ВВЕДЕНИЕ
В 2020 году весь мир охватила пандемия нового вирусного заболевания, получившего название COVID-19. Международной классификационной комиссией было принято решение о том, что вирус, ранее известный как 2019-nCoV, будет иметь следующее название — тяжелый острый респираторный синдром, вызываемый коронавирусом 2 (SARS-CoV-2)[1].
Несмотря на то что коронавирусная инфекция открыта более 2 лет назад, до сих пор остается масса нерешенных вопросов в отношении ее диагностики, патогенеза и лечения.
Цель данной работы — провести анализ имеющихся данных об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении новой коронавирусной инфекции.
ЭТИОЛОГИЯ
Коронавирус SARS-CoV-2 является оболочечным РНК-вирусом. Он относится к царству Riboviria, отряду Nidovirales, подотряду Cornidovirineae, семейству Coronaviridae, подсемейству Orthocoronavirinae, роду Betacoronavirus, подроду Sarbecovirus, виду SARS. К этому же роду относятся вирусы SARS-CoV и MERS-CoV, вызывающие тяжелый острый респираторный синдром (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS; вспышка 2003 года) и ближневосточный респираторный синдром (Middle East Respiratory Syndrome, MERS; вспышка 2013–2015 гг.) соответственно[2].
ПАТОГЕНЕЗ
Развитие представлений о патогенезе новой коронавирусной инфекции происходило постепенно. Китайские ученые были одними из первых, кто предположил, что существуют два пути проникновения в клетку: посредством взаимодействия с рецептором к ангиотензинпревращающему ферменту 2 (ACE2) или с помощью трансмембранного гликопротеина CD147[3]. И ACE2, и CD147 представлены на поверхности эпителиоцитов респираторного и пищеварительного трактов[4, 5], верхние отделы которых служат входными воротами инфекции[6]. Взаимодействие SARS-CoV-2 с ACE2 изучено гораздо лучше, чем связывание с белком CD147. Данные о тропизме SARS-CoV-2 в отношении CD147-позитивных клеток встречаются только в единичных работах[7].
Путь проникновения в клетку вируса SARS-CoV-2 через ACE2 можно представить следующим образом: S-белок коронавирусов по своей структуре имитирует ACE2; благодаря этому вирусные частицы успешно связываются с его рецепторами, большое количество которых располагается на альвеолоцитах. Далее происходит впрыскивание своей РНК внутрь клетки. Взаимодействие вируса с рецепторами ACE2 осуществляется посредством субъединицы S2 через гептад-повторы 1 и 2 (HR1 и HR2). Нативный вирус SARS-CoV-2 не может проникать в ACE2-позитивные клетки, пока не произойдет расщепление его S-белка при помощи протеазы TMPRSS2[8]. РНК COVID-19 запускает репликацию вируса после попадания в клетку. Сборка вируса осуществляется несколькими независимыми частями, после чего везикулы, содержащие вирион, сливаются с плазматической мембраной и происходит выделение вируса.
Отличие от других вирусов, вызывающих ОРВИ, состоит в том, что первоначально репликация COVID-19 в верхних дыхательных путях происходит бессимптомно. Но уже через несколько суток латентного периода в клетках начинаются изменения метаболических процессов. Нарушается их функционирование, в том числе синтез веществ, необходимых для жизнедеятельности альвеол. Далее происходит апоптоз, так как они не в состоянии обеспечить работу клеток легочной ткани. При этом один из возможных сценариев — развитие острого респираторного дистресс-синдрома[9], патогенетическим субстратом его является цитокиновый шторм.
Цитокиновый шторм (также известный как гемофагоцитарный синдром) представляет собой процесс, в ходе которого происходит выброс иммунокомпетентными клетками большого количества цитокинов (преимущественно провоспалительной направленности)[10]. Пусковым механизмом становится активация альвеолярных макрофагов с выбросом провоспалительных компонентов: группы интерлейкинов, в том числе ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, группы хемоаттрактантов, стимулирующих перемещение моноцитов и нейтрофилов из крови через эндотелий и альвеолярный эпителий, чему способствует повышение проницаемости капилляров[11]. Реакция освобождения биологически активных и агрессивных компонентов клеток вызывает выпадение фибрина в альвеолах, образование гиалиновых мембран, микротромбообразование в сосудистом русле легких. Кроме того, следствием быстрой репликации вируса и интенсивного провоспалительного ответа является индукция апоптоза клеток эпителия и эндотелия легких[12]. Апоптоз этих клеток становится причиной повреждения барьеров, созданных эпителиальными клетками капилляров легких и альвеол, вызывает транссудацию и альвеолярный отек легких, что в итоге ведет к гипоксии.
Таким образом, клетки иммунной системы запускают губительный для организма гематофагоцитарный синдром, который при неконтролируемом течении может привести к развитию жизнеугрожающего состояния — острого респираторного дистресс-синдрома, частой причины смерти пациентов с новой коронавирусной инфекцией.
ДИАГНОСТИКА
В настоящий момент разработаны методы прямой и непрямой этиологической диагностики. К первой группе относится технология амплификации нуклеиновых кислот на основе ПЦР с обратной транскрипцией и иммунохроматографические тесты. ПЦР служит «золотым стандартом» для обнаружения вирусов. Суть метода заключается в обнаружении специфического фрагмента РНК в образцах материала. Вирусная РНК в образцах измеряется порогом цикла. Пороговое число циклов представляет собой число циклов репликации, необходимых для получения флюоресцентного сигнала, что свидетельствует о наличии вируса[13].
В различных исследованиях для определения вирусных РНК с помощью ПЦР использовали образцы жидкости из бронхоальвелярного лаважа, мокроты, мазки из носо- и ротоглотки, биопсийный материал легких, образцы кала, мочи и крови. В моче вирус не был обнаружен. Наиболее часто SARS-CoV-2 верифицировался в образцах жидкости нижних дыхательных путей[14]. Следующей по частоте определения вирусной РНК является мокрота, на третьем месте — образцы из носоглотки. Хотя наиболее высокий уровень верификации возбудителя зафиксирован в бронхоальвеолярном лаваже и мокроте, их использование в качестве материала для диагностики коронавирусной инфекции не получило широкого распространения. Очевидно, это связано с тем, что рутинное проведение фибробронхоскопии не рекомендовано, так как методика инвазивная, а получение мокроты затруднительно в связи с клиническими особенностями течения данного заболевания (зачастую у больных нет кашля или кашель непродуктивный). Поэтому на данный момент основными материалами являются образцы, взятые из носо- и ротоглотки.
Чувствительность ПЦР-диагностики зависит от соотношения времени тестирования и времени контакта с вирусным агентом[15]. Существует мнение, что вирус может не определяться в образцах материала при низкой вирусной РНК-нагрузке[16]. Группа американских ученых провела исследование частоты встречаемости ложноотрицательного результата ПЦР-тестирования у симптомных пациентов. В ходе исследования выделили две группы пациентов, у которых был изначально отрицательный результат теста на РНК SARS-CoV-2 и при этом наблюдался 1 и более симптомов острого респираторного заболевания (например, лихорадка, кашель, одышка, боль в горле, миалгия, ринорея, аносмия, агевзия). В одной группе повторное исследование в течение 7 дней дало положительный результат лишь в 3,5% случаев, остальные же остались отрицательными при всех последующих тестах в этом временно́м интервале. Во второй группе в 4,3% случаев впоследствии был получен положительный результат ПЦР. К сожалению, нельзя с уверенностью судить о причинах получения ложноотрицательных результатов, зато выявлены факторы, которые способствуют этому: некорректность сбора биологического материала, низкая вирусная нагрузка[16]; нельзя также исключать, что некоторые неподтвержденные результаты связаны с недавно приобретенной инфекцией, которая находится в инкубационном периоде, ведь временно́й интервал взятия повторного ПЦР был ограничен 7 днями[17].
Для применения современных методов диагностики с помощью ПЦР или технологий, которые основаны на глубоком секвенировании, требуется наличие реплицирующегося вируса в организме в достаточном количестве для обеспечения его сбора[18]. Этот метод зачастую не позволяет обнаружить вирусную инфекцию, если процедура сбора материала проведена некорректно или же когда у пациента низкая вирусная нагрузка из-за ранней стадии заболевания. В таких случаях применяются непрямые методы этиологической диагностики, наиболее часто — серологическое тестирование, которое включает в себя экспресс-тесты и высокоэффективный иммуноферментный либо иммунохемилюминесцентный анализ. Использование серологических методов диагностики в дополнение к ПЦР повышает чувствительность выявления пациентов с SARS-CoV-2. В одном из исследований использовался твердофазный ИФА (ELISA), специфичность обнаружения в ходе которого IgM и IgG к SARS-CoV-2 равна 98,6% и 99,0% соответственно. Выяснилось, что даже на ранних стадиях заболевания (первая неделя) некоторые пациенты с необнаруживаемой РНК могли быть обследованы с помощью данного тестирования и иметь положительный результат. В итоге сочетание тестов на РНК и антитела значительно повысило чувствительность выявления пациентов с SARS-CoV-2. Эти результаты указывают на то, что серологическое тестирование является важным дополнением к выявлению РНК во время течения болезни[19].
Важно, что интерпретация результатов исследования на COVID-19 должна проводиться в контексте каждого клинического случая, а при получении отрицательного результата повторное исследование необходимо проводить тогда, когда клиническая вероятность подтверждения инфекции высока. Нельзя недооценивать определение антител к IgM и IgG как важную диагностическую опцию, которая в спорных ситуациях способна подтвердить диагноз[20].
ЛЕЧЕНИЕ
Наиболее дискуссионным по-прежнему остается лечение COVID-19. С момента обнаружения вируса в клинические рекомендации неоднократно вносились изменения, затрагивающие как вопросы этиологической терапии, так и различные аспекты патогенетического лечения. В настоящий момент протоколы лечения — по-прежнему временные.
Особую сложность представляют пациенты с коморбидной патологией, среди которой наиболее часто встречаются сердечно-сосудистые заболевания, СД 2-го типа. Сердечно-сосудистая патология встречается в 15–70% летальных случаев при новой коронавирусной инфекции[21], ввиду чего особое внимание уделяется терапевтическим подходам к ведению данной группы больных.
ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ
В качестве средства этиотропной терапии новой коронавирусной инфекции активно используется фавипиравир — синтетический противовирусный лекарственный препарат, селективный ингибитор РНК-полимеразы, который проявляет активность в отношении широкого спектра РНК-содержащих вирусов[22]. Доказано, что назначение фавипиравира ускорило сроки выписки пациентов из стационара, а также примечательно, что использование данного препарата особенно успешно в случаях легкого и среднетяжелого течения заболевания[23]. При этом применение фавипиравира ограничено множеством противопоказаний: скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин, печеночная недостаточность тяжелой степени (увеличение активности АСТ и АЛТ более 5 норм), беременность и период лактации[24].
Перспективным противовирусным препаратом является ремдесивир — нуклеотидное пролекарство, чей активный метаболит ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса, которая играет ключевую роль в его репликации[25, 26]. По результатам двойного плацебо-контролируемого рандомизированного исследования использования ремдесивира в лечении 1114 пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19 был сделан ряд важных выводов. Определено, что пациенты, получавшие ремдесивир, выздоравливали быстрее, чем принимавшие плацебо (в среднем за 10 дней против 15 дней; коэффициент восстановления — 1,29 [95%-ный ДИ: 1,12–1,49]). В основной группе была значительно ниже смертность — 11,4% против 15,2% в контрольной группе. Больные, принимавшие ремдесивир, реже испытывали потребность в респираторной поддержке, а у тех пациентов, кто уже нуждался в кислородотерапии на момент включения в исследование, сократились ее сроки[27].
Противоречивые данные получены французскими учеными. Сравнение лечения ремдесивиром, приема плацебо и стандарта медицинской помощи показало, что применение ремдесивира для лечения госпитализированных больных с COVID-19 не ассоциировалось ни с клиническим улучшением на 15-й и 29-й дни, ни со снижением смертности[28]. Несмотря на разные точки зрения в мировом научном сообществе, ремдесивир вошел во временные методические рекомендации Российской Федерации в сентябре 2021 г.[29].
Ремдесивир может рассматриваться как препарат выбора для пациентов, имеющих высокий риск развития тяжелого течения COVID-19: людей старше 65 лет, а также имеющих сопутствующую патологию (СД, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение). Основными побочными эффектами на фоне приема ремдесивира являются повышение уровней АЛТ и АСТ, развитие диареи или запора. Кроме того, использование препарата невозможно у больных со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м2, что исключает пациентов с хронической болезнью почек 4-й и более высокой стадии из группы, кому допустимо назначение данной терапии[30].
Потенциально высокую эффективность в борьбе с COVID-19 могут иметь моноклональные антитела человека. Среди данной группы препаратов есть два образца — VIR-7831 (сотровимаб) и VIR-7832. Они являются моноклональными антителами двойного действия, полученными из антитела S309, идентифицированного у 63 человек, выживших в 2003 г. после SARS-CoV. Эти молекулы нацелены на взаимодействие с высококонсервативным эпитопом в области связывания с S-доменом, который не конкурирует со связыванием АСЕ2[31].
В отношении эффективности и безопасности использования данных антител против вируса SARS-CoV-2 было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование COMET-ICE, включавшее 1351 амбулаторного больного (528 из них были в контрольной группе), относящегося к группе высокого риска, с COVID-19 легкой и средней степени тяжести. У пациентов, получающих сотровимаб, отмечено статистически значимое снижение числа госпитализаций: 1% против 6% в группе плацебо. В контрольной группе смертность была ниже на 66% по сравнению с группой плацебо (95%-ный ДИ: 37–81%; р < 0,001). Кроме того, сотровимаб значимо снизил количество случаев прогрессирования коронавирусной инфекции до тяжелой и крайне тяжелой степени по сравнению с плацебо (скорректированное относительное снижение риска — 74%; 95%-ный ДИ: 41–88%; р = 0,002)[32]. Основные противопоказания к применению сотровимаба — это тяжелое течение COVID-19, стационарное лечение и кислородная поддержка[33].
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Важным компонентом терапии COVID-19 является предотвращение развития или купирование уже развившегося цитокинового шторма. Рассмотрим препараты, применяемые с целью купирования данного состояния.
Предметом споров уже длительное время остается роль глюкокортикостероидов (ГКС) в лечении тяжелых инфекций[34]. Для оценки эффективности терапии ГКС был проведен метаанализ 7 рандомизированных исследований, в которые включены 1703 пациента, получавшие дексаметазон в низких и высоких дозах, низкие дозы гидрокортизона и высокие дозы метилпреднизолона. Подавляющее большинство больных, которым назначались ГКС, получали кислородотерапию, некоторые из них находились в отделении интенсивной терапии[35]. Полученные данные свидетельствуют о том, что назначение системных ГКС у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с обычным лечением или плацебо связано с более низкой 28-дневной смертностью от всех причин[36]. В частности, в исследовании RECOVERY обнаружено, что абсолютный риск смерти снизился на 12,1% среди тех, кому при рандомизации были назначены дексаметазон в низких дозах и инвазивная механическая вентиляция легких[34]. При этом следует учитывать, что серьезным и нередко встречающимся осложнением как краткосрочной, так и длительной терапии ГКС является развитие гипергликемии и стероид-индуцированного диабета. По различным данным, частота развития стероид-индуцированного диабета варьирует от 0,4% до 54%, а наиболее уязвимыми являются лица старше 65 лет[37]. Таким образом, ГКС необходимо применять разумно, учитывая соотношение риска и пользы. Оптимальной схемой терапии считается краткосрочный курс (до 10 дней) с постепенным снижением дозы препарата[38].
Не меньшее распространение получили блокаторы рецепторов ИЛ-6. Одним из широко используемых препаратов этой группы является олокизумаб — гуманизированное моноклональное антитело, относящееся к изотипу IgG4/каппа. Препарат селективно связывается с человеческим ИЛ-6, нейтрализуя его эффекты in vivo и in vitro. В России проведено ретроспективное исследование: 610 пациентов принимали в качестве средства упреждающей противовоспалительной терапии олокизумаб, 511 пациентов группы контроля получали стандартную терапию. В результате подтверждено положительное влияние олокизумаба на клинические и лабораторные показатели при COVID-19. У 89,8% пациентов, получавших олокизумаб, была выраженная тенденция к снижению уровня СРБ по сравнению с 21,9% пациентов из группы стандартной терапии, на 1-е сутки наблюдения улучшалось общее состояние, нормализовалась температура тела[39]. Олокизумаб противопоказан беременным и кормящим женщинам, на фоне терапии возможно развитие инфекционных заболеваний.
Еще один мощный препарат — тоцилизумаб, моноклональное антитело, нацеленное как на растворимые, так и на мембранно-связанные формы рецептора ИЛ-6. Механизм действия заключается в блокировании рецептора ИЛ-6, тем самым предотвращается активация каскада реакций, запускаемых данным интерлейкином[40]. Тоцилизумаб широко используется в практическом здравоохранении и входит в клинические рекомендации, однако, исходя из данных крупных исследований[41, 42], его эффективность неоднозначна. Систематический обзор и метаанализ PRISMA, сравнивший применение тоцилизумаба и стандартную схему лечения более чем у 15 тыс. пациентов с COVID-19 в течение первых 8 месяцев пандемии, не продемонстрировал преимуществ тоцилизумаба в реальных условиях[41]. Согласно другому рандомизированному клиническому исследованию, применение тоцилизумаба снизило частоту потребности в неинвазивной и инвазивной вентиляции легких, а также риск летального исхода к 14-му дню лечения, однако разницы в смертности к 28-му дню лечения не было[42].
ТЕРАПИЯ СОПУТСТВУЮЩЕЙ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ
Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, кроме этиотропной и патогенетической терапии инфекции, продолжают получать антигипертензивную, антиишемическую, антиаритмическую терапию. Ряд препаратов, используемых с этой целью, оказывает влияние на течение COVID-19.
Наибольшую распространенность в качестве препаратов для лечения сердечно-сосудистой патологии получили блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): ингибиторы АСЕ, блокаторы рецепторов ангиотензина II. Группа индийских ученых провела метаанализ, включивший 47 статей о влиянии блокаторов РААС на клинические исходы у пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией. Получены данные о том, что прием блокаторов РААС не влиял на смертность, но оказывал протективный эффект у пациентов с АГ[43].
Статины имеют плейотропные эффекты (уменьшение воспаления и окислительного стресса, улучшение эндотелиальной функции, ингибирование активации каскада свертывания крови), что может быть полезно пациентам, инфицированным SARS-CoV-2[44, 45]. В исследование L. Mаsana и соавт. включены 2157 пациентов, 581 из которых получал статины. Фоновый прием препаратов пациентами данной группы снизил госпитальную смертность, коррелировал с более благоприятным прогнозом COVID-19[46].
Важную роль в патогенезе коронавирусной инфекции играет эндотелиальная дисфункция. Обширный микротромбоз, спровоцированный и усугубленный эндотелиальной дисфункцией, может объяснить значительное повышение уровня D-димера и тромбоцитопению при тяжелой форме COVID-19[47]. В соответствии с этими гематологическими данными недавние отчеты показывают повышенный риск венозных и артериальных тромботических явлений при COVID-19[48, 49]. Таким образом, терапия, направленная на улучшение эндотелиальной функции (ингибиторы РААС или статины), может быть особенно полезна для предотвращения системных осложнений СOVID-19. Основываясь на имеющихся данных, исследователи рекомендуют пациентам с COVID-19 продолжать прием ингибиторов РААС и статинов при отсутствии строгих противопоказаний[50].
Кроме того, отмечено, что снижение смертности происходит при использовании промежуточной дозы антикоагулянтов по сравнению с профилактической. Продолжение дезагрегантной терапии у лиц, получавших эти препараты ранее, также может быть полезным при COVID-19[51].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Бесспорно, практикующему врачу в каждом конкретном случае следует оценивать человеческий организм как целостную систему. Начиная составлять схему терапии, нужно соотносить возможные риски и пользу, принимать во внимание сопутствующую патологию, чтобы число возможных побочных эффектов и нежелательных реакций было минимальным. Необходимо ориентироваться на достижения и рекомендации научных обществ, полученный опыт и предложения действующих клинических рекомендаций, а также данные новых клинических исследований. Однако с учетом недостаточной изученности и весьма узкого арсенала препаратов, используемых с целью этиотропной и противовоспалительной терапии COVID-19, порой приходится назначать терапию off-label. Подобные решения всегда должны приниматься лечащим врачом совместно с командой врачей различных специальностей, в том числе клинических фармакологов. Данная коллегиальная работа сводит к минимуму возможность врачебной ошибки, позволяет взглянуть на сложный клинический случай с разных сторон и найти оптимальное терапевтическое решение для конкретного пациента.
Поступила: 02.02.2022
Принята к публикации: 22.03.2022
