Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Механизмы и клиническое значение печеночного фиброгенеза при перегрузке железом

DOI:10.31550/1727-2378-2022-21-2-23-29
Для цитирования: Гарбузенко Д.В. Механизмы и клиническое значение печеночного фиброгенеза при перегрузке железом. Доктор.Ру. 2022; 21(2): 23–29. DOI: 10.31550/1727-2378-2022-21-2-23-29

Цель обзора: описать механизмы и клиническое значение печеночного фиброгенеза при перегрузке железом у пациентов с наследственным гемохроматозом и хроническими заболеваниями печени.

Основные положения. Перегрузка железом токсична и может способствовать печеночному фиброгенезу. Развитие фиброза печени является неблагоприятным событием естественного течения как наследственного гемохроматоза, так и хронических заболеваний печени, поскольку может привести к формированию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Заключение. Имеющие перегрузку железом больные должны быть стратифицированы по группам риска с целью ранней диагностики фиброза печени и определения оптимальной лечебной тактики.

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Гарбузенко Дмитрий Викторович — профессор кафедры факультетской хирургии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, д. м. н., профессор. 454092, Россия, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64. eLIBRARY.RU SPIN: 4090-9715. https://orcid.org/0000-0001-9809-8015. E-mail: garb@inbox.ru

Доктор.ру

В соответствии с утвержденными на IV Конгрессе гематологов России (2018) национальными клиническими рекомендациями, перегрузка железом определяется как состояние, характеризующееся избыточным его накоплением в органах и тканях, что сопровождается:

  • появлением свободных ионов железа в плазме крови, внеклеточном пространстве и внутри клеток;

  • окислительными повреждениями белков и клеточных структур, ведущими к гибели клеток;

  •  дегенеративно-дистрофическими изменениями и фиброзной трансформацией вовлеченных в процесс органов и тканей;

  • необратимыми нарушениями структуры и функции печени, сердца, поджелудочной железы и других органов эндокринной системы1.

Цель нашего обзора — описать механизмы и клиническое значение печеночного фиброгенеза при перегрузке железом у пациентов с наследственным гемохроматозом и хроническими заболеваниями печени.


МЕХАНИЗМЫ ПЕЧЕНОЧНОГО ФИБРОГЕНЕЗА ПРИ ПЕРЕГРУЗКЕ ЖЕЛЕЗОМ

В обычных условиях системная регуляция железа обеспечивается секретируемым печенью белком гепсидином, который соединяется с присутствующим на поверхности хранящих железо макрофагов и гепатоцитов трансмембранным белком-экспортером клеточного железа ферропортином, расщепляет его и тем самым препятствует поступлению железа в кровоток. На апикальной поверхности энтероцитов гепсидин также связывается с ферропортином, снижает экспрессию белка-транспортера двухвалентных металлов, который обеспечивает усвоение негемового железа, и таким образом уменьшает всасывание железа в кишечнике.

Находящиеся в физиологических условиях в неподвижном состоянии звездчатые клетки печени (ЗКП) под влиянием молекулярных стимулов вступают в клеточный цикл и проходят фазу начальной, а затем устойчивой активации с приобретением ими фиброгенных и провоспалительных свойств[1]. Следует отметить, что неактивные ЗКП не экспрессируют трансферриновые рецепторы, что предполагает их минимальные потребности в железе. В то же время серия экспериментов на клеточных культурах продемонстрировала роль железа в продукции активированными ЗКП компонентов внеклеточного матрикса. В частности, отмечалась способность железа и трансферрина повышать экспрессию α-гладкомышечного актина (α-SMA) и усиливать синтез коллагена[2].

Печеночный фиброгенез при перегрузке железом обусловлен многочисленными механизмами, включая реакцию Фентона (Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH· + OH), клеточные сигнальные пути, активацию ЗКП связанными с железом белково-рецепторными комплексами и, возможно, опосредованное железом ремоделирование внеклеточного матрикса[3].

Реакция Фентона является источником гидроксильных радикалов, небольшая доля которых, генерируемая во время клеточного метаболизма, подавляется антиоксидантными механизмами и электронодонорными компонентами, такими как витамины А, С и Е. Кроме того, связывание железа с клеточными и циркулирующими белками (например, ферритином и трансферрином) ограничивает количество доступного для поддержания реакции Фентона свободного железа.

Гепсидин путем ингибирования поступления избытков железа в кровоток также обеспечивает косвенную защиту от вызванных ими токсических эффектов. Однако при перегрузке железом, например вследствие наследственного гемохроматоза, уровень циркулирующего в плазме не связанного с трансферрином свободного железа увеличивается. Это приводит к ускорению реакции Фентона и образованию индуцирующих перекисное окисление липидов реактивных форм кислорода (ROS), что способствует апоптозу и некрозу гепатоцитов, а также высвобождению фиброгенных медиаторов активации ЗКП[4].

К членам суперсемейства одного из ключевых триггеров фиброгенеза — трансформирующего фактора роста (TGF) β1 — относятся костные морфогенетические белки (bone morphogenetic proteins, BMPs), некоторые из которых, в частности важный регулятор гепсидина BMP6, играют главную роль в гомеостазе железа. Этот процесс происходит при участии клеточных сигнальных молекул SMAD (similar to mothers against decapentaplegic) и модулируется корецептором BMP гемоювелином.

Мутации в некоторых генах, влияющих на передачу сигналов гепсидину через путь BMP/SMAD, приводят к связанным с нарушением метаболизма железа заболеваниям, в т. ч. к наследственному гемохроматозу и железодефицитной анемии[5]. Таким образом, в то время как TGF-β активирует канонический сигнальный путь печеночного фиброгенеза TGF-βRII/RI-SMAD2/3-SMAD4, опосредованная BMP6 стимуляция сигнального пути ALK-2/3-SMAD1/5/8-SMAD4 занимает центральное место в железозависимой регуляции гепсидина. Поскольку избыток железа в печени способствует экспрессии как TGF-β, так и BMP6, в ряде исследований показана взаимосвязь между этими сигнальными путями[3].

Установлено, что некоторые связанные с железом белково-рецепторные комплексы либо активируют ЗКП, либо содействуют поступлению железа в предварительно активированные ЗКП, что вызывает сопровождающиеся фиброгенезом воспалительные процессы. В одной из таких ассоциаций посредством расположенного на мембране активированных ЗКП специфического рецептора участвует белок ферритина. В результате стимуляции железонезависимого сигнального каскада, включающего фосфорилирование Tim-2-независимой фосфоинозитид-3-киназы, протеинкиназы С типа ζ и p44/p42-митоген-активируемой протеинкиназы, он способствует активации NF-κB и повышению в печени экспрессии провоспалительных медиаторов[6]. Другой участвующий в метаболизме железа белок трансферрин может активировать ЗКП, а его связывание с находящимся на их поверхности специфическим рецептором TFR1 приводит к увеличению уровней классических фиброгенных маркеров, таких как матричная РНК (мРНК) α-SMA и проколлагена I типа[7].

Недавно выяснено, что избыточное накопление железа в печени вызывает снижение регуляции передачи сигналов PPARα-Sirt3-Wnt, которое способствует печеночному фиброгенезу[8].


ПЕЧЕНОЧНЫЙ ФИБРОГЕНЕЗ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННОМ ГЕМОХРОМАТОЗЕ

Наследственный гемохроматоз определяется как системная перегрузка железом генетического происхождения, вызванная снижением концентрации железо-регуляторного гормона гепсидина или уменьшением связывания гепсидина с ферропортином. Наиболее распространенная форма наследственного гемохроматоза обусловлена гомозиготными мутациями (в частности, мутацией C282Y) в гене HFE, который кодирует наследственный белок гемохроматоза. Не связанные с геном HFE формы гемохроматоза, например из-за мутаций в гене HAMP, гемоювелина или TFR2, встречаются значительно реже.

Мутации в кодирующем ферропортин гене SLC40A1 (известном как FPN1) предотвращают связывание гепсидина с ферропортином и также способны вызывать гемохроматоз. Избыток железа и при связанных, и при не связанных с геном HFE формах наследственного гемохроматоза приводит к повышению его концентрации в плазме и паренхиматозных клетках, в частности гепатоцитах[9].

Если нормальное содержание железа в печени колеблется от 300 мг до 1 г, то у пациентов с наследственным гемохроматозом оно может достигать 25–30 г, что повышает риск развития фиброза печени (ФП)[10]. Вероятность формирования цирроза печени (ЦП) значительно возрастает при исходном уровне сывороточного ферритина более 1000 нг/мл[11]. Среди многочисленных факторов, влияющих на развитие и прогрессирование ФП при наследственном гемохроматозе, наиболее существенное значение имеют возраст, СД, алкоголь и количество удаленного путем лечебной флеботомии железа (г)[12].


Наследственные факторы

Влияние наследственных факторов на риск развития ЦП у гомозигот C282Y изучено в исследовании S. Buch и соавт.[13], которые оценили связанные с ним генотипические и аллельные ассоциации с поправкой на возраст и пол у 1319 пациентов с наследственным гемохроматозом из шести европейских стран. После метаанализа скорректированных сводных данных вариантов генов PCSK7, PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 и HSD17B13 статистически значимые ассоциации наблюдались с PCSK7 rs236918 (ОШ = 1,52, 95%-ный ДИ: 1,06–2,19; p = 0,022; I2 = 0%); PNPLA3 rs738409 (ОШ = 1,60, 95%-ный ДИ: 1,22–2,11; p = 7,37 × 10–4; I2 = 45,5%) и TM6SF2 rs58542926 (ОШ = 1,94, 95%-ный ДИ: 1,28–2,95; p = 1,86 × 10–3; I2 = 0%).


Полиморфизм генов цитокинов

В исследовании, включающем 149 больных наследственным гемохроматозом с гомозиготной мутацией C282Y в гене HFE (из них 111 мужчин, средний возраст: 51,0 ± 12,9 года), после биопсии печени была изучена роль функционального генетического полиморфизма TGF-β1 (кодон 10 Leu/Pro, кодон 25 Arg/Pro), ФНО-α (–308 G/A, –238 G/A) и ангиотензиногена (–6 G/A) в формировании ЦП. TGF-β1 кодон 25 генотипов Arg/Pro и Pro/Pro чаще встречался у пациентов с ЦП, чем без него (23,6% против 7,4%, p = 0,005). В то же время отличий в распределении генотипов TGF-β1 кодона 10, ФНО-α и ангиотензиногена не было.

Логистический регрессионный анализ определил мужской пол, возраст, уровень сывороточного ферритина и кодон TGF-β1 25 Arg/Pro и Pro/Pro в качестве независимых предикторов ЦП. Скорректированное ОШ для кодона TGF-β1 25 Arg/Pro и Pro/Pro составляло 2,8 (95%-ный ДИ: 1,4–5,7; p = 0,004)[14].


Окислительный стресс

Несколько участвующих в деградации ROS и ксенобиотиков ферментов, в частности глутатион-S-трансфераза P1 (GSTP1) и марганцевая супероксиддисмутаза (MnSOD), показали функциональный генетический полиморфизм (соответственно кодон 105 Ile -> Val и кодон 16 белка-предшественника Ala -> Val), который влияет на их антиоксидантную способность, что может модулировать прогрессирование ФП до ЦП.

В исследовании 172 больных наследственным гемохроматозом с гомозиготной мутацией C282Y в гене HFE выявлена бо́льшая распространенность GSTP1 генотипа Val/Val у имеющих ЦП (14,8% против 2,1%, p = 0,009). Логистический регрессионный анализ идентифицировал GSTP1 генотип Val/Val, уровень сывороточного ферритина, мужской пол и возраст в качестве независимых предикторов ЦП. Скорректированное ОШ для GSTP1 генотипа Val/Val составляло 3,85 (95%-ный ДИ: 1,18–12,62; p = 0,03)[15].

Миелопероксидаза представляет собой присутствующий в нейтрофилах и моноцитах фермент, ответственный за катализирующие реакции с образованием хлорноватистой кислоты, оказывающей повреждающее действие на клетки. C.H. Osterreicher и соавт.[16] обнаружили, что среди пациентов с наследственным гемохроматозом с гомозиготной мутацией C282Y в гене HFE миелопероксидаза генотипа GG чаще встречается у имеющих ЦП (78,7% против 55,7%, р = 0,003). Логистический регрессионный анализ определил миелопероксидазу генотипа GG, уровень сывороточного ферритина, возраст и мужской пол в качестве независимых предикторов ЦП.


Активация клеток-предшественников

Из-за чрезмерного отложения железа в гепатоцитах, препятствующего их способности к репликации, у больных наследственным гемохроматозом с гомозиготной мутацией C282Y в гене HFE активация клеток-предшественников происходит на ранней стадии заболевания. Установлена положительная корреляция старения гепатоцитов с концентрацией железа в печени, уровнем сывороточного ферритина и окислительным стрессом. При многомерном анализе перегрузка железом, задержка репликации гепатоцитов и портальное воспаление оставались независимыми и достоверно связанными с активацией клеток-предшественников. После корректировки на кофакторы прогрессированию ФП наиболее значимо способствовали активация клеток-предшественников (ОШ = 10,86, p < 0,0001) и наличие портального воспаления (ОШ = 4,31, p = 0,028)[17].


АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ГЕМОХРОМАТОЗОМ

Американской коллегией гастроэнтерологов предложен алгоритм ведения пациентов с наследственным гемохроматозом. В соответствии с ним первоначальный скрининговый тест должен включать определение насыщения сывороточного трансферрина железом и уровень сывороточного ферритина. При насыщении сывороточного трансферрина железом менее 45% и нормальном уровне сывороточного ферритина дальнейшая оценка не требуется. Если насыщение сывороточного трансферрина железом составляет более 45%, а уровень сывороточного ферритина повышен, следует установить генотип HFE.

Всем гомозиготным по C282Y пациентам показана лечебная флеботомия. Не допуская снижения уровня гемоглобина менее 11 г/дл, вначале еженедельно удаляют 500 мл крови, а в дальнейшем при необходимости объем может быть увеличен до 1000 мл. В то же время у больных, которые подобный режим не переносят, возможно как уменьшение объема кровопускания, так и увеличение интервалов между сеансами. Сывороточный ферритин следует контролировать ежемесячно до достижения его целевого уровня 50–100 нг/мл.

Гомозиготным по C282Y больным при уровне сывороточного ферритина более 1000 нг/мл и повышенном содержании печеночных ферментов для определения стадии ФП и исключения конкурирующих заболеваний печени рекомендуется биопсия печени. Больные ЦП должны пройти скрининг на гепатоцеллюлярную карциному.

У пациентов, не являющихся гомозиготами по C282Y, необходимо провести оценку других причин повышенного печеночного индекса железа, включая нарушения со стороны печени и гематологические расстройства. Если их установить не удалось, концентрацию железа в печени следует определить с помощью биопсии печени или МРТ. Имеющим повышенную концентрацию железа в печени и сывороточный уровень ферритина более 1000 нг/мл показана лечебная флеботомия[18] (рис. 1).


Рис. 1. Алгоритм ведения пациентов с наследственным гемохроматозом[18]

r5_1.jpg


ПОТЕНЦИРУЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ ВТОРИЧНОЙ ПЕРЕГРУЗКИ ЖЕЛЕЗОМ НА ПЕЧЕНОЧНЫЙ ФИБРОГЕНЕЗ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

При хронических заболеваниях печени перегрузка железом начинается в гепатоцитах, расположенных в зоне 1 ацинуса Раппопорта, и прогрессирует в направлении зон 2 и 3. Последующая перегрузка железом клеток Купфера считается триггером ФП[19]. Оба типа клеток совместно продуцируют большое количество пролиферативных, провоспалительных и профиброгенных медиаторов, что приводит к ранней активации ЗКП. Это обычно происходит в местах, удаленных от областей с большой перегрузкой железом, вызывает инфильтрацию тканей циркулирующими иммунными клетками, тем самым поддерживает воспалительное состояние и способствует появлению ФП[20].


Хроническая инфекция гепатитов В и С

Повышенное содержание железа в печени при хронической инфекции гепатита В (HBV) и гепатита С (HCV) может быть следствием нарушений регуляции его гомеостаза и нормальных защитных процессов организма, которые включают секвестрацию железа клетками печени с целью ограничения доступа к патогенам для подавления их пролиферации. Это может объяснить различия в концентрации железа в печени на разных стадиях патологического процесса: низкую в начале заболевания с постепенным увеличением через 2 недели, что положительно коррелирует с числом активированных ЗКП и может играть решающую роль в прогрессировании ФП[21].

Хотя перегрузка железом при хронической HBV и HCV инфекции объясняется снижением уровня гепсидина из-за вызванного вирусом окислительного стресса, в некоторых публикациях причинно-следственная связь между этими патофизиологическими процессами не выявлена[22]. Действительно, в исследовании Y.H. Gao и соавт.[23] у пациентов с хронической HBV инфекцией уровень сывороточного гепсидина был ниже, а уровень сывороточного ферритина выше, чем у здоровых лиц. При этом содержание сывороточного железа и трансферрина, так же как общая железосвязывающая способность, оказались сниженными, а уровень гепсидина — повышенным у пациентов с ЦП и гепатоцеллюлярной карциномой по сравнению с таковыми у больных хроническим гепатитом В.

Корреляционный анализ показал отрицательную взаимосвязь показателей гепсидина с вирусной нагрузкой — концентрацией ДНК HBV (p < 0,01). Уровни сывороточного ферритина и трансферрина увеличивались пропорционально степени тяжести ЦП и ухудшению показателей шкалы Чайлд — Пью (p < 0,05). По мере прогрессирования ФП имела место возрастающая тенденция отложения в печени железа, которая стала очевидной на поздних стадиях ФП и при ЦП (METAVIR F3-4).

Как правило, у 30–40% больных хроническим гепатитом С наблюдаются высокие уровни сывороточного железа и увеличение насыщения трансферрина и ферритина[24]. Так, в исследовании Y. Shan и соавт.[25] средние уровни сывороточного железа и ферритина были значительно выше у пациентов с хронической HCV инфекцией (229 ± 17 мг/дл и 100 ± 3 нг/мл соответственно), чем у здоровых субъектов (101 ± 2,1 мг/дл и 83 ± 0,3 нг/мл соответственно). При этом показатели ферритина прямо и значимо коррелировали с сывороточными уровнями АЛТ, АСТ и γ-глутамилтрансферазы (r = 0,25; r = 0,24; r = 0,28 соответственно; p < 0,0001), но были обратно пропорциональны количеству тромбоцитов (r = –0,12; p < 0,0001).

В исследовании типа «случай — контроль» у пациентов с хронической HCV инфекцией экспрессия мРНК гепсидина и отложение железа в гепатоцитах оказались ниже, чем у имеющих HBV инфекцию[26]. У последних также наблюдалась повышенная концентрация железа в печени, что усугубляло тяжесть заболевания[27]. Кроме того, поддерживать HBV инфекцию, способствовать воспалению и тем самым содействовать прогрессированию ФП может усиленная железом экспрессия мРНК HBV в клетках HepG2[28].

Некоторые литературные данные свидетельствуют о негативном влиянии повышенного содержания железа в печени на результаты противовирусной терапии хронического гепатита С[29]. В то же время адъювантная лечебная флеботомия сама по себе может улучшить биохимические и гистологические показатели, увеличить эффективность устойчивого вирусологического ответа у получавших интерферон и рибавирин пациентов[30].

Однако существуют исследования, которые не выявили зависимость между концентрацией железа в печени и реакцией на противовирусную терапию. Кроме того, связанная с повторными лечебными флеботомиями железодефицитная анемия может служить усугубляющим фактором ее неудачного исхода из-за вынужденного снижения дозы рибавирина[31].


Алкогольная болезнь печени

Примерно 50% страдающих алкогольной болезнью печени (АБП) пациентов имеют вторичную перегрузку железом. Хроническое употребление алкоголя в умеренных или избыточных количествах связано с повышением уровня сывороточного ферритина, насыщением трансферрина железом и может привести к накоплению запасов железа в печени[32]. Процесс усугубляется увеличением его всасывания из кишечника.

Кумулятивное воздействие на клетки печени этанола и железа, вызывающих окислительный стресс и перекисное окисление липидов, ухудшает течение заболевания и способствует прогрессированию ФП[33]. При этом повышенный уровень сывороточного трансферрина у злоупотребляющих алкоголем субъектов сопровождается реальной угрозой развития ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы[34].

Системная перегрузка железом при АБП объясняется опосредованным подавлением этанолом продукции гепсидина[35], повышенной активностью рецептора TFR1 гепатоцитов[36] и сопутствующим увеличением экспрессии дуоденального белка-транспортера двухвалентных металлов 1 и ферропортина[37]. Кроме того, алкоголь активирует TGF-β1 и фосфорилирует SMAD2. Такая повышенная доступность SMAD2/3 снижает индуцированную TGF-β1 регуляцию гепсидина. Он также ингибирует активацию рецепторов BMP и SMAD1/5 и ослабляет связывание SMAD4 с промотором гепсидина[38]. В совокупности это уменьшает экспрессию гепсидина и нарушает метаболизм железа в печени.

Критической характеристикой АБП считается накопление железа в макрофагах печени. Хроническое употребление алкоголя усиливает экспрессию рецептора трансферрина 1 и гена HFE, поглощение железа и внутриклеточный лабильный ответ железа на активацию NF-κB в клетках Купфера, что приводит к значительной продукции ФНО-α. Повышенное усвоение железа способствует его перегрузке в клетках Купфера, а внутриклеточный лабильный ответ железа является приобретаемой дифференцированными макрофагами функцией и механизмом праймирования при АБП[39].


Неалкогольная жировая болезнь печени

Повышение концентрации железа в печени встречается примерно у трети взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и ассоциируется с риском развития и прогрессирования ФП. Это связано с тем, что вместе с избытком липидов перегрузка железом катализирует патологические процессы, сопровождающиеся окислительным стрессом и стрессом эндоплазматического ретикулума, активацией макрофагов и ЗКП, снижением экспорта липопротеинов очень низкой плотности и увеличением синтеза холестерина[40]. Кроме того, поскольку жировая ткань является преобладающим источником поступления в печень свободных жирных кислот, усиленный железом липолиз представляется очень важным патогенетическим механизмом НАЖБП[42]. Связанные с перегрузкой железом потенциальные механизмы патогенеза НАЖБП показаны на рисунке 2.


Рис. 2. Потенциальные механизмы патогенеза неалкогольной жировой болезни печени, связанные с перегрузкой железом

r5_2.jpg


У пациентов с НАЖБП наблюдается высокое содержание сывороточного гепсидина, гепсидина белой жировой ткани и белка-транспортера двухвалентных металлов 1. Кроме того, у мышей, получающих питание с высоким содержанием жиров, выявлена повышенная активность рецептора TFR1 гепатоцитов[42].

Хотя гиперферритинемия при НАЖБП не эквивалентна концентрации железа в печени, она может являться маркером серьезных гистологических нарушений. Так, в исследовании K.V. Kowdley и соавт.[43], включающем 628 пациентов с НАЖБП, уровни сывороточного ферритина, превышающие верхний предел нормы в 1,5 раза, независимо коррелировали с прогрессирующим ФП и показателями шкалы NAFLD activity score. Тем не менее другие авторы показали, что уровень сывороточного ферритина не столько отражает процессы некровоспаления, сколько служит сильным предиктором стеатоза печени[44]. Возможно, процессы, способствующие повышению его уровня, вносят вклад в патогенез НАЖБП на очень ранней стадии заболевания и могут быть связаны с инсулинорезистентностью[45].

В настоящее время жировая ткань рассматривается в качестве места, в котором железо может играть главную патогенную роль при НАЖБП[46]. Доказательства этому в основном были получены косвенно из связи между содержащимся в адипоцитах железом и инсулинорезистентностью. В исследовании J.S. Gabrielsen и соавт.[47] установлена обратная корреляция нормального уровня сывороточного ферритина с концентрацией адипонектина независимо от выраженности воспаления. Уровень сывороточного ферритина повышался, а адипонектина — падал у больных СД 2 типа и ожирением.

В экспериментах на мышах, получавших рацион с высоким содержанием железа, и в обработанных железом культивированных адипоцитах наблюдалась опосредованная репрессией FOXO1 редукция мРНК адипонектина. Кроме того, утрата ферропортином активности приводила к перегрузке железом адипоцитов, уменьшению экспрессии адипонектина и снижению инсулинорезистентности. Наоборот, обусловленная гемохроматозом перегрузка железом и увеличение активности ферропортина в адипоцитах сопровождались редукцией концентрации в них железа, повышением экспрессии адипонектина, улучшением толерантности к глюкозе и уменьшением инсулинорезистентности.

Отмечалось, что у перенесших бариатрическую операцию пациентов с ожирением два маркера перегрузки железом адипоцитов, а именно повышенная экспрессия мРНК гена гепсидина HAMP и пониженная экспрессия мРНК рецептора трансферрина 1, были связаны со снижением экспрессии мРНК гена адипонектина ADIPOQ[48].

Предполагается, что наиболее полезную информацию, позволяющую точно оценить причинно-следственную связь между умеренной перегрузкой железом и НАЖБП и/или СД, могут предоставить исследования, в которых она устранялась посредством лечебной флеботомии. Действительно, выявлено, что эта процедура улучшала толерантность к глюкозе у здоровых людей и повышала чувствительность к инсулину у страдающих СД 2 типа с высоким уровнем сывороточного ферритина[49]. Кроме того, отмечалось положительное влияние лечебной флеботомии на метаболический синдром, что проявлялось снижением АД, уровней глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина, а также показателя соотношения ЛПНП и ЛПВП[50]. Тем не менее рандомизированное клиническое испытание, включающее 74 пациентов с НАЖБП и широким диапазоном уровней сывороточного ферритина, не подтвердило позитивное влияние лечебной флеботомии на стеатоз печени и степень ее повреждения, а также показатели гомеостаза глюкозы, включая индекс HOMA-IR и индекс чувствительности к инсулину[51].

Гистологически отложение железа в печени бывает паренхиматозным (гепатоцеллюлярным), мезенхимальным (клетки Купфера и/или портальные макрофаги ретикулоэндотелиальной системы) или смешанным. Паренхиматозная перегрузка железом обычно встречается на ранних стадиях НАЖБП и сопровождается окислительным стрессом, мезенхимальная его локализация связана с ФП и усиленным апоптозом[52], тогда как смешанное распределение железа или скопление в ретикулоэндотелиальных структурах ассоциируется с плохими отдаленными результатами, в частности более высокой смертностью, обусловленной патологией печени или сердечно-сосудистыми заболеваниями[53].


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ассоциированный с перегрузкой железом печеночный фиброгенез как при наследственном гемохроматозе, так и при хронических заболеваниях печени является неблагоприятным событием их естественного течения, поскольку может привести к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме. Механизм его развития сложен и включает реакцию Фентона, клеточные сигнальные пути, активацию звездчатых клеток печени связанными с железом белково-рецепторными комплексами и, возможно, опосредованное железом ремоделирование внеклеточного матрикса.

С целью ранней диагностики ФП и определения оптимальной лечебной тактики больные с перегрузкой железом должны быть стратифицированы по группам риска. Уровень сывороточного ферритина менее 1000 нг/мл на момент постановки диагноза наследственного гемохроматоза остается важным тестом для идентификации пациентов с низкой вероятностью прогрессирующего ФП и должен использоваться как часть начального этапа скрининга. Для выявления перегрузки железом и неинвазивной оценки концентрации железа в печени может быть выполнена МРТ с Т2-взвешенным изображением.

При веских подозрениях на ФП у пациентов с наследственным гемохроматозом предпочтительным методом его диагностики считается биопсия печени, тогда как у страдающих хроническими заболеваниями печени возможно применение неинвазивных тестов.

Для удаления излишка железа предложены три подхода, среди которых флеботомия в настоящее время служит общепринятым стандартом лечения наследственного гемохроматоза. Ее целесообразность у пациентов с хроническими заболеваниями печени при наличии умеренной перегрузки железом обсуждается. Имеющим противопоказания к лечебной флеботомии могут быть назначены хелаторы железа. Эритроцитофорез широкого распространения не получил2.


Поступила: 25.10.2021

Принята к публикации: 28.01.2022


________

1 Перегрузка железом: диагностика и лечение. Национальные клинические рекомендации. М.: Национальное гематологическое общество; 2018. 14 c.

2 European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J. Hepatol. 2010; 53(1): 3–22. DOI: 10.1016/j.jhep.2010.03.001
ЛИТЕРАТУРА
  1. Гарбузенко Д.В. Молекулярные стимулы фиброгенной активации звездчатых клеток печени. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2022; 66(1): 112–9. [Garbuzenko D.V. Molecular stimuli of fibrogenic activation in hepatic stellate cells. Pathological Physiology and Experimental Therapy. 2022; 66(1): 112–9. (in Russian)]. DOI: 10.25557/0031-2991.2022.01.112-119
  2. Mehta K.J., Coombes J.D., Briones-Orta M. et al. Iron enhances hepatic fibrogenesis and activates transforming growth factor-β signaling in murine hepatic stellate cells. Am. J. Med. Sci. 2018; 355(2): 183–90. DOI: 10.1016/j.amjms.2017.08.012
  3. Mehta K.J., Farnaud S.J., Sharp P.A. Iron and liver fibrosis: mechanistic and clinical aspects. World J. Gastroenterol. 2019; 25(5): 521–38. DOI: 10.3748/wjg.v25.i5.521
  4. Bloomer S.A., Brown K.E. Iron-induced liver injury: a critical reappraisal. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(9): 2132. DOI: 10.3390/ijms20092132
  5. Parrow N.L., Fleming R.E. Bone morphogenetic proteins as regulators of iron metabolism. Annu. Rev. Nutr. 2014; 34: 77–94. DOI: 10.1146/annurev-nutr-071813-105646
  6. Ruddell R.G., Hoang-Le D., Barwood J.M. et al. Ferritin functions as a proinflammatory cytokine via iron-independent protein kinase C zeta/nuclear factor kappaB-regulated signaling in rat hepatic stellate cells. Hepatology. 2009; 49(3): 887–900. DOI: 10.1002/hep.22716
  7. Bridle K.R., Crawford D.H., Ramm G.A. Identification and characterization of the hepatic stellate cell transferrin receptor. Am. J. Pathol. 2003; 162(5): 1661–7. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)64300-3
  8. Mandala A., Chen W.J., Armstrong A. et al. PPARα agonist fenofibrate attenuates iron-induced liver injury in mice by modulating the Sirt3 and β-catenin signaling. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2021; 321(4): 262–9. DOI: 10.1152/ajpgi.00129.2021
  9. Brissot P., Pietrangelo A., Adams P.C. et al. Haemochromatosis. Nat. Rev. Dis. Primers. 2018; 4: 18016. DOI: 10.1038/nrdp.2018.16
  10. Brissot P., Loréal O. Hemochromatoses. J. Hepatol. 2021; 75(3): 723–4. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.04.001
  11. Pietrangelo A. Iron and the liver. Liver Int. 2016; 36(suppl.1): 116–23. DOI: 10.1111/liv.13020
  12. Barton J.C., McLaren C.E., Chen W.P. et al. Cirrhosis in hemochromatosis: independent risk factors in 368 HFE p.C282Y homozygotes. Ann. Hepatol. 2018; 17(5): 871–9. DOI: 10.5604/01.3001.0012.3169
  13. Buch S., Sharma A., Ryan E. et al. Variants in PCSK7, PNPLA3 and TM6SF2 are risk factors for the development of cirrhosis in hereditary haemochromatosis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2021; 53(7): 830–43. DOI: 10.1111/apt.16252
  14. Osterreicher C.H., Datz C., Stickel F. et al. TGF-beta1 codon 25 gene polymorphism is associated with cirrhosis in patients with hereditary hemochromatosis. Cytokine. 2005; 31(2): 142–8. DOI: 10.1016/j.cyto.2005.03.005
  15. Stickel F., Osterreicher C.H., Datz C. et al. Prediction of progression to cirrhosis by a glutathione S-transferase P1 polymorphism in subjects with hereditary hemochromatosis. Arch. Intern. Med. 2005; 165(16): 1835–40. DOI: 10.1001/archinte.165.16.1835
  16. Osterreicher C.H., Datz C., Stickel F. et al. Association of myeloperoxidase promotor polymorphism with cirrhosis in patients with hereditary hemochromatosis. J. Hepatol. 2005; 42(6): 914–9. DOI: 10.1016/j.jhep.2005.01.023
  17. Wood M.J., Gadd V.L., Powell L.W. et al. Ductular reaction in hereditary hemochromatosis: the link between hepatocyte senescence and fibrosis progression. Hepatology. 2014; 59(3): 848–57. DOI: 10.1002/hep.26706
  18. Kowdley K.V., Brown K.E., Ahn J. et al. ACG Clinical Guideline: hereditary hemochromatosis. Am. J. Gastroenterol. 2019; 114(8): 1202–18. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000315
  19. Philippe M.A., Ruddell R.G., Ramm G.A. Role of iron in hepatic fibrosis: one piece in the puzzle. World J. Gastroenterol. 2007; 13(35): 4746–54. DOI: 10.3748/wjg.v13.i35.4746
  20. Kisseleva T., Brenner D. Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021; 18(3): 151–66. DOI: 10.1038/s41575-020-00372-7
  21. Rigamonti C., Andorno S., Maduli E. et al. Iron, hepatic stellate cells and fibrosis in chronic hepatitis C. Eur. J. Clin. Invest. 2002; 32(suppl.1): 28–35. DOI: 10.1046/j.1365-2362.2002.0320s1028.x
  22. Sikorska K. The iron homeostasis network and hepatitis C virus — a new challenge in the era of directly acting antivirals. Virulence. 2016; 7(6): 620–2. DOI: 10.1080/21505594.2016.1191739
  23. Gao Y.H., Wang J.Y., Liu P.Y. et al. Iron metabolism disorders in patients with hepatitis B-related liver diseases. World J. Clin. Cases. 2018; 6(13): 600–10. DOI: 10.12998/wjcc.v6.i13.600
  24. Georgopoulou U., Dimitriadis A., Foka P. et al. Hepcidin and the iron enigma in HCV infection. Virulence. 2014; 5(4): 465–76. DOI: 10.4161/viru.28508
  25. Shan Y., Lambrecht R.W., Bonkovsky H.L. Association of hepatitis C virus infection with serum iron status: analysis of data from the third National Health and Nutrition Examination Survey. Clin. Infect. Dis. 2005; 40(6): 834–41. DOI: 10.1086/428062
  26. Sikorska K., Romanowski T., Stalke P. et al. Association of hepcidin mRNA expression with hepatocyte iron accumulation and effects of antiviral therapy in chronic hepatitis C infection. Hepat. Mon. 2014; 14(11): e21184. DOI: 10.5812/hepatmon.21184
  27. Sebastiani G., Tempesta D., Alberti A. Hepatic iron overload is common in chronic hepatitis B and is more severe in patients coinfected with hepatitis D virus. J. Viral. Hepat. 2012; 19(2): e170–6. DOI: 10.1111/j.1365-2893.2011.01508.x
  28. Park S.O., Kumar M., Gupta S. TGF-β and iron differently alter HBV replication in human hepatocytes through TGF-β/BMP signaling and cellular microRNA expression. PLoS One. 2012; 7(6): e39276. DOI: 10.1371/journal.pone.0039276
  29. Fujita N., Sugimoto R., Urawa N. et al. Hepatic iron accumulation is associated with disease progression and resistance to interferon/ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 22(11): 1886–93. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2006.04759.x
  30. Mummadi R., Kasturi K., Sood G. Iron depletion and response to interferon in chronic hepatitis C: a meta-analysis [abstract]. Hepatology. 2007; 46: 365A.
  31. Franchini M., Targher G., Capra F. et al. The effect of iron depletion on chronic hepatitis C virus infection. Hepatol. Int. 2008; 2(3): 335–40. DOI: 10.1007/s12072-008-9076-z
  32. Costa Matos L., Batista P., Monteiro N. et al. Iron stores assessment in alcoholic liver disease. Scand. J. Gastroenterol. 2013; 48(6): 712–8. DOI: 10.3109/00365521.2013.781217
  33. Milic S., Mikolasevic I., Orlic L. et al. The role of iron and iron overload in chronic liver disease. Med. Sci. Monit. 2016; 22: 2144–51. DOI: 10.12659/MSM.896494
  34. Ioannou G.N., Weiss N.S., Kowdley K.V. Relationship between transferrin-iron saturation, alcohol consumption, and the incidence of cirrhosis and liver cancer. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 5(5): 624–9. DOI: 10.1016/j.cgh.2007.01.008
  35. Costa-Matos L., Batista P., Monteiro N. et al. Liver hepcidin mRNA expression is inappropriately low in alcoholic patients compared with healthy controls. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2012; 24(10): 1158–65. DOI: 10.1097/MEG.0b013e328355cfd0
  36. Suzuki Y., Saito H., Suzuki M. et al. Up-regulation of transferrin receptor expression in hepatocytes by habitual alcohol drinking is implicated in hepatic iron overload in alcoholic liver disease. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2002; 26(suppl.8): S26–31. DOI: 10.1097/01.ALC.0000026830.27338.23
  37. Harrison-Findik D.D., Schafer D., Klein E. et al. Alcohol metabolism-mediated oxidative stress down-regulates hepcidin transcription and leads to increased duodenal iron transporter expression. J. Biol. Chem. 2006; 281(32): 22974–82. DOI: 10.1074/jbc.M602098200
  38. Gerjevic L.N., Liu N., Lu S. et al. Alcohol activates TGF-beta but inhibits BMP receptor-mediated Smad signaling and Smad4 binding to hepcidin promoter in the liver. Int. J. Hepatol. 2012; 2012: 459278. DOI: 10.1155/2012/459278
  39. Xiong S., She H., Zhang A.S. et al. Hepatic macrophage iron aggravates experimental alcoholic steatohepatitis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008; 295(3): 512–21. DOI: 10.1152/ajpgi.90327.2008
  40. Kowdley K.V. Iron overload in patients with chronic liver disease. Gastroenterol. Hepatol. (N Y). 2016; 12(11): 695–8.
  41. Chirumbolo S., Rossi A.P., Rizzatti V. et al. Iron primes 3T3-L1 adipocytes to a TLR4-mediated inflammatory response. Nutrition. 2015; 31(10): 1266–74. DOI: 10.1016/j.nut.2015.04.007
  42. Datz C., Müller E., Aigner E. Iron overload and non-alcoholic fatty liver disease. Minerva Endocrinol. 2017; 42(2): 173–83. DOI: 10.23736/S0391-1977.16.02565-7
  43. Kowdley K.V., Belt P., Wilson L.A. et al.; NASH Clinical Research Network. Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2012; 55(1): 77–85. DOI: 10.1002/hep.24706
  44. Britton L.J., Subramaniam V.N., Crawford D.H. Iron and non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2016; 22(36): 8112–22. DOI: 10.3748/wjg.v22.i36.8112
  45. Kim C.W., Chang Y., Sung E. et al. Serum ferritin levels predict incident non-alcoholic fatty liver disease in healthy Korean men. Metabolism. 2012; 61(8): 1182–8. DOI: 10.1016/j.metabol.2012.01.007
  46. Dongiovanni P., Fracanzani A.L., Fargion S. et al. Iron in fatty liver and in the metabolic syndrome: a promising therapeutic target. J. Hepatol. 2011; 55(4): 920–32. DOI: 10.1016/j.jhep.2011.05.008
  47. Gabrielsen J.S., Gao Y., Simcox J.A. et al. Adipocyte iron regulates adiponectin and insulin sensitivity. J. Clin. Invest. 2012; 122(10): 3529–40. DOI: 10.1172/JCI44421
  48. Pihan-Le Bars F., Bonnet F., Loréal O. et al. Indicators of iron status are correlated with adiponectin expression in adipose tissue of patients with morbid obesity. Diabetes Metab. 2016; 42(2): 105–11. DOI: 10.1016/j.diabet.2015.10.007
  49. Fernández-Real J.M., Peñarroja G., Castro A. et al. Blood letting in high-ferritin type 2 diabetes: effects on insulin sensitivity and beta-cell function. Diabetes. 2002; 51(4): 1000–4. DOI: 10.2337/diabetes.51.4.1000
  50. Houschyar K.S., Lüdtke R., Dobos G.J. et al. Effects of phlebotomy-induced reduction of body iron stores on metabolic syndrome: results from a randomized clinical trial. BMC Med. 2012; 10: 54. DOI: 10.1186/1741-7015-10-54
  51. Adams L.A., Crawford D.H., Stuart K. et al. The impact of phlebotomy in nonalcoholic fatty liver disease: a prospective, randomized, controlled trial. Hepatology. 2015; 61(5): 1555–64. DOI: 10.1002/hep.27662
  52. Nelson J.E., Wilson L., Brunt E.M. et al. Relationship between the pattern of hepatic iron deposition and histological severity in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2011; 53(2): 448–57. DOI: 10.1002/hep.24038
  53. Eder S.K., Feldman A., Strebinger G. et al. Mesenchymal iron deposition is associated with adverse long-term outcome in non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2020; 40(8): 1872–82. DOI: 10.1111/liv.14503

Похожие статьи

Новости

28 ноября 09:45
LIV межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье», г. Омск

29 ноября с 06:00 до 15:30 (мск) очно с онлайн-трансляцией в г. Омск пройдет межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье» с участием постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Баранова Игоря Ивановича

25 ноября 18:07
Актуальные вопросы, г. Ставрополь

26 ноября с 09:00 до 18:35 (мск) очно в г. Ставрополь пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» 

24 ноября 09:25
Междисциплинарный подход в акушерстве и гинекологии, г. Краснодар

25 ноября с 10:00 до 17:20 (мск) очно в г. Краснодар пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Карахалис Л.Ю., Мингалевой Н.В., Иловайской И.А., Еньковой Е.В.

23 ноября 09:52
Инфекции нижнего отдела репродуктивной системы. Риски для здоровья. Рациональный выбор терапии

25 ноября в 16:00 (мск) начнется онлайн-школа под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Когана Игоря Юрьевича, член-корреспондента РАН, д. м. н., профессора, директора ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»

22 ноября 09:44
Пожилой пациент в практике терапевта

Онлайн-школа «Пожилой пациент в практике терапевта» под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Елисеева Максима Сергеевича, к. м. н., заведующего лабораторией микрокристаллических артритов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» Министерства науки и высшего образования пройдет 23 ноября с 15:00 до 18:00 (мск)

Все новости
Партнеры