Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) являются глобальной проблемой здравоохранения, что обусловлено устойчивым ростом заболеваемости и «омоложением» данной патологии, экономическими затратами, связанными со стойкой и временной утратой трудоспособности, дорогостоящим лечением[1]. ВЗК включают в себя две основные формы: болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), представляющие собой хронические заболевания, характеризующиеся неконтролируемой воспалительной реакцией в ЖКТ с рецидивирующим и ремиттирующим течением[2, 3].
Для БК характерно прерывистое трансмуральное воспаление с поражением любой части ЖКТ[2]. В отличие от БК при ЯК воспаление ограничено в пределах слизистой оболочки, распространено непрерывно, затрагивает прямую кишку и зачастую распространяется на проксимальные отделы толстой кишки[2, 3].
Хотя этиология ВЗК остается в значительной степени неизвестной, недавние исследования показали, что основными звеньями патогенеза ВЗК являются генетическая восприимчивость, внешняя среда, микробная флора кишечника и иммунные реакции[3]. Современные методы лечения ЯК направлены на модуляцию повреждающей воспалительной реакции и несут в себе такие риски, как иммуносупрессия, в то время как диагностике и разработке более эффективных методов лечения препятствует слабое понимание этиологии и патофизиологических механизмов развития данного заболевания[3–5]. Поэтому целью нашей статьи стал обзор современной литературы, посвященной механизмам формирования ЯК.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
За последние несколько лет распространенность ЯК во всем мире возросла[6]. Имеются существенные различия в заболеваемости и распространенности ЯК в разных регионах мира[1, 6]. Так, уровень заболеваемости ЯК может составлять от 0,5 до 31,5 на 100 тыс. человек ежегодно в зависимости от изучаемой популяции. В странах Азии распространенность ЯК составляет от 5,3 до 63,6 случаев на 100 тыс., а в Северной Америке — от 37,5 до 238 случаев на 100 тыс. населения[7]. За последние 50 лет в Западной Европе заболеваемость ЯК возросла с 8 до 14 новых случаев за год на 100 тыс. населения, а распространенность — со 120 до 200 на 100 тыс. человек[8, 9]. В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости ЯК и в развивающихся странах Африки, Азии и Южной Америки, включая Бразилию и Тайвань[10, 11].
Данные о частоте ВЗК в России ограничены: согласно отдельным региональным исследованиям, заболеваемость составляет 4,1 на 100 тыс. населения для ЯК и 0,8 на 100 тыс. для БК[12]. Ежегодный прирост заболеваемости — 5–20 случаев на 100 тыс. населения[13]. Имеется тенденция к увеличению заболеваемости примерно в 6 раз за последние 40 лет[12]. Среди госпитализированных пациентов наблюдается больший прирост числа больных ЯК: с 2012 по 2015 г. — 31,7%, а БК — 20,4%[12].
ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
Самая высокая частота ЯК зафиксирована в Юго-Восточной Норвегии — 505 на 100 тыс. человек — и в Олмстед-Каунти (Северная Америка) — 286,3 на 100 тыс. человек[1]. Согласно исследованиям, с 1990 г. уровень заболеваемости ВЗК в западных странах стабилен или начал снижаться, но возрос в промышленно развитых странах Азии, Африки и Южной Америки, причем средний возраст на момент постановки диагноза здесь несколько выше[1, 6–8].
Недавно проведенные исследования показали увеличение заболеваемости ЯК у детей и подростков[13]. Так, в Шотландии в последние годы отмечен рост частоты ЯК в возрастной группе до 16 лет[14].
Подавляющее большинство эпидемиологических исследований не обнаружили гендерные различия в заболеваемости ЯК[7–14]. Вместе с тем в отдельных публикациях отмечается преобладание либо женщин, либо мужчин среди пациентов с ЯК[15]. В исследовании G. Mavroudis и соавт. женский пол был ассоциирован с тяжестью симптомов при ЯК[16].
Семейный анамнез ЯК — это фактор риска развития заболевания, но, согласно общепризнанному мнению исследователей, не является негативным прогностическим фактором[17]. Так, в проспективном исследовании L. Hendriksen и соавт. среди 454 человек с ЯК семейный анамнез ВЗК имели 10,1%[18]. В течение 5-летнего наблюдения за данной группой существенная разница в медикаментозной терапии или показаниях к колэктомии между лицами с семейным анамнезом ВЗК и остальными участниками исследования не выявлена.
В ретроспективном исследовании M. Ruban и соавт. проанализированы особенности течения ВЗК у 325 детей, из которых у 25,2% был положительный семейный анамнез[19]. Ученые пришли к выводу, что дети с семейным анамнезом ВЗК имели более высокий риск развития стриктурного фенотипа (11,3% против 2,8%, р = 0,052), чаще получали диетотерапию (53,7% против 36,6%, р = 0,007), реже принимали кортикостероиды (36,6% против 52,7%, р = 0,012) и нуждались в интенсификации биологической терапии (р = 0,041)[19].
E. Kuwahara и соавт. изучили клинические данные по 46 114 случаям ЯК[20]. Полученные результаты продемонстрировали более ранний возраст дебюта заболевания у пациентов с ЯК, имеющих семейный анамнез ВЗК, по сравнению с таковым у пациентов с неотягощенным анамнезом, однако разница в клиническом течении ЯК не выявлена[20].
ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
Этиология заболевания в настоящее время остается до конца не изученной. По мнению ряда авторов, пациенты с ЯК имеют генетическую предрасположенность[21]. Это подтверждается крупными популяционными исследованиями, показавшими более высокий риск заболевания БК или ЯК у близнецов[21, 22]. Интересным в этом аспекте является исследование K. Amcoff и соавт., изучавших влияние генетической предрасположенности у близнецов на распространенность ВЗК. Оно показало более высокую генетическую предрасположенность среди близнецов с БК, чем с ЯК[23].
Вместе с тем анализ научных данных свидетельствует, что одной генетической предрасположенности для развития ВЗК недостаточно[24]. Необходимо сочетание генетической восприимчивости к ВЗК и воздействия факторов риска, что суммарно приводит к нарушению гомеостаза кишечника[18]. Нарушение микробиоценоза кишечника, характерное для ВЗК, имеет такие особенности, как снижение биоразнообразия и изменение состава микробиоты кишечника, аномальное пространственное распределение микроорганизмов и аномальные взаимодействия между штаммами микробиоты и хозяином[25]. Хотя остается неизвестным, дисбиоз кишечника способствует развитию ВЗК или, наоборот, формируется в результате его течения, очевидно, что вмешательство в гомеостаз кишечника способствует патофизиологии ВЗК.
Несколько генов восприимчивости, связанных с ВЗК, вовлечены в активность микробиома[22, 23]. Ассоциированные с заболеванием генетические варианты, связанные с функциями микробиома хозяина, предполагают, что эти локусы не дают организму поддерживать толерантность к кишечным бактериям-комменсалам и, таким образом, снижают иммунную активность[23]. Кроме того, измененное взаимодействие между хозяином и микробиомом сопровождается дизрегуляцией иммунного ответа слизистой против микробиоты, обитающей в просвете кишечника. А наличие пептидных аутоантител способно провоцировать воспаление и внекишечные проявления заболевания[22–24]. Таким образом, риск развития ВЗК тесно связан с образом жизни, факторами окружающей среды и составом комменсальной микрофлоры кишечника[22–24].
РОЛЬ ДИЕТЫ И МИКРОБИОТЫ
Современные эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что заболеваемость ЯК коррелирует с индустриализацией, это подтверждается ростом частоты ВЗК в развивающихся странах[1, 13]. Но существуют некоторые доказательства того, что прогрессирование заболевания и генетические полиморфизмы, обусловливающие восприимчивость к ЯК, гетерогенны между различными регионами и популяциями, что затрудняет поиск «универсальных» генов или триггеров[9, 10, 12]. Несмотря на неоднородность факторов риска развития ЯК, выявлены некоторые общие тенденции.
Рост заболеваемости ВЗК коррелирует с распространением продуктов высокой степени переработки, рафинированных углеводов и насыщенных жиров в новых промышленно развитых странах[6]. Считается, что интеграция этих элементов в рацион человека влияет на состав кишечных бактерий и, соответственно, на здоровье кишечника[6].
Имеются исследования, демонстрирующие ассоциацию антибиотикотерапии в раннем возрасте с повышенным риском развития ВЗК[26]. Эти данные говорят в пользу наличия причинно-следственной взаимосвязи между развитием ЯК и особенностями взаимодействия микрофлоры кишечника и организма в целом.
В исследованиях общегеномных ассоциаций (Genome-Wide Association Studies) выявлена ассоциация между генами врожденного иммунитета и генетическими локусами, связанными с ЯК, что предполагает развитие данного заболевания как результат нарушений иммунных реакций на микроорганизмы[27]. Патологические изменения в составе микробиоты кишечника коррелируют с потерей полезных метаболитов, полученных из микробиоты, и присутствием колитогенных видов[27]. Наблюдения свидетельствуют о том, что гомеостаз кишечника и микробиота неразрывно связаны, и потеря гомеостаза способствует патологическому взаимодействию микробиоты с кишечным эпителием[27, 28].
В исследовании S. Joossens и соавт. обнаружены дисбиотические изменения с сопутствующим увеличением уровня фекального кальпротектина у здоровых родственников пациентов с ВЗК первой степени родства, что позволяет предположить генетическую предрасположенность к патологическим взаимодействиям хозяина и микроорганизма[29]. У близких родственников пациентов с ВЗК выявлены и другие патологические фенотипы, включающие повышенную проницаемость кишечника и антитела к Saccharomyces cerevisiae в сыворотке крови[25–31].
Таким образом, особенностям микробиоты кишечника, играющей важную роль в гомеостазе и функционировании иммунной системы, в настоящее время уделяется пристальное внимание. Формирование патогенной микрофлоры у генетически предрасположенных лиц связано с изменениями функции эпителия, нарушением регуляции иммунной функции ЖКТ и стойким воспалением кишечника[30]. Эти наблюдения демонстрируют, что генетическая предрасположенность, наряду с факторами окружающей среды, является одним из факторов риска развития ЯК.
ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ
Среди факторов внешней среды доказано влияние на риск возникновения ЯК курения и удаления аппендикса[31, 32]. Курение является защитным фактором от развития ЯК, но не БК[33]. Курение табака связано как с риском, так и с клиническим течением ВЗК. У тех, кто постоянно курит, в целом риск развития ВЗК выше, чем у тех, кто никогда не курил (OШ = 1,64 [95%-ный ДИ: 1,36–1,98] для ЯК, ОШ = 1,80 [95%-ный ДИ: 1,33–2,51] для БК)[31].
Риск ВЗК также различается у тех, кто курит в настоящее время, и у тех, кто курил ранее, хотя эта взаимосвязь варьируется в зависимости от клинического подтипа. В недавнем метаанализе 22 исследований типа «случай — контроль» отмечено, что у нынешних курильщиков повышен риск развития БК по сравнению с таковым у бывших курильщиков (OШ = 1,76 [95%-ный ДИ: 1,40–2,22]), в то время как у нынешних курильщиков риск возникновения ЯК меньше, чем у бывших курильщиков (OШ = 0,58 [95%-ный ДИ: 0,45–0,75])[32]. Этот метаанализ также выявил заметно повышенный риск развития ЯК в течение года после прекращения курения (OШ = 1,79 [95%-ный ДИ: 1,37–2,34])[34].
Существует несколько вероятных механизмов, с помощью которых курение может повлиять на этиологию и течение ВЗК, включая воздействие на иммунную систему и проницаемость кишечника[33]. Табачный дым изменяет ассоциацию определенных генетических вариантов с риском развития БК и ЯК[34]. Однако данные наблюдений могут не вполне отражать истинную причинно-следственную взаимосвязь, поскольку не учитывают отдельные параметры, такие как социально-экономический статус, употребление алкоголя и некоторые другие.
В отдельных работах рассматривается роль аппендэктомии как фактора риска возникновения ВЗК[35]. Вместе с тем ряд исследователей указывают на протективное влияние аппендэктомии в отношении развития ЯК[36]. Недавно проведенный метаанализ, включающий 2980 пациентов с ЯК, у 111 (3,7%) из которых в анамнезе аппендэктомия (у 63 до постановки диагноза ЯК и у 48 после постановки диагноза), показал, что аппендэктомия, выполненная в любое время, была независимым фактором риска колэктомии (OШ = 1,9; 95%-ный ДИ: 1,1–3,1), причем аппендэктомия, выполненная после диагностики ЯК, наиболее сильно ассоциировалась с колэктомией (OШ = 2,2; 95%-ный ДИ: 1,1–4,5)[37]. Таким образом, влияние аппендэктомии на клиническое течение ЯК нуждается в дальнейшем изучении в проспективных исследованиях.
РОЛЬ ОЖИРЕНИЯ ПРИ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ
Интерес представляет изучение роли ожирения как фактора риска развития либо предиктора тяжести течения ВЗК. Опубликованы ретроспективные когортные данные, свидетельствующие о том, что избыточный ИМТ (ИМТ > 25 кг/м2) предполагает более благоприятное клиническое течение ЯК, чем нормальный или недостаточный ИМТ (18–24 кг/м2 и < 18 кг/м2 соответственно)[38]. По мнению авторов, это может быть связано с противовспалительным действием цитокинов жировой ткани[38, 39].
Адипонектин представляет собой белок, продуцируемый почти исключительно адипоцитами, и дает противовоспалительные эффекты[39]. Интересно, что он имеет некоторую степень структурной гомологии с ФНО-α — цитокином, участвующим в патогенезе ВЗК[39, 40].
СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
Первыми идентифицированными серологическими маркерами ВЗК были антитела против S. cerevisiae (ASCA) и перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (p-ANCA)[25]. За последние годы эти два сывороточных маркера стали использоваться для дифференциальной диагностики форм ВЗК и показали прогностическую значимость[25, 26]. Наличие положительного ASCA в большей степени ассоциировано с БК, а p-ANCA — с ЯК[27].
Имеются доказательства того, что наличие ASCA связано с тяжелым и рефрактерным течением БК, в то время как p-ANCA-позитивность у пациентов с ЯК, по-видимому, ассоциирована с резистентностью к лечению[28].
Многомерный анализ, проведенный А. Yoshida и соавт., показал, что PR3-ANCA-позитивность связана с невосприимчивостью к анти-ФНО-α агентам (ОШ = 19,29; 95%-ный ДИ: 3,30–172,67; p = 0,002)[28]. Похожие результаты получены и в более ранних работах M. Ferrante и соавт., демонстрирующих недостаточный клинический ответ на применение инфликсимаба у пациентов с ЯК и p-ANCA+/ASCA[29]. Обнаружены также первичное отсутствие ответа на анти-ФНО-α и высокий риск стероидной зависимости у пациентов с ЯК и p-ANCA+[30, 31].
Особого внимания заслуживают работы K.E. Burkу и соавт., в которых подчеркивается важность применения комплексной клинико-генетической модели для прогнозирования течения ЯК[32].
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ. РОЛЬ НЕЙТРОФИЛОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА
Имеющиеся на сегодняшний день данные демонстрируют центральную роль дизрегуляции иммунного ответа против микрофлоры кишечника в сочетании с нарушением в работе противовоспалительных или провоспалительных путей в патогенезе ЯК[2, 3]. Аберрантные иммунологические реакции, которые происходят в кишечнике, могут влиять на эпителиальный барьер, повышая его проницаемость для новых антигенов, что приводит к стойкому хроническому воспалению[3]. Предполагается, что как врожденный, так и адаптивный иммунитет участвуют в поддержании гомеостаза кишечника, и в этом процессе задействованы различные воспалительные иммунные клетки, такие как нейтрофилы, CD4+ Т-клетки и макрофаги[4].
Нейтрофилы, также известные как полиморфноядерные лейкоциты, являются наиболее распространенными и короткоживущими эффекторными клетками врожденной иммунной системы и обычно становятся первыми лейкоцитами, которые концентрируются в очаге воспаления[41, 42]. При контакте с вторгающимися микробными агентами нейтрофилы адаптируются для выполнения широкого спектра антимикробных функций, таких как фагоцитоз, высвобождение активных форм кислорода, дегрануляция и образование внеклеточных ловушек нейтрофилов для устранения кишечной микробной инфекции[5, 6].
У пациентов с ЯК наблюдается массивная инфильтрация нейтрофилами с последующей выработкой активных форм кислорода и высвобождением сериновых протеаз, матриксных металлопротеиназ и миелопероксидазы, повреждающих стенку кишечника. При ЯК миграция нейтрофилов в слизистую оболочку толстой кишки является признаком воспаления и коррелирует с тяжестью заболевания[1].
Нейтрофилы определяют патогенез ЯК с помощью ряда механизмов, таких как активное разрушение эпителиального слоя и прилежащих тканей путем окислительного и протеолитического повреждения и поддержания воспаления через синтез провоспалительных медиаторов — цитокинов ФНО-α, ИЛ-1α, ИЛ-12, MIF, ИЛ-17, хемокинов, ростовых факторов GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора), M-CSF, G-CSF, медиаторов воспаления семейства HNP и гранулярных энзимов (эластазы, азуроцидина, липокалина)[31, 42]. В экспериментальных моделях животных исследования функциональной активности инфильтрата кишки при ЯК указывают на гетерогенность популяции и способности нейтрофилов и моноцитов выступать в качестве регуляторов воспаления через продукцию цитокина TGF-β, а также синтеза аргиназы[31].
Таким образом, нейтрофильная инфильтрация является отличительной чертой гистопатологии заболевания, отражающей центральную роль нейтрофилов как эффекторных клеток в повреждении слизистой оболочки кишечника.
Особого внимания заслуживает рецептор CXCR2, экспрессируемый в нейтрофилах[43]. Это член семейства 7-трансмембранных (связанных с G-белком) рецепторов, имеет высокое сродство к ИЛ-8 и является нативным рецептором для ряда других хемокинов[44]. Доказано, что CXCR2 опосредует хемотаксис нейтрофилов в зонах воспаления и участвует во врожденном иммунитете. Обнаружено, что CXCR2 участвует в ангиогенных эффектах ИЛ-8 в эпителиальных клетках кишечника и становится мощным медиатором рекрутирования нейтрофилов в доклинических моделях артрита, аллергии, респираторных заболеваний и ЯК[44]. Снижение экспрессии CXCR2 в нейтрофилах обнаружено у пациентов с бактериальной инфекцией, оно связано с нарушением миграции в очаги воспаления[44, 45].
В исследовании F. Zhu и соавт. выявлено, что экспрессия CXCR2 повышена в тканях слизистой оболочки толстой кишки и клетках периферической крови у пациентов с активным ЯК. Кроме того, была увеличена экспрессия CXCR2 в нейтрофилах, она положительно коррелировала с активностью ЯК[46]. Ингибирование CXCR2 в нейтрофилах снижало выработку провоспалительных медиаторов, и миграционная способность нейтрофилов была значимо снижена в период ремиссии[46].
Доминирующая роль нейтрофилов в патогенезе ЯК подтверждается в большом количестве исследований. Так, инфильтрация нейтрофильных клеток в слизистую оболочку коррелирует с эндоскопической тяжестью и системными показателями воспаления, такими как уровень СРБ в сыворотке крови[5]. Эндоскопические и гистологические методы, позволяющие контролировать уменьшение или исчезновение нейтрофилов, помогают оценивать эффективность лечения ЯК[2, 3]. Более того, гистологическое улучшение коррелирует с улучшением клинического результата, что позволяет предположить, что гистологическая ремиссия наряду с ее клиническими и эндоскопическими аналогами должна быть конечной терапевтической целью при лечении ЯК[2, 4, 5].
У пациентов с ЯК и другими хроническими нейтрофильными воспалительными заболеваниями также наблюдалось нарушение регуляции апоптоза нейтрофилов[2–4, 6]. Высказано предположение, что это связано с высвобождением антиапоптотических цитокинов, таких как GM-CSF, продлевающий продолжительность жизни гранулоцитов в период воспаления слизистой оболочки[47, 48].
Неконтролируемое накопление нейтрофилов и персистенция в слизистой оболочке кишечника при активном ЯК могут задерживать своевременное разрешение воспаления кишечника, тем самым способствуя хронизации процесса[3].
Нейтрофилы являются важной частью патогенеза ЯК и, следовательно, ценным маркером активности/тяжести заболевания, а также потенциально привлекательной фармакологической мишенью для терапевтического вмешательства.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Язвенный колит (ЯК) представляет собой заболевание, являющееся результатом сложного взаимодействия генетической предрасположенности и влияния факторов окружающей среды, приводящих к нарушению иммунной регуляции с последующим развитием хронического воспаления кишечника. В настоящее время продолжается накопление знаний о влиянии окружающей среды, генетики и микробиоценоза кишечника на развитие и прогрессирование ЯК. Вместе с тем точный механизм заболевания все еще остается неясным.
Наблюдаемый повсеместно рост глобального бремени ЯК стимулирует проведение новых научных исследований, цель которых — изучение предикторов развития и прогрессирования заболевания, определение потенциальных возможностей лечения, понимание профилактики ЯК.
Поступила: 11.01.2022
Принята к публикации: 02.02.2022
