрямую в клетках всех тканей. Функция гена FTO состоит в регуляции потребления энергии, он также действует на мышечную массу и подавляет липолиз. Взрослые с генотипами Т/А и A/A в среднем употребляют на 125 и 280 ккал в день больше соответственно, чем носители протективного генотипа TT[16].
Носительство одного аллеля А гена FTO повышает риск ожирения на 20–30%, при этом физическая активность снижает его эффект на 27%[16]. Однонуклеотидный полиморфизм гена FTO 87653T>A ассоциирован с ожирением и риском переедания, т. к. участвует в процессах регуляции потребления калорий и резистентности к лептину (гормону, концентрация которого возрастает во время приема пищи и используется для контроля чувства насыщения)[17, 18].
В ходе исследования выявлена взаимосвязь между генотипом АА гена FTO и массой тела: у обследуемых мужчин и женщин с генотипом АА масса тела была значимо больше, чем у имеющих генотипы АТ и ТТ. Показано, что носительство аллеля А гена FTO может быть связано c присутствием сразу нескольких компонентов метаболического синдрома, наличие генотипа ТТ гена FTO, вероятно, ассоциировано с формированием метаболически здорового ожирения в популяции взрослых, что может подтверждать предположение о протективном эффекте генотипа ТТ[7, 14, 15].
Важными с практической точки зрения представляются результаты использования данных по изучению полиморфизма rs9939609 гена FTO для назначения персонализированной терапии больным с ожирением. Так, уменьшение калорийности диеты способствовало снижению массы тела преимущественно за счет мышечной массы у носителей генотипа АТ, а у носителей генотипов ТТ и АА — преимущественно за счет жирового компонента. Подбор индивидуальной диеты носителям мутантного аллеля А в гомозиготном и гетерозиготном вариантах, согласно результатам молекулярно-генетического исследования, позволит не только выявить лиц с повышенной потребностью в персонализации диетотерапии, но и увеличить эффективность лечебных мероприятий при ожирении и предотвратить развитие его осложнений, таких как саркопения. Среди детей и подростков с ожирением подобные исследования не осуществлялись[28].
В метаанализе восьми педиатрических когорт (обследовались дети c раннего возраста до 13 лет) один и тот же вариант гена FTO, ассоциированный с ожирением у взрослых, был связан с более низким индексом массы тела (ИМТ) в младенчестве (< 2 лет), более ранним возрастом рецидива ожирения и более высоким ИМТ в детстве (> 5 лет), и это позволило предположить, что вариации гена FTO влияют на жировую массу через изменения времени «скачка» жировой массы, а не через устойчивое увеличение ИМТ на протяжении всей жизни[29].
При проведении метаанализа 2549 публикаций, касающихся риска появления ожирения, атеросклероза и диабета у детей и подростков Европы и европейской части России, включившего данные о 3603 обследуемых, при наличии rs9939609 гена FTO выявлены повышенные в 2 раза риски ожирения у гомозигот по аллелю А, при этом статистически значимые различия между детьми и подростками с ожирением и нормальной массой наблюдались при доминантной и рецессивной моделях наследования.
Анализ частот генотипов у мальчиков и девочек показал статистически значимую разницу для гомозигот по аллелю А в группе девочек. Существенные различия в группах мальчиков и девочек найдены при рецессивной модели наследования, отношения шансов для генотипа А23525A составили 1,74 и 1,65 у девочек и мальчиков с ожирением и нормальной массой соответственно[30].
В российской детской популяции также подтверждена роль полиморфизма гена FTO в развитии ожирения[30–32]. Интересными с практической точки зрения являются данные о том, что в популяции девочек-подростков А-аллель rs9939609 FTO асоциирован с избыточным накоплением жировой массы и с инсулинорезистентностью[32]. Это подтверждает ранее полученные при исследовании в европеоидных популяциях взрослых результаты, которые позволили рассматривать полиморфные локусы rs9939609 и rs8050136 FTO как рисковые по формированию инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа, при этом для полиморфизма rs1421085 не обнаружена такая зависимость[33, 34].
Относительно гена PPARG (рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом), тоже давно изучаемого при ожирении, необходимо отметить, что наибольший интерес вызывает полиморфизм rs1801282 гена PPARG, так как именно он может участвовать в процессе развития избыточной массы тела, кроме того, он влияет на определение чувствительности тканей к инсулину и, как следствие, становится одним из этиологических факторов нарушений углеводного обмена — от нарушенной толерантности к глюкозе до сахарного диабета 1 типа[35, 36].
Полиморфизм в гене PPAR — нуклеотидная замена C>G (rs1801282), которая приводит к аминокислотной замене в 12 положении белка (Pro12Аla), — связан с ростом адипоцитов и инсулинорезистентностью при диете с высоким содержанием жира. Минорный аллель полимофизма C34G гена PPARG является протективным, носители этого аллельного варианта менее склонны к запасанию липидов в адипоцитах. Носители мажорного аллеля склонны к избыточной массе тела, таким пациентам следует повышать долю в рационе мононенасыщенных жиров, способствующих снижению массы тела[37]. Для носителей редкого аллельного варианта полимофизма C34G гена PPARG в качестве профилактики ожирения рекомендуют разгрузочные дни[38].
Весьма интересной представляется впервые установленная в исследовании О.П. Ковтун, М.А. Устюжаниной (2018) ассоциация полиморфизма гена PPARG (Pro12Ala) c избыточным питанием у детей до 2 лет жизни, в то же время эти исследователи не обнаружили связь полиморфизма гена PPARG и ИМТ у подростков с ожирением, доказанную для взрослых и детей дошкольного возраста[37–39]. Это подтверждает предположение об изменении вклада наследственных и средовых факторов в формирование ожирения в зависимости от возраста.
Результаты анализа данных исследования полиморфизма Trp64Arg (W/R) гена ADRB3, влияющего на жировую массу тела, обмен тиреоглобулина и глюкозы, у взрослых показали, что мутантный аллель выявлялся в 7,4% случаев, причем у носителей мутантного аллеля в гетерозиготном состоянии чаще встречались ожирение более высоких степеней, метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа, наблюдалось увеличение средних показателей ИМТ, жировой массы, уровней глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови. При сочетании генотипа Trp64Arg с АТ и АА генотипами FTO у обследованных отмечался статистически значимо более высокий ИМТ — он был на 11 и 12% соответственно выше, чем у тех, у кого отсутствовала мутация обоих генов (Trp64/ТТ)[40].
В детской популяции при генотипировании на Trp64Arg (W/R) полиморфизм гена ADRB3 выявлено по мере увеличения избытка массы тела значимое нарастание частоты генотипа W/W гена ADRB3. При этом отмечено, что 2/3 носителей данного генотипа, определяющего более высокую, чем при гетерозиготном наборе W/R, активность β3-адренорецептора и более интенсивный липолиз в висцеральной жировой ткани, сопряженный, по некоторым данным, с повышением уровней тиреоглобулина, глюкозы и инсулина в крови, страдали гипергликемией в сочетании с гиперинсулинемией и/или гипертриглицеридемией с тенденцией к комбинированному характеру данных изменений по мере прогрессирования избыточной массы тела[41].
Известно, что стимуляция β3-адренергических рецепторов приводит к усилению липолиза. У носителей варианта 191С (Arg64) гена ADRB3 снижен уровень липолиза в жировой ткани; этот вариант ассоциирован с висцеральным типом ожирения. В некоторых исследованиях показано, что у носителей мутации Arg64 с ожирением более выраженно уменьшалась масса тела на фоне высокоинтенсивной физической нагрузки, чем у носителей варианта Trp64. Риск ожирения среди носителей ADRB3 варианта Arg64 может быть снижен физической активностью высокой интенсивности[42].
Некоторые исследования показали связь аллели е4 с более высокими уровнями общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и аполипопротеина В[43] у здоровых детей.
Известно, что полиморфный гликопротеин аполипопротеин Е (ApoE) является компонентом ремонтантных хиломикронов, липопротеинов очень низкой плотности, ЛПНП и ЛПВП и в первую очередь отвечает за поддержание гомеостаза липидов в плазме. В дополнение к этим хорошо изученным функциям исследования на экспериментальных моделях животных, а также популяционные исследования с участием взрослых пациентов показали, что ApoE играет важную роль в развитии ожирения и резистентности к инсулину. У людей ApoE имеет три изоформы — ApoE2, ApoE3 и ApoE4[44]. В исследованиях in vitro установлено, что изоформы ApoE3 и ApoE4 имеют сходное сродство к рецептору ЛПНП, тогда как изоформа ApoE2 — значительно более низкое сродство[44, 45]. Ассоциация аллели АроЕ4 с развитием артериальной гипертензии у взрослых подтверждена в нескольких метаанализах[46, 47], тогда как у детей единичные исследования не позволяют с точностью говорить об этой связи.
Анализ результатов генотипирования у детей с ожирением на Е2/E3/E4 полиморфизмы гена ApoЕ, ответственного за синтез одноименного белка ApoЕ, входящего в состав богатых триглицеридами и холестерином липопротеинов очень низкой и промежуточной плотности, показал, что в основной группе 85,7% носителей аллеля 4 в гетерозиготном состоянии (генотип Е2/E4 или E3/E4) и 45,1% гомозигот по 2 аллелю (генотип Е2/E2) имели характерные для избыточной массы тела нарушения липидного обмена — гипертриглицеридемию в сочетании со сниженным содержанием холестерина ЛПВП и/или высоким уровнем холестерина ЛПНП[48].
Использование генетических маркеров при лечении у детей и подростков ожирения и его осложнений
В настоящее время разрабатываются подходы к коррекции возможных осложнений (артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и др.) с использованием изучения генетических маркеров[40, 41]. Так, проведение немедикаментозной терапии и медикаментозного лечения ожирения, осложненного артериальной гипертензией, у детей без учета возможных полиморфных вариантов генов не всегда приводит к ожидаемому эффекту. В связи с этим актуально исследование панели патологических аллелей генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, которое позволит подобрать персонализированную патогенетическую антигипертензивную терапию и предотвратить поражение органов-мишеней у детей с ожирением.
При выявлении патологических аллелей генов, отвечающих за избыточную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ADD1: 1378 G>T, AGT: 521 C>T и AGT: 704 T>C, AGTR1: 1166 A>C и AGTR2: 1675 C>A, CYP11B2: –344 C>T), проводится терапия препаратами группы блокаторов рецепторов ангиотензина, а при выявлении аллелей NOS3: –786 T>C, NOS3: 894 G>T назначается препарат, стимулирующий высвобождение оксида азота в эндотелии сосудов. При использовании этого метода в исследовании Т.В. Чубарова и соавт. у пациентов отмечены стабилизация артериального давления, замедление прогрессирования заболевания в дальнейшем[49].
С учетом вышеизложенного очевидно, что для профилактики и лечения ожирения необходим комплексный подход с проведением генетических исследований[50, 51].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Данные молекулярно-генетических исследований с контролем наиболее часто встречающихся в популяции аллелей генов, предрасполагающих к развитию не только ожирения, но и метаболических осложнений, можно использовать для формирования конкретных групп высокого риска[41, 52–54]. Молекулярно-генетический тест может быть вспомогательным исследованием при необходимости назначения медикаментозной терапии ожирения. Он использовался во взрослой популяции[49], но у детей в связи с ограниченным назначением медикаментозной терапии он не находит широкого применения.
В ряде исследований полиморфизмов генов, связанных с ожирением, и их взаимодействия получены данные о неэффективности единого, шаблонного подхода к определению оптимальных рационов для пациентов с избыточной массой тела и ожирением[41, 50, 51], что обосновывает целесообразность персонализированного подхода.
Изучение полиморфизмов генов, участвующих в липидном обмене, генов регуляции пищевого поведения применимо для формирования персонализированных программ безопасного снижения массы, включающих индивидуальные диеты и физические нагрузки. Такой подход повышает комплаентность пациентов. Анализ молекулярно-генетических и метаболических профилей больных может стать частью профилактики кардиоваскулярных и эндокринных осложнений.
Поступила: 14.02.2024
Принята к публикации: 25.03.2024
________
1 Obesity and overweight. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (дата обращения — 15.03.2024).
