ВВЕДЕНИЕ
Ведущую патогенетическую роль в развитии патологического механизма при детском церебральном параличе играют деструктивные изменения нервных клеток. Основополагающим компонентом подобных изменений являются эксайтотоксичность и окислительный стресс.
Такие процессы, как оксидативный стресс и дисфункция эндотелия, утяжеляющие течение основного заболевания и способствующие развитию коморбидной патологии в виде изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, взаимосвязаны.
Эндотелий, представляющий структурный компонент сосудистого русла, выполняет ряд сложных функций, включающих выработку гемостатических стабилизаторов, и обеспечивает процессы гемостаза. Другой задачей эндотелиального барьера является синтез биологически активных веществ, обеспечивающих вазоконстрикцию и вазодилатацию, что способствует регулированию состояния сосудистого тонуса и обеспечения кровоснабжения. Эндотелий активно участвует в процессах неоангиогенеза и артериогенеза. Другим важным функциональным аспектом эндотелия является адгезия лейкоцитов[1, 2]. Эндотелий также обеспечивает регуляцию проницаемости сосудистой стенки для различных веществ и миграции клеток через эндотелий[3]. Некоторые авторы выделяют иммунную функцию эндотелия, реализуемую за счет синтеза цитокинов и антигенпрезентирующей роли[4, 5].
Морфофункциональные преобразования эндотелиальных клеток под воздействием разных травмирующих элементов приводят к дезорганизации коммуникативных возможностей, расстройству функционирования эндотелиоцитов[6]. Клетки эндотелия первыми реагируют на трансформации в системе гемодинамики, изменения концентрации продуктов обмена веществ, вызывающие повреждение клеток. Так создаются условия для развития эндотелиальной дисфункции (ЭД), при которой видоизменяется баланс в системе гемостаза с преобладанием прокоагулянтных механизмов, сокращением синтеза и выделения в кровь вазодилататоров, увеличением высвобождения сосудосуживающих компонентов, проницаемости сосудистой стенки для лейкоцитов и возникновением итогового локального воспаления. Длительное действие агентов, являющихся основанием для развития ЭД, приводит к приобретению эндотелиальными клетками провоспалительных и протромботических свойств[7], развивается уменьшение количества стволовых эндотелиоцитов[8, 9]. Таким образом, восстановительные возможности эндотелия значительно сокращаются[10–12]. В настоящее время ЭД расценивается многими исследователями как важный патогенетический компонент сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологии[13]. Значительная функциональная эндотелиальная дезорганизация характеризуется нарушением регуляторного баланса сосудистого русла, изменением проницаемости сосудов, уменьшением продукции антикоагулянтов, антиагрегантов, активаторов фибринолиза и активации синтеза тромбогенных элементов[14]. ЭД при заболеваниях нервной системы, патогенетические механизмы которых связаны с нарушением функционирования сосудов, приводит к изменениям работы гематоэнцефалического барьера и, как следствие, ограничению перфузии.
При увеличении проницаемости гематоэнцефалического барьера развивается диапедез элементов плазмы в структуры артериального барьера, что сопровождается развитием отечных процессов вокруг сосуда и асептического воспаления[15].
В патогенетических аспектах кардиоваскулярной патологии принимает активное участие ЭД. Исследователями описаны такие состояния при атеросклеротических процессах, гипертонической болезни и др. ЭД может быть самостоятельным источником заболевания, а также основное заболевание может способствовать прогрессированию ЭД[16].
В последние годы изучается роль биологически активных веществ, ответственных за различные функции эндотелия, в реализации патогенетических реакций при заболеваниях ЦНС[8, 14]. Одним из компонентов, принимающим участие в развитии ЭД, являются моноцитарно-макрофагальные факторы цитокинового звена иммунитета в составе фактора роста эндотелия (VEGF) и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (monocyte chemoattractant protein 1, МСР-1)[17–19], что подчеркивает перспективность определения их значимости в развитии патологических изменений в нервной системе, в частности, детского церебрального паралича[5, 6].
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
MCP-1 или CCL2 (C-C motif ligand) является представителем хемокинового класса цитокинов, к функциональным особенностями которых относится обеспечение двигательной активности лейкоцитов и перемещение их из кровеносного русла в ткани[14]. Синтез хемокинов активируется под воздействием патогенного агента и представляет собой начальную стадию иммунного ответа. Классификация хемокинов подразумевает разделение на 4 класса, различающиеся по количеству цистеинов. Так, классы СС, СХС и СХХХС включают 4 цистеина, класс С — 2. МСР-1 является представителем СС подсемейства цитокинов, состоит из 76 аминокислот и имеет молекулярную массу 13 кДa. Продукция МСР-1 осуществляется целым рядом различных клеток, в том числе моноцитами/макрофагами, клетками эндотелия, эпителия, гладкомышечными клетками и др. Функции МСР-1 разнообразны: он воздействует на хемотаксис, при этом является одним из наиболее активных представителей этого класса, представляет собой медиатор воспалительных процессов[20].
Синтез MCP-1 в структурах нервной системы осуществляется нейронами, астроцитами, микроглией, эндотелиоцитами[21–23]. Наиболее выражена экспрессия МСР-1 в нейронах коры головного мозга, гиппокампе, паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса, ядрах лицевого и тройничного нерва, в мозжечке[19, 21].
Индукторами экспрессии МСР-1 являются цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-α, тромбоцитарный фактор роста, липополисахариды микробных клеток, киназы ERK1/2, р38 МАРК, ангиотензин II, интерферон-γ[24]. К активаторам синтеза относятся глюкоза, гипоксические явления головного мозга[25]. Результатом исследований экспрессии МСР у экспериментальной модели инсульта является обнаружение фактора, индуцируемого гипоксией, и фактора, стимулирующего экспрессию[26]. Имеются данные, что уровень концентрации МСР может свидетельствовать о степени выраженности ЭД[27]. Реакция эндотелиоцитов на активацию продукции МСР выражается в стимуляции адгезивной функции, что влияет на увеличение атерогенного и тромбоэмболического эффектов[28].
МСР-1 имеет большое значение в процессе воспаления, где является активатором синтеза других факторов воспалительного процесса, что индуцирует прогрессирование патологических изменений. Цитокин в здоровых сосудах отсутствует, но при атеросклеротических процессах, инфаркте его экспрессия повышена[29]. Наблюдается повышение экспрессии МСР-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца[30]. В.А. Бунин и соавт. отметили повышение концентрации МСР-1 соответственно стадиям заболевания и сделали заключение о возможности его использования для малоинвазивной диагностики развития ишемической болезни сердца с дифференциацией по стадиям заболевания[31].
Многие авторы описывают повышение концентрации МСР-1 при ревматоидном артрите, воспалительных процессах в костной ткани и аллергических процессах. Повышение уровня МСР-1 наблюдалось при рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера[20].
Несмотря на тот факт, что большинство данных подтверждают роль MCP-1 в развитии патологии, связанной с ожирением, в некоторых исследованиях наблюдаются неоднозначные результаты. Так, Ю.И. Рагино и соавт. была обнаружена более низкая концентрация МСР-1 у пациентов с сочетанием абдоминального ожирения и ишемической болезни сердца в сравнении с пациентами с абдоминальным ожирением[32, 33].
В эксперименте на лабораторных животных доказано, что на модели диабета отмечается значительное повышение МСР-1, что свидетельствует об участии МСР-1 в патофизиологии заболевания[21, 34].
Имеются данные о двойной роли МСР-1 при опухолевом процессе: в начальной стадии МСР-1 обеспечивает функцию иммунобиологического надзора, на более поздних этапах — поддержание роста и метастазирования опухоли[35]. Установлено, что прерывание взаимодействия МСР с его рецепторами угнетает прогрессирование и метастазирование опухоли[22, 36].
В структурах центральной нервной системы МСР-1 синтезирует ряд клеток, в том числе нейроны, астроциты, микроглия и эндотелиоциты[21, 37]. МСР-1 прямо или косвенно вовлекается в механизмы заболеваний нервной системы, в основе которых находятся нейровоспаление и нейродегенерация. МСР-1 способен проникать через гематоэнцефалический барьер и активировать развитие и прогрессирование различных заболеваний, в том числе ишемические процессы головного мозга, кровоизлияния[25].
Результатом исследовательских работ по депрессии стало выявление связи между повышением концентрации в крови МСР-1 и выраженностью клинических симптомов депрессии[38].
C. Cerri и соавт. в исследованиях эпилепсии продемонстрировали, что МСР является ключевым медиатором в молекулярных путях, которые связывают периферическое воспаление с повышенной возбудимостью нейронов[39]. При внутримозговом введении анти-МСР-антител наблюдалось купирование эпилептоидных припадков[40].
Прогрессирующее нарастание МСР-1 доказано при черепно-мозговой травме средней и тяжелой степени, что может служить прогностическим маркером тяжести травмы[37]. A.P. Di Battista и соавт. наблюдали повышенный синтез цитокина при неблагоприятном исходе заболевания. При легкой степени травмы экспрессия МСР-1 выражена в меньшей степени[41].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Увеличение концентрации в крови МСР-1 свидетельствует о первых признаках патологических изменений сосудов, что в дальнейшем приводит к апоптозу, дифференцировке эндотелиальных и гладкомышечных клеток[42].
Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что рассмотренный в научном обзоре МСР-1 принимает непосредственное участие в развитии и прогрессировании различных заболеваний практически всех систем организма человека и обладает достаточно весомым диагностическим потенциалом.
Внедрение МСР-1 как биологического маркера в клиническую практику существенно расширило бы возможности диагностики многих заболеваний, позволило проводить мониторинг прогрессирования патологических проявлений, сопутствующей коморбидной патологии и контроль эффективности терапии.
Поступила: 07.06.2023
Принята к публикации: 06.10.2023
