ВВЕДЕНИЕ
Заболевания печени неизвестной этиологии трудно диагностировать на основании данных анамнеза, физического осмотра и обычных лабораторных исследований. Из-за региональных и расовых различий сообщаемая частота необъяснимых заболеваний печени у детей варьирует от 10 до 50%[1–4]. Причина таких болезней у детей до сих пор не установлена. Однако ведущая гипотеза состоит в том, что инфекционный агент является основным пусковым механизмом или фактором риска.
По этиологии необъяснимые заболевания печени можно разделить на инфекционные и неинфекционные. Обычные вирусы (вирусы гепатитов A, B, C, D и E), вызывающие острый вирусный гепатит, не поддаются обнаружению; инфекции, в т. ч. вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ), цитомегаловирус, вирусы простого герпеса, бактерии, грибки и паразиты, по-прежнему являются распространенными причинами поражения печени[5–9].
ВЭБ вызывает множество заболеваний — от легкого инфекционного мононуклеоза до В-клеточной лимфомы. Поражение печени при ВЭБ-инфекции имеет характер острого гепатита с легким или умеренным повышением активности аминотрансфераз, редко наблюдается значительный холестаз, сопровождающийся повышением уровня билирубина[10]. Острая или латентная ВЭБ-инфекция уже предполагалась при аутоиммунном процессe у взрослых, в частности при аутоиммунном гепатите (АИГ)[11, 12], это прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся гипергаммаглобулинемией, циркулирующими аутоантителами, ассоциацией с человеческими лейкоцитарными антигенами.
Представляем интересный, на наш взгляд, случай АИГ, с которым недавно столкнулась команда врачей Университетского больничного комплекса «Мурацан» Ереванского государственного медицинского университета им. М. Гераци.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
В больничный комплекс «Мурацан» (г. Ереван) 15 мая 2022 года поступила ранее здоровая девочка в возрасте 10 лет с жалобами на утомляемость, тошноту, боли в животе и артралгию. Последние 2 года после перенесенной инфекции COVID-19 у ребенка часто появлялась усталость. В семейном анамнезе аутоиммунные заболевания отсутствовали. Девочка должным образом не прививалась, прививки от вирусов гепатитов А и В также не проводились.
При объективном осмотре ребенок был афебрилен и слаб, с легкой желтухой кожи и склер, лимфаденопатия не наблюдалась. При аускультации легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные, шумы не выслушивались.
Болезненность при пальпации живота, выявлена гепатоспленомегалия (печень +2 см, селезенка +1,5 см из-под края реберной дуги). Стул 1–2 раза в день, оформленный, коричневый, без примесей. Мочеиспускание безболезненное, цвет без особенностей.
При поступлении сделаны следующие лабораторные исследования: общий и биохимический анализы крови, полимеразная цепная реакция (ПЦР) на гепатиты B и C, анализ мочи на определение меди, обследование глаз на выявление колец Кайзера — Флейшера. Результаты анализов отражены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты лабораторных исследований пациентки
Примечание. * Медь в моче не определялась.
Другие бактериальные и вирусные инфекции также не найдены (реакция Райта — Хеддельсона, сифилис, туберкулез, ВИЧ, иерсиниоз, Q-лихорадка, COVID-19). ВЭБ VCA-изотипа — специфические антитела IgM и IgG были положительными (IgM — 24,7 AU/мл; IgG — 50,0 AU/мл), хотя результат ПЦР на ВЭБ в сыворотке оказался отрицательным. При исследовании на аутоантитела методом иммунофлуоресценции обнаружены ANA в титре 1 : 5120 (положительный титр < 1 : 80) и антитела к гладкомышечным клеткам (anti-smooth muscle antibody, анти-SMA) в титре 1 : 5120 (положительный титр < 1 : 80); результаты анализов на AMA, анти-LKM и двухцепочечную ДНК были отрицательными.
Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы показало увеличенные размеры печени и селезенки, нормальную паренхиму печени и нормальное внутри- и внепеченочное билиарное дерево, магнитно-резонансная холангиография не была проведена должным образом вследствие некачественного выполнения инструкции. Из-за динамического повышения активности печеночных ферментов по жизненным показаниям (активность трансаминаз повышалась достаточно быстро) начато лечение дексаметазоном (0,5 мг/кг), и на его фоне наблюдалась положительная динамика.
После всех перечисленных лабораторно-инструментальных исследований выполнена также биопсия печени. Биопсия печени показала хронический активный гепатит, который гистологически соответствовал АИГ. Дольковая архитектура печени сохранена, но были очевидны лобулярный гепатит, портальное воспаление с преобладанием Т-лимфоцитов и плазматических клеток и интерфейсный гепатит. Между портальными трактами имелся фиброз, а показатель активности гистологического индекса равнялся 7 (воспаление 6 и стадия фиброза 1).
Зафиксированы портальная/перипортальная активность 3-й степени, умеренный интерфейсный гепатит с вовлечением всех портальных трактов; дольковая активность 3-й степени, умеренная (сливной некроз — скопление мертвых гепатоцитов). Объем фиброза соответствовал стадии 1; имело место фиброзное расширение ворот.
Диагноз АИГ 1 типа (АИГ-1) поставлен на основании клинических, биохимических, иммунологических и гистологических данных и после исключения других известных причин заболевания печени, которые могут иметь общие серологические и гистологические признаки с АИГ (например, гепатиты В, С и Е, болезнь Вильсона, неалкогольный стеатогепатит и лекарственное заболевание печени) (табл. 2).
Таблица 2. Предлагаемые критерии оценки для диагностики ювенильного аутоиммунного заболевания печени
Примечание. * Аутоантитела, определяемые с помощью непрямой иммунофлуоресценции.
Лечение преднизолоном (1 мг/кг/сутки) назначили сразу же после подтверждения диагноза. Через 2 недели наблюдалась частичная положительная динамика: активность трансаминаз понизилась вдвое, к лечению был добавлен азатиоприн.
Необходимо отметить, что положительные ВЭБ-IgM, ВЭБ-IgG затруднили дифференциальную диагностику, хотя нельзя исключить возможность ложноположительного результата серологического анализа на ВЭБ из-за неспецифической активации B-клеток. Повышение уровня ВЭБ-антител IgG и снижение уровня антител ВЭБ-IgM, а также положительный результат на ВЭБ-EA и отрицательный результат ПЦР на ВЭБ в сыворотке свидетельствуют о недавно перенесенной ВЭБ-инфекции, которая спровоцировала развитие АИГ-1.
Биопсия печени является ценным методом при диагностике, прогнозировании и принятии терапевтических решений в отношении пациентов с заболеванием печени, она чрезвычайно важна в случае АИГ[13–17]. Вирусный гепатит ВЭБ был исключен отрицательным результатом ПЦР на ВЭБ. Реакция на иммуносупрессию, в отличие от серьезных обострений, которые были зарегистрированы при вирусных инфекциях, вызванных гепатитами В и С и δ-вирусом или другими гепатотропными вирусами[18], подтверждает наш диагноз. В нашем случае обнаружена и гипергаммаглобулинемия, которая входит в диагностические критерии АИГ.
Начало иммуносупрессии сперва преднизолоном, а затем азатиоприном через 2 недели привело к полной нормализации активности трансаминaз. Однако, поскольку дети с АИГ-1 склонны к рецидивам после прекращения терапии[15], долгосрочный прогноз для нашей пациентки неясен, ей может потребоваться пожизненное лечение азатиоприном и даже небольшими дозами преднизолона.
Похоже, что в нашем случае инфекция ВЭБ спровоцировала развитие АИГ-1, исполняя роль триггера. В одном исследовании сообщалось о начале АИГ-1 у двух из 7 восприимчивых взрослых после заражения ВЭБ[19], в то время как D. Cabibi[19] описал еще один подобный случай АИГ-1 у одного взрослого пациента.
Другое сообщение о появлении у детей АИГ-1 (не АИГ-2) после инфицирования ВЭБ доступно на японском языке[20].
С патогенетической точки зрения взаимодействие между вирусами и восприимчивыми хозяевами может привести к клиническому развитию аутоиммунитета либо за счет высвобождения цитокинов, которые активируют аутореактивные Т-клетки и модифицируют процессинг и активацию антигена, либо за счет молекулярной мимикрии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Описанный случай показывает, что у детей с длительным холестатическим гепатитом положительный результат серологического анализа на ВЭБ не может исключить наличие тяжелых заболеваний печени, поэтому АИГ следует рассматривать как основной диагноз, а ВЭБ и другие инфекции (в нашем случае также COVID-19) — как триггеры.
В заключение следует отметить, что постановка диагноза АИГ, согласно международным стандартам, основана на определении специфических аутоантител, исключении других причин гепатита (инфекционных гепатитов, гемохроматоза, недостаточности α1-антитрипсина в крови, болезни Вильсона) и проведении биопсии печени.
Поступила: 27.02.2023
Принята к публикации: 18.10.2023
