Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Роль микробиома в развитии рака желудка

DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-7-49-51
Для цитирования: Васютин А.В., Тонких Ю.Л., Цуканов В.В. Роль микробиома в развитии рака желудка. Доктор.Ру. 2020; 19(7): 49–51. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-7-49-51

Цель обзора: проанализировать новую информацию о влиянии микробиома на канцерогенез в желудке.

Основные положения. Исследование микробиома у больных раком желудка является одним из бурно развивающихся направлений в современной медицине. Результаты исследований несколько неоднородны и вызывают дискуссию. Метод секвенирования 16S рибосомной рибонуклеиновой кислоты позволил исследовать микроорганизмы, населяющие желудок, которые были недоступны для изучения другими методами. Благодаря этому появилась возможность обнаружить целый ряд бактерий в желудке и изучить их роль в развитии патологии.

Заключение. Следует ожидать, что в ближайшие годы мы получим новые данные, подтверждающие влияние развития дисбиоза на процесс канцерогенеза в желудке.

Вклад авторов: Васютин А.В. — написание текста статьи; Тонких Ю.Л. — литературный поиск; Цуканов В.В. — разработка концепции обзора, корректировка текста статьи, утверждение рукописи для публикации.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Васютин Александр Викторович — к. м. н., старший научный сотрудник клинического отделения патологии пищеварительной системы у взрослых и детей ФГБНУ ФИЦ КНЦ СО РАН НИИ МПС. 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3-г. eLIBRARU.RU SPIN: 4075-4538. https://orcid.org/0000-0002-6481-3196. E-mail: alexander@kraslan.ru

Тонких Юлия Леонгардовна — к. м. н., ведущий научный сотрудник клинического отделения патологии пищеварительной системы у взрослых и детей ФГБНУ ФИЦ КНЦ СО РАН НИИ МПС. 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3-г. eLIBRARU.RU SPIN: 3292-9128. https://orcid.org/0000-0001-7518-1895. E-mail: tjulia@bk.ru

Цуканов Владислав Владимирович (автор для переписки) — д. м. н., профессор, заведующий клиническим отделением патологии пищеварительной системы у взрослых и детей ФГБНУ ФИЦ КНЦ СО РАН НИИ МПС. 660022, Россия, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 3-г. eLIBRARU.RU SPIN: 2529-9513. https://orcid.org/0000-0002-9980-2294. E-mail: gastro@impn.ru

Доктор.ру

Длительное время предполагалось, что желудок является стерильным органом. Но после работ J.R. Warren и B.J. Marshall, доказавших влияние Campylobacter pyloridis на развитие гастрита и язвенной болезни, возникла инфекционная парадигма возникновения этой патологии [1]. Следует заметить, что в 1981 году, за несколько месяцев до открытия Helicobacter pylori, в журнале Lancet появилось сообщение о большом количестве кислотоустойчивых штаммов бактерий в желудке, среди которых преобладали Streptococcus, Neisseria и Lactobacillus [2]. В Советском Союзе в это время также были опубликованы аналогичные работы [3, 4].

Изучение желудочной микробиоты происходило медленно из-за отсутствия простых и надежных диагностических тестов и известных факторов, к которым относятся низкий уровень рН, протеолитическая активность желудочного сока, рефлюкс желчных кислот в желудок, защищающих от проникновения микробов в верхний отдел ЖКТ [5].

Ситуацию изменило развитие молекулярных методов, основанных на определении генов 16S рибосомной РНК (рРНК), например флуоресцентной гибридизации, дот-блот-гибридизации с рРНК-целевыми пробами, клонирования и секвенирования рибосомной ДНК (рДНК), которые способствовали появлению новых данных о наличии бактерий в желудке [6, 7].

Большое значение имело изучение микробиоты у здоровых лиц. E.M. Bik и соавт. проанализировали слизистую оболочку желудка у 23 здоровых взрослых с использованием клонирования 16S рДНК. Авторы идентифицировали 1056 нехеликобактерных клонов, 127 филотипов и 5 доминирующих родов бактерий (Streptococcus, Prevotella, Rothia, Fusobacterium и Veillonella) [8].

Несколько лет спустя X.X. Li и соавт. изучили желудочную микробиоту у 10 здоровых лиц путем клонирования и секвенирования 16S рРНК и определили 1223 нехеликобактерных клона, 133 филотипа и 5 доминирующих родов (Streptococcus, Prevotella, Neisseria, Haemophilus и Porphyromonas) [9].

В 2013 году L. Engstrand и M. Lindberg исследовали желудочную микрофлору у 13 здоровых людей с помощью пиросеквенирования и идентифицировали в желудке 200 филотипов и 5 доминирующую родов (Prevotella, Streptococcus, Veillonella, Rothia, Pasteurellaceae) [10].

S. Delgado и соавт. анализировали желудочный сок и образцы биопсии слизистой оболочки желудка у 12 здоровых лиц, используя культуральный метод и пиросеквенирование, и обнаружили, что наиболее распространенными были роды Streptococcus, Propionibacterium и Lactobacillus [11]. У различных групп населения (афроамериканцев, латиноамериканцев, китайцев и европейцев) желудочная микрофлора имела очевидное сходство. При этом общее количество родов бактерий в желудке достигает 85 [12].

В настоящее время уделяется большое внимание процессам канцерогенеза в желудке [13]. Доминирующая модель патогенеза постулирует, что инфекция H. pylori стимулирует развитие хронического активного гастрита, атрофического гастрита, кишечной метаплазии, дисплазии и, в конечном счете, рака желудка [14].

Большое новое исследование в США, в ходе которого авторы наблюдали когорту из 371 813 ветеранов (средний возраст — 62 года) в течение 20 лет, показало, что ведущими факторами риска рака желудка являлись H. pylori (p < 0,001) и курение табака (p < 0,001) [15].

Сейчас принято считать, что хроническое воспаление, индуцируемое H. pylori в эпителии желудка, значительно увеличивает продукцию цитокинов и иммунных клеток, которые генерируют оксидативные радикалы, повреждающие ДНК организма хозяина [16]. Эрадикация H. pylori оказывает выраженное профилактическое воздействие, предотвращает развитие патологических изменений в слизистой желудка [17].

Вместе с тем патофизиология канцерогенеза в желудке сложна [18, 19]. Известно, что 20% пациентов с хроническим гастритом не имеют инфекции H. pylori, что позволяет предполагать влияние других микроорганизмов на канцерогенез в желудке [20].

В последние годы появляется много исследований, посвященных состоянию микробиоты у больных раком желудка. Американскими авторами изучена микробиота желудка в популяциях с высоким и низким риском рака желудка в Колумбии. Жители горного г. Тукуеррес имели в 25 раз более высокий риск рака желудка, чем жители прибрежного г. Тумако, несмотря на сходную распространенность H. pylori. Были обследованы по 20 человек из каждого города. Микробиота желудка изучалась с помощью глубокого секвенирования амплифицированной 16S рДНК. Обнаружены выраженные различия в микробиоте желудка в исследованных популяциях. Leptotrichia wadei и Veillonella sрр. значительно более распространены в Тукуерресе, а Staphylococcus sрр. чаще определялись в Тумако [21].

Авторы из Китая изучили микробиоту желудка при помощи секвенирования 16S рРНК у 212 пациентов с хроническим гастритом и у 43 больных раком желудка. Выявлено повышение бактериальной нагрузки (р = 0,001) и изменчивости у лиц с раком желудка в сравнении с таковыми у пациентов с гастритом. С раком желудка ассоциировалось увеличение доли Lactobacillus, Escherichia-Shigella, Nitrospirae, Burkholderia fungorum и Lachnospiraceae [22].

В португальской работе обследованы 54 пациента с раком желудка и 81 человек с хроническим гастритом при помощи секвенирования 16S рРНК. Зарегистрировано снижение частоты встречаемости H. pylori и Neisseria и увеличение доли Achromobacter, Citrobacter, Phyllobacterium, Clostridium, Rhodococcus и Lactobacillus, что позволяло определить этот процесс как наличие дисбиоза у больных раком желудка [23].

В еще одном китайском исследовании авторы изучили микробиом желудка при помощи секвенирования 16S рРНК у 81 пациента с гастритом и раком желудка. Найден выраженный микробный дисбиоз у больных раком желудка, который определялся наличием Peptostreptococcus stomatis, Streptococcus anginosus, Parvimonas micra, Slackia exigua и Dialister pneumosintes [24].

В работе из Сингапура и Малайзии у больных раком желудка, в отличие от пациентов с диспепсией, превалировали Lactococcus, Veilonella и Fusobacteriaceae [25].

Несмотря на столь очевидную активность, известные авторы большого систематического обзора, опубликованного в 2020 году, не пришли к конкретному выводу о роли микробиома в развитии рака желудка. Они заключили, что пока только влияние H. pylori в канцерогенезе установлено достоверно. Гетерогенность результатов исследований микробиома у пациентов с раком желудка они объясняют недостаточной стандартизацией и действием этнических и географических факторов [26].

В целом ряде наших работ, выполненных у представителей различных этнических групп Восточной Сибири, а также в совместном исследовании с коллегами из Канады, США и Скандинавии мы обнаружили выраженное влияние этнических факторов на взаимодействие микро- и макроорганизма [27, 28, 29].

С нашей точки зрения, важным является исследование из Гонконга, опубликованное в журнале Gut в 2020 году. Авторы отобрали 587 H. pylori-позитивных пациентов, которые были рандомизированы на две группы, в одной из которых провели эрадикацию H. pylori, а участники другой принимали плацебо. Микробиом желудка исследовался при помощи секвенирования 16S рРНК в обеих группах до и через 1 год после эрадикации H. pylori.

Ученые пришли к заключению, что у пациентов, не имевших H. pylori, ответственность за персистирование воспаления несут Acinetobacter lwoffii, Streptococcus anginosus и Ralstonia; атрофию и кишечную метаплазию вызывают Granulicatella, Actinomyces, Rothia, Peptostreptococcus, Streptococcus, Abiotrophia и Parvimonas [30].

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение микробиома у больных раком желудка является одним из бурно развивающихся направлений в современной медицине. Результаты исследований несколько неоднородны и вызывают дискуссию. С нашей точки зрения, влияние других, помимо Helicobacter pylori, микроорганизмов на канцерогенез не только не противоречит каскаду Корреа, но верифицирует его рациональность. Действительно, развитие атрофического гастрита должно сопровождаться снижением кислотопродукции в желудке, которое, в свою очередь, приводит к изменению микробиома. Следует ожидать, что в ближайшие годы мы получим новые данные, подтверждающие влияние развития дисбиоза на процесс канцерогенеза в желудке.

 

 

Поступила: 08.05.2020

Принята к публикации: 19.05.2020

26 октября 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984; 323(8390): 1311–15. DOI: 10.1016/s0140-6736(84)91816-6
  2. Bacteria in the stomach. Lancet. 1981; 318(8252): 906–7. DOI: 10.1016/S0140-6736(81)91396-9
  3. Сытник С.И. Микрофлора слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью. Клиническая хирургия. 1980; 8: 48–50. [Sytnik S.I. Microflora of the gastric and duodenal mucosa in peptic ulcer. Clinical Surgery. 1980; 8: 48–50. (in Russian)]
  4. Рычагов Г.П. Микробная флора язвы и ее значение при хирургическом лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1983; 131(9): 36–40. [Rychagov G.P. Microbial flora of ulcer and its significance in the surgical treatment of the ulcer of the stomach and duodenum. I.I. Grekov Surgery Bulletin. 1983; 131(9): 36–40. (in Russian)]
  5. Nardone G., Compare D. The human gastric microbiota: is it time to rethink the pathogenesis of stomach diseases? United European Gastroenterol. J. 2015; 3(3): 255–60. DOI: 10.1177/2050640614566846
  6. Kazor C.E., Mitchell P.M., Lee A.M. et al. Diversity of bacterial populations on the tongue dorsa of patients with halitosis and healthy patients. J. Clin. Microbiol. 2003; 41(2): 558–63. DOI: 10.1128/jcm.41.2.558-563.2003
  7. Fraher M.H., O'Toole P.W., Quigley E.M. Techniques used to characterize the gut microbiota: a guide for the clinician. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012; 9(6): 312–22. DOI: 10.1038/nrgastro.2012.44
  8. Bik E.M., Eckburg P.B., Gill S.R. et al. Molecular analysis of the bacterial microbiota in the human stomach. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006; 103(3): 732–7. DOI: 10.1073/pnas.0506655103
  9. Li X.X., Wong G.L., To K.F. et al. Bacterial microbiota profiling in gastritis without Helicobacter pylori infection or non-steroidal anti-inflammatory drug use. PLoS One. 2009; 4(11): e7985. DOI: 10.1371/journal.pone.0007985
  10. Engstrand L., Lindberg M. Helicobacter pylori and the gastric microbiota. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2013; 27(1): 39–45. DOI: 10.1016/j.bpg.2013.03.016
  11. Delgado S., Cabrera-Rubio R., Mira A. et al. Microbiological survey of the human gastric ecosystem using culturing and pyrosequencing methods. Microb. Ecol. 2013; 65(3): 763–72. DOI: 10.1007/s00248-013-0192-5
  12. Cao L., Yu J. Effect of Helicobacter pylori infection on the composition of gastric microbiota in the development of gastric cancer. Gastrointest. Tumors. 2015; 2(1): 14–25. DOI: 10.1159/000380893
  13. Rugge M., Genta R.M., Graham D.Y. et al. Chronicles of a cancer foretold: 35 years of gastric cancer risk assessment. Gut. 2016; 65(5): 721–5. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-310846
  14. Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis. Am. J. Surg. Pathol. 1995; 19(suppl.1): S37–43.
  15. Kumar S., Metz D.C., Ellenberg S. et al. Risk factors and incidence of gastric cancer after detection of Helicobacter pylori infection: a large cohort study. Gastroenterology. 2020; 158(3): 527–36. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.10.019
  16. Díaz P., Valenzuela Valderrama M., Bravo J. et al. Helicobacter pylori and gastric cancer: adaptive cellular mechanisms involved in disease progression. Front. Microbiol. 2018; 9: 5. DOI: 10.3389/fmicb.2018.00005
  17. Doorakkers E., Lagergren J., Engstrand L. et al. Helicobacter pylori eradication treatment and the risk of gastric adenocarcinoma in a Western population. Gut. 2018; 67(12): 2092–6. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315363
  18. Агеева Е.С., Штыгашева О.В., Цуканов В.В. и др. Иммунологические особенности течения гастродуоденальной патологии у жителей Хакасии. Иммунология. 2009; 30(3): 162–4. [Ageeva E.S., Shtygasheva O.V., Tsukanov V.V. et al. Immunological aspects of the clinical course of gastroduodenal diseases in residents of Khakassia. Immunology. 2009; 30(3): 162–4. (in Russian)]
  19. Cappellesso R., Fassan M., Hanspeter E. et al. HER2 status in gastroesophageal cancer: a tissue microarray study of 1040 cases. Hum. Pathol. 2015; 46(5): 665–72. DOI: 10.1016/j.humpath.2015.02.007
  20. Zavros Y., Rieder G., Ferguson A. et al. Gastritis and hypergastrinemia due to Acinetobacter lwoffii in mice. Infect. Immun. 2002; 70(5): 2630–9. DOI: 10.1128/iai.70.5.2630-2639.2002
  21. Yang I., Woltemate S., Piazuelo M.B. et al. Different gastric microbiota compositions in two human populations with high and low gastric cancer risk in Colombia. Sci. Rep. 2016; 6: 18594. DOI: 10.1038/srep18594
  22. Wang L., Zhou J., Xin Y. et al. Bacterial overgrowth and diversification of microbiota in gastric cancer. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 28(3): 261–6. DOI: 10.1097/MEG.0000000000000542
  23. Ferreira R.M., Pereira-Marques J., Pinto-Ribeiro I. et al. Gastric microbial community profiling reveals a dysbiotic cancer-associated microbiota. Gut. 2018; 67(2): 226–36. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314205
  24. Coker O.O., Dai Z., Nie Y. et al. Mucosal microbiome dysbiosis in gastric carcinogenesis. Gut. 2018; 67(6): 1024–32. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314281
  25. Castaño-Rodríguez N., Goh K.L., Fock K.M. et al. Dysbiosis of the microbiome in gastric carcinogenesis. Sci. Rep. 2017; 7(1): 15957. DOI: 10.1038/s41598-017-16289-2
  26. Rajilic-Stojanovic M., Figueiredo C., Smet A. et al. Systematic review: gastric microbiota in health and disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2020; 51(6): 582–602. DOI: 10.1111/apt.15650
  27. Tsukanov V.V., Kasparov E.V., Tonkikh J.L. et al. Peptic ulcer disease and Helicobacter pylori infection in different Siberian ethnicities. Helicobacter. 2017; 22(1): e12322. DOI: 10.1111/hel.12322
  28. McMahon B.J., Bruce M.G., Koch A. et al. The diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in Arctic regions with a high prevalence of infection: expert commentary. Epidemiol. Infect. 2016; 144(2): 225–33. DOI: 10.1017/S0950268815001181
  29. Tsukanov V.V., Butorin N.N., Maady A.S. et al. Helicobacter pylori infection, intestinal metaplasia, and gastric cancer risk in Eastern Siberia. Helicobacter. 2011; 16(2): 107–12. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2011.00827.x
  30. Sung J.J.Y., Coker O.O., Chu E. et al. Gastric microbes associated with gastric inflammation, atrophy and intestinal metaplasia 1 year after Helicobacter pylori eradication. Gut. 2020. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1136/gutjnl-2019-319826

Новости

23 мая 14:18
Гормонозависимые заболевания в 21 веке

24 мая Институт медицины и психологии В.Зельмана НГУ, Новосибирский государственный медицинский университет совместно с медицинским центром «Клиника Пасман» проведут в Новосибирске Всероссийскую конференцию «Гормонозависимые заболевания в 21 веке: современные методы лечения, предгравидарная подготовка, ведение беременности».

18 мая 17:49
Рациональное применение препаратов для лечения и профилактики респираторных инфекций

31 мая в 17:00 (мск) состоится вебинар автора журнала «Доктор.Ру» Фарбер Ирины Михайловны, к. м. н., ассистента кафедры детских болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

18 мая 17:46
Форум «Здоровое пищеварение»

Двухдневный форум «Здоровое пищеварение», приуроченный к Международному Дню здорового пищеварения, пройдет в онлайн-формате 28–29 мая под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Скворцовой Тамары Андреевны, к. м. н., руководителя Центра детской гастроэнтерологии ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ

18 мая 17:43
Охрана репродуктивного здоровья девушек-подростков и молодых женщин

27 мая в 10:00 (мск) начнется ежегодная областная конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Зароченцевой Нины Викторовны, д. м. н., профессора РАН, заместителя директора по науке ГБУЗ МО МОНИИАГ

18 мая 17:40
Конференция, посвященная Всемирному дню щитовидной железы

Под руководством члена редакционного совета и постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Петуниной Нины Александровны, члена-корреспондента РАН, д. м. н., профессора, заведующей кафедрой эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), пройдет большая онлайн-конференция, посвященная Всемирному дню щитовидной железы 25 мая с 09:00 до 18:00 (мск)

Все новости

Партнеры