Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Факторы риска лекарственного поражения печени в I триместре беременности

DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-7-31-36
Для цитирования: Пальгова Л.К., Тарасова М.А., Борисова И.В., Жесткова Н.В. Факторы риска лекарственного поражения печени в I триместре беременности. Доктор.Ру. 2020; 19(7): 31–36. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-7-31-36

Цель исследования: выявить факторы риска лекарственного поражения печени в I триместре беременности.

Дизайн: проспективное рандомизированное сравнительное клиническое исследование.

Материалы и методы. Обследованы 113 беременных в I триместре. В основную группу включена 81 пациентка с наличием клинико-анамнестических и биохимических проявлений лекарственного поражения печени, в группу сравнения — 20 беременных, принимавших гормональные препараты для профилактики или лечения невынашивания беременности, с отсутствием изменений активности печеночных аминотрансфераз, в контрольную группу — 12 практически здоровых женщин, не получавших гормональные препараты. Диагностика лекарственного поражения печени была основана на критериях RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method). Оценивали результаты биохимического анализа крови, отражающие функциональное состояние печени, данные УЗИ печени и желчного пузыря, количество и спектр использованных лекарственных препаратов, частоту фоновых гинекологических и соматических заболеваний.

Результаты. На этапе планирования беременности 71,8% женщин основной группы получали гормональные препараты, у 49,4% настоящая беременность наступила после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и применения криопротокола. Дополнительно к гормональным препаратам в I триместре беременности некоторые участницы принимали антибактериальные препараты и иммуноглобулины, в основной группе существенно чаще (в 31,3% и 34,3% случаях соответственно). В основной группе, кроме гормональных препаратов, женщины получали в среднем 7,7 ± 0,2 наименования лекарств, в группе сравнения — 3,8 ± 0,3 наименования.

Гормональная терапия у беременных основной группы проводилась в течение 35 ± 1,7 дня, в группе сравнения — 15,8 ± 0,8 дня.

Заключение. Выявлены следующие факторы риска лекарственного поражения печени у беременных в I триместре: гормональная терапия на этапе планирования и в I триместре беременности, наступление беременности после стимуляции овуляции и ЭКО, длительный прием (более 4 недель) эстрогенных и гестагенных препаратов, полипрагмазия. Не обнаружена взаимосвязь между наличием соматических заболеваний и риском лекарственного поражения печени. Преимущественно развивался гепатоцеллюлярный тип поражения печени; частота холестатического типа составила 9%, сосудистого — 5%.

Вклад авторов: Пальгова Л.К. — разработка и оценка дизайна исследования, консультирование пациенток и исключение пациенток из исследования в соответствии с критериями, оценка результатов, окончательное оформление рукописи; Тарасова М.А. — утверждение дизайна исследования, оценка клинического материала, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Борисова И.В. — сбор клинического материала, обработка, анализ и интерпретация данных, статистическая обработка данных, написание текста статьи; Жесткова Н.В. — консультирование пациенток, ведение пациенток согласно протоколу исследования и аналитическая оценка клинического материала, участие в оформлении медицинской документации.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Пальгова Людмила Константиновна (автор для переписки) — д. м. н., профессор Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии ФГБОУ ВО СПбГУ. 199106, Россия, г. Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., д. 8a. eLIBRARU.RU SPIN: 6229-6750. https://orcid.org/0000-0003-0973-1312. E-mail: l_palgova@mail.ru

Тарасова Марина Анатольевна — д. м. н., профессор, помощник директора по научной работе ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. eLIBRARU.RU SPIN: 8166-3356. E-mail: tarasova@ott.ru

Борисова Ирина Витальевна — аспирант ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: irena-irbis@mail.ru

Жесткова Наталья Владимировна — ассистент, выполняющий лечебную работу, кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии ФГБОУ ВО СПбГУ, руководитель научно-консультативного отделения ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. eLIBRARU.RU SPIN: 6014-8153. https://orcid.org/0000-0001-8078-3524. E-mail: zhestkova@me.com

Доктор.ру

ВВЕДЕНИЕ

Лекарственное поражение печени (ЛПП) представляет собой наиболее сложную проблему клинической медицины в связи с достаточно высокой распространенностью, неоднородностью клинических проявлений и отсутствием четких прогностических критериев риска их развития. Существует несколько полноценных национальных регистров ЛПП, однако основным источником информации о неблагоприятных реакциях на лекарства служит глобальная база данных VigiBase, созданная ВОЗ. Она содержит 13 208 000 отчетов (по состоянию на 2016 г.) и выделяет поражения печени как наиболее важную проблему1.

Беременность относится к факторам риска ЛПП в силу ряда физиологических изменений, которые могут оказывать влияние на метаболизм лекарственных препаратов [1]. Ключевую роль в этом процессе играют гипоальбуминемия и изменение уровня стероидных гормонов, повышение pH желудочного сока, замедление перистальтики кишечника, рост скорости клубочковой фильтрации [2, 3]. Снижение уровня альбумина плазмы крови при беременности способно приводить к нарушению связывания и выведения лекарств [1, 4].

Синтетические стероидные гормоны как индукторы лекарственного метаболизма могут усугублять гепатотоксичность большинства лекарственных средств [5]. Этот факт необходимо учитывать при оценке риска ЛПП у беременных, получающих гестагены и эстрогены. Высокая липофильность последних позволяет отнести их к группе лекарственных препаратов с потенциально высоким риском негативного влияния на печень [6-9]. В последние годы в научной литературе обсуждается риск нарушения функции печени у беременных после применения ВРТ, приема гормональных препаратов на этапе планирования и в течение беременности для профилактики невынашивания [10, 11]. Согласно данным U. Kopylov и соавт., частота нарушения функции печени после применения ВРТ выше в 6,5 раза, чем при естественно наступившей беременности [11].

Несмотря на активное изучение данной проблемы, факторы риска ЛПП и меры по его профилактике, взаимосвязь ЛПП и акушерских осложнений в вышеупомянутых группах беременных до сих пор являются предметом серьезной дискуссии [12, 13]. По мнению E. Mei-Dan и соавт., индуцированное лекарственными препаратами нарушение функции печени в первой половине беременности может быть сопряжено с высокой частотой невынашивания, развития плацетарной недостаточности и перинатальных осложнений [13].

В настоящее время не изучены предикторы тяжелого течения ЛПП и типы ЛПП, не определены основные препараты и их сочетания, вызывающие повреждение печени в I триместре беременности.

Цель настоящего исследования — выявить факторы риска ЛПП в I триместре беременности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» и ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет» обследованы 113 беременных женщин в I триместре, которые были рандомизированы на три группы. Основная группа включала 81 пациентку (средний возраст — 31,4 ± 4,7 года) с наличием клинико-анамнестических и биохимических проявлений ЛПП, группа сравнения — 20 беременных (средний возраст — 31,2 ± 3,7 года), принимавших гормональные препараты для профилактики или лечения невынашивания беременности в I триместре, с отсутствием изменений уровня печеночных аминотрансфераз. Контрольную группу составили 12 практически здоровых женщин (средний возраст — 30,8 ± 3,6 года), не получавших гормональные препараты в I триместре беременности.

У пациенток было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения в основную группу: возраст от 18 до 40 лет, беременность сроком до 12 недель, гормональная терапия на этапе планирования и/или во время беременности, повышение активности печеночных аминотрансфераз более чем в 2 раза относительно верхнего предела нормы.

Критерии включения в группу сравнения: возраст от 18 до 40 лет, беременность сроком до 12 недель, гормональная терапия на этапе планирования и/или во время беременности, активность печеночных аминотрансфераз в пределах референтных значений.

Критерии включения в группу контроля: возраст от 18 до 40 лет, беременность сроком до 12 недель, гормональная терапия на этапе планирования и/или во время беременности не проводилась, активность печеночных аминотрансфераз в пределах референтных значений.

Критерии исключения из всех групп: положительные результаты тестов на наличие вирусных гепатитов, задокументированные хронические заболевания печени и билиарного тракта (желчнокаменная болезнь, аутоиммунные и первично-холестатические заболевания печени, болезни накопления), СД, ранний токсикоз, избыток массы тела или ожирение, наследственная тромбофилия (высокий риск), антифосфолипидный синдром.

Для постановки диагноза ЛПП и оценки функционального состояния печени при беременности у всех женщин проводили сбор анамнеза с учетом экстрагенитальных патологий, физикальное обследование, клинико-биохимическое и инструментальное исследование. Затем сравнивали особенности течения беременности и исходы во всех трех группах.

Для определения вероятности взаимосвязи поражения печени и приема гормональных препаратов использовали метод оценки причинно-следственной связи, разработанный компанией Roussel Uclaf (Roussel Uclaf Causality Assessment Method, RUCAM). Последние обновления RUCAM опубликованы в 2016 г. [14]. Расчет вероятности по RUCAM проводился отдельно для каждого препарата, который мог вызвать гепатотоксическую реакцию.

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Межгрупповые различия значений признаков, имеющих непрерывное распределение, оценивали с применением t-критерия Стьюдента и рангового U-критерия Манна — Уитни, при сравнении частотных величин использовали χ2 (критерий Пирсона) с поправкой Йетса и точный метод Фишера, при сравнении парных (сопряженных) выборок — парный Ud-критерий (Вилкоксона). Анализ зависимости между признаками проводили с помощью rs-критерия Спирмена. Критический уровень вероятности нулевой гипотезы (об отсутствии различий или факторных влияний) принимали равным 0,05. Однофакторный дисперсионный анализ (Analysis of Variance, ANOVA) был выполнен для определения значимости различий средних значений. Для проверки нулевой гипотезы использовался апостериорный анализ (post-hoc analysis) — тест Тьюки.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнительный анализ акушерско-гинекологического анамнеза, представленного в таблице 1, показал, что основную группу и группу сравнения составили преимущественно повторно беременные женщины.

Таблица 1

Данные акушерско-гинекологического анамнеза, n (%)

1.1.jpg

Примечание. Отличия от основной группы статистически значимы: (*) — p < 0,01; (**) — p < 0,05; (***) — p < 0,001.

Установлено, что ЛПП возникло более чем у половины беременных с ранее диагностированным бесплодием. В группе сравнения бесплодие в анамнезе было только у 30% обследованных, а в контрольной группе — у 16,6%, т. е. встречалось в 1,8 и 3,3 раза реже. Значительные различия выявлены и в частоте невынашивания беременности. Самопроизвольное прерывание беременности на сроке до 22 недель произошло у 50,6% пациенток с ЛПП, при этом привычное невынашивание отмечалось почти у каждой пятой женщины.

Важным фактором риска развития ЛПП в I триместре беременности оказалось применение ВРТ. В основной группе у половины женщин беременность наступила после ЭКО и применения криопротокола, у 14,8% — после стимуляции овуляции (кломифена цитратом и гонадотропинами), 11,1% женщин получали гормональные препараты на этапе планирования беременности. В группе сравнения анализируемые показатели статистически значимо отличались.

Анализ исходов предшествующих беременностей показал, что преэклампсия наблюдалась почти с одинаковой частотой в основной группе и группе сравнения (21,5% и 21,4% соответственно) и поэтому не рассматривалась нами как фактор риска ЛПП.

Хронический эндометрит и аднексит в основной группе встречались более чем в 2 раза чаще, чем в группе сравнения, а наружный генитальный эндометриоз — в 3,5 раза чаще (табл. 2). Таким образом, наличие этих гинекологических заболеваний было расценено нами как фактор увеличения фармакологической нагрузки в прегравидарный период и, соответственно, повышения риска ЛПП.

Таблица 2

Частота гинекологических заболеваний, n (%)

2.1.jpg

* Отличия от основной группы статистически значимы (p < 0,05).

Беременные с наличием СД, ожирения, хронических заболеваний печени и желчного пузыря, в том числе желчнокаменной болезни, не включались в исследование, поскольку данные заболевания сами по себе являются факторами риска поражения печени и могут исказить результаты поиска других факторов риска. Среди других соматических заболеваний мы не выделили ни одного в качестве фактора риска ЛПП в I триместре беременности. Так, заболевания верхних отделов ЖКТ имелись у 26,8%, 20,0% и 8,3% женщин основной группы, группы сравнения и контрольной группы соответственно, патология сердечно-сосудистой системы — у 31,3%, 25,0% и 8,3%, заболевания почек и мочевых путей — у 22,3%, 20,0% и 8,3%. Мы обратили внимание на то, что у 25,4% беременных с развившимся в I триместре ЛПП были диагностированы заболевания щитовидной железы: у 22,3% — аутоиммунный тиреоидит, у 2,9% — диффузный нетоксический зоб. В группе сравнения патология щитовидной железы регистрировалась в 1,7 раза реже (15%), а в контрольной группе — только в 8,3% случаев. Эти результаты диктуют необходимость более углубленного изучения взаимосвязи патологии щитовидной железы и ЛПП в I триместре беременности. По результатам нашего исследования судить об этом мы посчитали преждевременным.

Прекрасно понимая возможность отсроченного ЛПП, мы оценили фармакологическую нагрузку на этапе планирования беременности и при ее наступлении (табл. 3).

Таблица 3

Частота применения лекарственных препаратов на этапе планирования беременности и в I триместре, %

3.1.jpg

* Отличия от основной группы статистически значимы (p < 0,05).

На этапе планирования беременности 71,8% женщин основной группы получали гормональные препараты, у 49,4% настоящая беременность наступила после ЭКО и использования криопротокола. Однако влияние отдельных групп гормональных препаратов, применяемых в протоколах ЭКО, не оценивали ввиду их разнообразия и большого объема назначаемых лекарственных средств. Характерной особенностью фармакотерапии в I триместре беременности было продолжение приема гормональных препаратов (с целью профилактики и лечения невынашивания беременности) в сочетании с антибактериальными препаратами и иммуноглобулинами (в 31,3% и 34,3% случаях соответственно). В основной группе, кроме гормональных препаратов, женщины получали в среднем 7,7 ± 0,2 наименования лекарств, в группе сравнения — 3,8 ± 0,3 наименования.

Вероятность ЛПП в I триместре беременности оценивалась с учетом длительности применения гестагенов и эстрогенов. Гормональная терапия проводилась более

длительно — в течение 35 ± 1,7 дня (рис.) у беременных основной группы, причем, как правило, в дозах, превышающих средние рекомендованные в инструкции, после согласования с врачебной комиссией. В группе сравнения данный показатель составил 15,8 ± 0,8 дня (см. рис.). Обнаруженные статистически значимые различия между группами позволили нам выделить в качестве фактора риска ЛПП длительность применения вышеперечисленных препаратов, превышающую 4 недели.

Рис. Длительность применения гормональной терапии в основной группе и группе сравнения

4.1.jpg

Однофакторный дисперсионный анализ выявил влияние различных лекарственных препаратов, их комбинаций и длительности их применения на возникновение ЛПП в I триместре беременности.

В нашем исследовании ЛПП характеризовались отсутствием симптомов или незначительной субъективной симптоматикой. Жалобы были неспецифичными, их предъявляли лишь 10,5% беременных. У 9% женщин имелся синдром гиперстимуляции яичников легкой или средней степени тяжести: чувство тяжести, вздутие и боли внизу живота, тошнота, рвота до 5 раз в сутки, головокружение, слабость. Описанные симптомы сочетались с увеличением объема яичников по данным УЗИ. У большинства (73%) беременных основной группы наблюдалось легкое течение заболевания с повышением активности аминотрансфераз в 2–8 раз по сравнению с верхним пределом нормы. Течение ЛПП средней тяжести имело место у 24% беременных и сопровождалось повышением уровня общего билирубина в 2 раза в сравнении с верхним пределом нормы (9%). В 2 случаях ЛПП было классифицировано как тяжелое.

Холестатический тип ЛПП, выявленный у 9% беременных, характеризовался более выраженными клиническими симптомами: кожным зудом и желтухой, которые сохранялись достаточно долго. У 5% беременных с печеночным цитолизом были обнаружены гемангиомы печени по данным УЗИ, что соответствовало сосудистому типу ЛПП.

Методы лечения ЛПП в I триместре беременности были нами описаны ранее [15]. Влияние ЛПП в I триместре беременности на дальнейшее ее течение и исходы будет предметом следующего исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Факторами риска лекарственного поражения печени (ЛПП) в I триместре беременности являются гормональная терапия на этапе планирования беременности и в I триместре, наступление беременности после стимуляции овуляции и применения протоколов ЭКО, длительный прием (более 4 недель) эстрогенных и гестагенных препаратов, полипрагмазия. Не выявлена взаимосвязь между соматическими заболеваниями и риском ЛПП. Преимущественно развивался гепатоцеллюлярный тип повреждения печени; в 9% случаев — холестатический, в 5% — сосудистый.

________________

1 World Health Organization (WHO). The Use of the WHO-UMC System for Standardised Case Causality Assessment. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (Uppsala Monitoring Centre, UMC), Database 2000. URL: https://www.who-umc.org/media/2768/standardised-case-causality-assessment.pdf

Поступила: 24.12.2019

Принята к публикации: 25.02.2020


26 октября 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Hay J.E. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008; 47(3): 1067–76. DOI: 10.1002/hep.22130
  2. Anderson G.D. Pregnancy-induced changes in pharmacokinetics: a mechanistic-based approach. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44(10): 989–1008. DOI: 10.2165/00003088-200544100-00001
  3. Feghali M.N., Mattison D.R. Clinical therapeutics in pregnancy. J. Biomed. Biotechnol. 2011; 2011: 783528. DOI: 10.1155/2011/783528
  4. Пальгова Л.К., Мозговая Е.В., Жесткова Н.В.; Айламазян Э.К., ред. Болезни печени, связанные с беременностью: клинические рекомендации общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и СЗФО и Санкт-Петербургского общества гастроэнтерологов, гепатологов и диетологов. СПб.: Эко-Вектор; 2017. 47 с. [Palgova L.K., Mozgovaya E.V., Zhestkova N.V.; Ailamazyan E.K., ed. Kidney diseases associated with pregnancy: clinical recommendations of St. Petersburg Society of Obstetricians and Gynaecologists and St. Petersburg Association of Gastroenterologists, Hepatologists and Dietarians. SPb.: Eco-Vector; 2017. 47 p. (in Russian)]
  5. Иванников И.О., Сюткин. В.Е. Общая гепатология. М.: Медпрактика-М; 2003. 160 с. [Ivannikov I.O., Syutkin. V.E. General hepatology. M.: Medpraktika-M; 2003. 160 p. (in Russian)]
  6. Chen M., Borlak J., Tong W. High lipophilicity and high daily dose of oral medications are associated with significant risk for drug-induced liver injury. Hepatology. 2013; 58(1): 388–96. DOI: 10.1002/hep.26208.
  7. Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К., Кондрашина Э.А. и др. Лекарственные поражения печени: клинические рекомендации для врачей. М.: МЕДпресс-информ; 2018. 80 с. [Raykhelson K.L., Palgova L.K., Kondrashina E.A. et al. Drug-induced hepatic involvement: clinical recommendations for medical professionals. M.: MEDpress-inform; 2018. 80 p. (in Russian)]
  8. Weng Z., Wang K., Li H. et al. A comprehensive study of the association between drug hepatotoxicity and daily dose, liver metabolism, and lipophilicity using 975 oral medications. Oncotarget. 2015; 6(19): 17031–8. DOI: 10.18632/oncotarget.4400
  9. Еремина Е.Ю., Герасименко И.В., Чернова О.В. Лекарственный гепатит у беременных. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; (5): 29–32. [Eremina E.Yu., Gerasimenko I.V., Chernova O.V. Drug-induced hepatitis in pregnant women. Experimental and Clinical Gastroenterology Journal. 2017; (5): 29–32. (in Russian)]
  10. Успенская Ю.Б., Кузнецова И.В., Гончаренко Н.В. и др. Функциональное нарушение печени в первой половине беременности. Врач. 2013; 12: 70–3. [Uspenskaya Yu.B., Kuznetsova I.V., Goncharenko N.V. et al. Hepatic functional impairment in the first half of pregnancy. The Doctor. 2013; 12: 70–3. (in Russian)]
  11. Kopylov U., Avidan B., Papageorgiou N. et al. Idiopathic liver function test abnormality in pregnancy is associated with assisted reproduction techniques. Fertil. Steril. 2013; 99(2): 377–81. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.09.015
  12. Tajiri K., Shimizu Y. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury. World J. Gastroenterol. 2008; 14(44): 6774–85. DOI: 10.3748/wjg.14.6774
  13. Mei-Dan E., Wiznitzer A., Sergienko R. Prediction of preeclampsia: liver function tests during the first 20 gestational weeks. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2013; 26(3): 250–3. DOI: 10.3109/14767058.2012.733771
  14. Danan G., Teschke R. RUCAM in drug and herb induced liver injury: the update. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(1): 14. DOI: 10.3390/ijms17010014
  15. Пальгова Л.К., Борисова И.В., Жесткова Н.В. и др. Применение эссенциальных фосфолипидов в лечении лекарственных поражений печени при беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66(2): 14–23. [Palgova L.K., Borisova I.V., Zhestkova N.V. et al. Essential phospholipids use in the treatment of drug-induced liver injury in pregnant women. Journal of Obstetrics and Womans Diseases. 2017; 66(2): 14–23. (in Russian)]. DOI: 10.17816/JOWD66214-23

Новости

21 сентября 11:39
Желчнокаменная болезнь — междисциплинарный взгляд гастроэнтеролога и хирурга

Постоянные авторы журнала «Доктор.Ру» Разумовский Александр Юрьевич (член–корреспондент РАН, д. м. н., профессор), Васнев Олег Сергеевич (д. м. н.) и Ипатова Мария Георгиевна (к. м. н.) проведут 25 сентября в 11:00 (мск) круглый стол, посвященный желчнокаменной болезни

21 сентября 11:37
Подходы к диагностике и лечению кашля у детей

24 сентября в 17:00 (мск) пройдет вебинар постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Колосовой Натальи Георгиевны, к. м. н., доцента кафедры детских болезней Института здоровья детей ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

21 сентября 11:36
Актуальные вопросы акушера-гинеколога к генетику

23 сентября в 17:00 (мск) состоится вебинар автора журнала «Доктор.Ру» Донникова Андрея Евгеньевича, к. м. н., заведующего лабораторией молекулярно-генетических методов ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России

20 сентября 13:32
Уход за кожей в разных возрастных группах детей с атопическим дерматитом

20 сентября в 16:00 (мск) приглашаем на вебинар автора журнала «Доктор.Ру» Корсунской Ирины Марковны, д. м. н., профессора, заведующей лабораторией физико-химических и генетических проблем дерматологии ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии Российской академии наук»

3 сентября 12:49
Онлайн-конференция «На орбите женского здоровья: вопросы, взгляды, решения»

27 сентября в 12:00 (мск) начнется большая онлайн-конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Кузнецовой Ирины Всеволодовны, д. м. н., профессора, руководителя направления «Гинекологическая эндокринология» НОЧУ ДПО «Высшая медицинская школа»

Все новости