Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Антикоагулянтная терапия при использовании вспомогательных репродуктивных технологий

Библиографическая ссылка: Мурашко А. В., Мурашко А. А. Антикоагулянтная терапия при использовании вспомогательных репродуктивных технологий // Доктор.Ру. Гинекология. 2015. № 11 (112). С. 12–16
1 июня 11:23

Цель обзора: обобщение использования низкомолекулярных гепаринов на основе международных рекомендаций, описание возможных механизмов действия гепарина как средства, способствующего успешной имплантации.

Основные положения. Рассмотрены патогенетические механизмы изменения гемостаза при стимуляции яичников, взаимосвязь нарушений в системе гемостаза и неблагоприятных перинатальных исходов. Приведены международные рекомендации по антикоагулянтной терапии при использовании вспомогательных репродуктивных технологий, описано возможное регулирующее действие гепарина на гемостатические реакции, связанные с миграцией, имплантацией оплодотворенной яйцеклетки, развитием эмбриона и, соответственно, с искусственным оплодотворением.

Заключение. В настоящее время назначение антикоагулянтной терапии при использовании вспомогательных репродуктивных технологий должно быть основано на существующих международных рекомендациях. Применение гепарина увеличивает частоту беременности у женщин с повторными неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения и тромбофилией. Однако необходимы дополнительные исследования, которые подтвердили бы этот потенциал гепарина (в том числе его низкомолекулярных фракций).

Мурашко Алексей Андреевич — студент 5-го курса лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. E-mail: redaktor@rusmg.ru

Мурашко Андрей Владимирович — д. м. н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. E-mail: murashkoa@mail.ru

Доктор.ру

В повседневной медицинской практике все шире используют ВРТ. Но если первоначально отмечались стремительные успехи и повышалась эффективность применения методов ВРТ, то в последнее время коэффициент рождаемости достиг фазы плато[6]. Кроме того, растет осознание повышенного риска осложнений в перинатальном периоде у женщин, забеременевших с помощью ВРТ[3]. В настоящее время все большее внимание уделяется увеличению количества и улучшению качества ооцитов, эмбрионов, повышению частоты имплантации и успешных перинатальных исходов.

Одна из стратегий — применение гепарина у всех пациенток, воспользовавшихся ВРТ, сейчас он успешно используется у женщин с приобретенной тромбофилией[2, 16]. Гепарин может снижать риск тромбоза при искусственной стимуляции яичников, модулировать фундаментальные физиологические процессы, необходимые для миграции, адгезии и имплантации оплодотворенной яйцеклетки, дифференцировки и инвазии трофобласта, благодаря неантикоагулянтным эффектам[15].

Цель данного обзора: обобщение использования низкомолекулярных гепаринов на основе международных рекомендаций, описание возможных механизмов действия гепарина как средства, способствующего успешной имплантации.

ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ ИСКУССТВЕННОЙ СТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ

В целях увеличения количества эмбрионов, доступных для переноса и заморозки, женщины получают массивную терапию экзогенными гонадотропинами, что повышает риск тромбоза[37]. Изменения гемостаза во время стимуляции яичников схожи с наблюдаемыми во время беременности и вызваны быстрым (более чем в 100 раз за 2 недели) ростом уровня эстрадиола[4, 10]. При этом увеличиваются концентрации эндогенных факторов свертывания (V фактора, фибриногена, фактора Виллебранда), снижаются уровни антитромбина, протеина S. Однако, несмотря на прокоагулянтные сдвиги, сокращение времени свертывания остается в пределах нормы и отсутствуют изменения фибринолиза[19].

В случае развития синдрома гиперстимуляции яичников изменения становятся более значимыми: наблюдаются более высокие уровни фибриногена, фактора Виллебранда, D-димеров, тромбин-антитромбиновых комплексов, снижение содержания прекалликреина, ингибитора тканевого (III) фактора[31].

Несмотря на сильно измененные показатели свертывания, тромбоэмболия при стимуляции яичников — довольно редкое явление (0,08–0,11%)[9]. При развитии синдрома гиперстимуляции яичников осложнения возникают чаще — примерно у одной из 128 женщин (20–40-кратное увеличение риска по сравнению с таковым при физиологическом наступлении беременности)[34].

Для профилактики тромбоэмболических осложнений применяют низкомолекулярные гепарины (НМГ)[5]. Однако в ряде ситуаций при наследственных тромбофилиях рекомендуемые профилактические и даже лечебные дозы могут быть неэффективными[24]. Резистентность к противосвертывающей терапии может быть объяснена локальной гиперактивацией коагуляции и высокими концентрациями эстрадиола, снижающего антитромботические свойства эпителия. Клиническое прогрессирование тромбоэмболий встречается в 10% случаев и требует незамедлительного восстановления адекватного гемостаза[17].

Как и при беременности, длительность лечения венозных тромбозов/тромбоэмболий с транзиторными факторами риска с целью профилактики рецидива составляет в среднем 6 месяцев, при множественных факторах риска антикоагулянтная терапия может продолжаться на протяжении всей жизни женщины. Профилактическое лечение должно проводиться в течение беременности и как минимум 6 недель после родов[18]. В отсутствие должных клинических исследований оправдан прагматический подход к предотвращению угрожающих жизни тромбоэмболических осложнений во время искусственной стимуляции яичников[35].

Существующие рекомендации по антикоагулянтной терапии при ВРТ, в том числе в случае развития синдрома гиперстимуляции яичников (модифицированные American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2012)[18]), представлены в таблицах 1–3.

Таблица 1
Рекомендации по антикоагулянтной терапии при использовании вспомогательных репродуктивных технологий, в том числе в случае развития синдрома гиперстимуляции яичников[18]

t3_1.jpg

Примечание. НМГ — низкомолекулярный гепарин.

Таблица 2
Рекомендуемые дозировки нефракционированного гепарина[18]

t3_2.jpg

Примечания.
1. Гепарин вводится подкожно.
2. АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время.

Таблица 3
Рекомендуемые дозировки низкомолекулярного гепарина[18]

t3_3.jpg

* При избыточном весе пациентки может потребоваться корректировка дозы.
Примечание. Низкомолекулярный гепарин вводится подкожно.

ГЕМОСТАЗ И НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ

Эффективность антикоагулянтной терапии антифосфолипидного синдрома с привычным невынашиванием способствовала возобновлению интереса к использованию НМГ при тромбофилических осложнениях.

Немногочисленные исследования показывают увеличение рисков выкидыша, отслойки плаценты, задержки роста плода и преэклампсии в связи с наследственными тромбофилиями[1, 4].

Антифосфолипидный синдром — наиболее распространенный вариант приобретенной тромбофилии, он связан с частым прерыванием беременности и высоким риском повторного невынашивания[4, 25]. Роль антифосфолипидных антител в генезе бесплодия обсуждается в связи с неоднородной оценкой серопозитивности данных антител. Необходимо соглашение о том, какие антитела следует оценивать и какие титры считать позитивным результатом[23].

В некоторых исследованиях поставлена под сомнение роль антифосфолипидных антител при бесплодии, но авторы не изучали исходы у женщин с повторными выкидышами или последовательными потерями после ЭКО[7]. Аналогично приобретенной тромбофилии, у женщин, не достигших положительного результата после трех переносов эмбрионов, определяются повышенные уровни антифосфолипидных антител[29]. В связи с этим, по-видимому, следует проводить скрининг на тромбофилию при последовательных неудачах, так как антикоагулянтное лечение оказывает позитивное действие. Считают, что скрининг после одного ЭКО-опосредованного выкидыша не оправдан[7], однако положительные серологические результаты у женщин с двумя ранними ЭКО-опосредованными выкидышами выявляются с той же частотой, что у пациенток со спонтанным привычным невынашиванием (группа высокого риска рецидива — ~90%)[12]. Такие случаи поддаются терапии[12]. Следовательно, целесообразно проводить скрининг после двух ранних ЭКО-опосредованных выкидышей.

Женщинам с подтвержденным антифосфолипидным синдромом или повторными неудачами имплантации и положительными результатами теста на антифосфолипидные антитела рекомендуют назначать НМГ и АСК при стимуляции яичников и продолжать эту терапию в течение всей беременности[25]. Пациенткам с положительной реакцией на один тип антифосфолипидных антител при первой попытке ЭКО не показана антикоагулянтная терапия в связи с недостатком данных о влиянии антифосфолипидных антител на бесплодие, тогда как обнаружение нескольких типов антифосфолипидных антител, наоборот, требует применения НМГ и АСК в силу высокой корреляции с частотой венозных тромбозов и осложнений беременности[32].

Вместе с тем, на наш взгляд, описанная тактика ведения основана скорее на биологической «правдоподобности», чем на доказанных механизмах действия.

ЭФФЕКТЫ ГЕПАРИНА ВНЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Модуляция имплантации и развития трофобласта

Классически роль гепарина при использовании ВРТ при приобретенных и наследственных тромбофилиях рассматривается с точки зрения профилактики тромбозов. Но, возможно, эффекты гепарина значительно шире, учитывая его взаимодействия с большим спектром белков, которые влияют на физиологические процессы имплантации и развития трофобласта.

Известно, что риск осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов при искусственном оплодотворении выше, чем при физиологически наступившей беременности. Нарушения имплантации и развития трофобласта коррелируют с риском преэклампсии, гестационного диабета, предлежания плаценты и необходимости оперативного родоразрешения[1]. Предпосылки к данным осложнениям появляются в I триместре при нарушении процессов имплантации и развития трофобласта[34]. Процесс имплантации до конца не изучен, тем не менее антикоагулянтную терапию предлагают в качестве профилактики у женщин с плацентарными осложнениями в анамнезе[20]. Учитывая высокие риски осложнений при использовании ВРТ, на практике часто применяют НМГ, также основываясь скорее на биологической «правдоподобности».

Селектины и гепарин

Инициация взаимодействия бластоцисты с эпителием эндометрия сходна с роллингом лейкоцитов. Считают, что селектины — молекулы клеточной адгезии — могут инициировать процесс имплантации[39].

Гепарин модулирует действие селектинов. Гепарины, содержащие полигликаны с бо’льшим молекулярным весом, такие как далтепарин, тинзапарин, блокируют связывание селектинов. Надропарин кальция, эноксапарин — гепарины с более легкими фрагментами — не влияют на функции селектинов[36], поэтому теоретически являются препаратами выбора. При этом надропарин кальция обладает лучшей локальной переносимостью по сравнению с эноксапарином[18, 36].

Кадгерины и гепарин

Кадгерины — группа гликопротеидов, обеспечивающих кальций-зависимую клеточную адгезию. Е-кадгерин экспрессируется многими тканями, включая эндометрий. Экспрессия Е-кадгерина влияет на миграцию и инвазию вневорсинчатого трофобласта[13].

Нефракционированный гепарин (НФГ) и НМГ вызывают снижение децидуальной экспрессии Е-кадгерина, что потенциально поддерживает дифференцировку внеклеточного трофобласта[30].

Инсулиноподобный фактор роста и гепарин

Инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 (ИФР-1 и ИФР-2) также вовлечены в имплантацию и развитие плода[14].

НФГ и НМГ увеличивают содержание свободного ИФР-1 в дозозависимой манере, не влияя на общий ИФР-1 и ИФР-связывающий протеин[26]. In vitro ИФР-1 стимулирует миграцию клеток трофобласта, соответственно, локальное повышение уровня свободного ИФР-1 в сочетании со снижением содержания трансформирующего фактора роста (ТФР) под воздействием НМГ может способствовать успешной инвазии трофобласта[21]. Аналогично, увеличенная экспрессия ИФР-2 упрощает внедрение клеток внеклеточного цитотрофобласта в децидуальную оболочку и его васкуляризацию, как показано в эксперименте на мышах[28].

Цитокины и гепарин

Трансформирующий фактор роста. Различные цитокины вовлечены в регуляцию инвазии трофобласта. ТФР-β1–3 экспрессируются клетками как эндометрия, так и трофобласта и препятствуют пролиферации и инвазии трофобласта[22]. НМГ ингибирует экспрессию ТФР-β1 мезангиальными клетками, предотвращая усиленное связывание ядерных протеинов с регуляторным сайтом ТФР-β1-промоутера[40].

Интерлейкин 1 и гепарин. ТФР-β1-промоутер ИЛ-1 — провоспалительный цитокин, который также предположительно участвует в процессе имплантации[11]. Введение естественного ингибитора антагониста ИЛ-1-рецепторов предотвращает имплантацию бластоцисты у мышей, благодаря снижению уровней интегринов на эпителиальной поверхности в просвете спиральных сосудов[36]. Добавление ИЛ-1 к бластоцистам в культуре увеличивает эндометриальную экспрессию интегрина β3, что улучшает адгезию бластоцисты[33]. Влияние НФГ и НМГ на экспрессию ИЛ-1 трофобластом и бластоцистой не доказано, но сообщается о повышении экспрессии ИЛ-1 в лейкоцитах in vitro в ответ на введение гепаринов[8], что повышает вероятность аналогичных эффектов в эндометрии.

Матриксные металлопротеиназы (ММР) и гепарин. ММР — семейство из 22 эндопротеаз, способных разрушать компоненты внеклеточного матрикса и являющихся важными медиаторами клеточно-клеточных и клеточно-матриксных взаимодействий. В исследованиях in vitro удачная имплантация и плацентация обусловлены равновесием между экспрессией ММР трофобластом и их ингибированием естественными тканевыми ингибиторами металлопротеиназ[27].

Действие гепарина на ММР различно[38], но НМГ в терапевтических дозах индуцирует транскрипцию ММР-2 и ММР-9, необходимых для инвазии трофобласта, и экспрессию белков с сопутствующим снижением экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеиназ[41]. Таким образом, НМГ способен улучшать инвазию трофобластных клеток, регулируя их деструктивные возможности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные в обзоре данные свидетельствуют о том, что гепарин участвует в регуляции гемостатических реакций, связанных с миграцией, имплантацией оплодотворенной яйцеклетки, развитием эмбриона и, соответственно, с искусственным оплодотворением. Однако необходимо понимать, что имплантация — мультифакториальный процесс с вовлечением эндокринных, паракринных, аутокринных и юкстакринных механизмов, регулирующих межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия. Хотя изучение механизмов взаимодействия между развивающимся эмбрионом и эндометрием продолжается, сегодня известно, что гепарин потенциально может модулировать многие из них, включая успешную адгезию, пенетрацию развивающегося эмбриона. Более того, применение гепарина увеличивает частоту беременностей у женщин с повторными неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения и тромбофилией.

Вместе с тем необходимо проведение дополнительных исследований, подтверждающих описанный выше потенциал гепарина (в том числе его низкомолекулярных фракций) как средства, способствующего успешной имплантации, для обоснованного внесения его применения в рекомендации для всех женщин, прибегающих к вспомогательным репродуктивным технологиям, с целью повышения частоты наступления беременности и благоприятных исходов и снижения частоты осложнений гестации.

В настоящее время использование гепарина в клинической практике должно быть основано на данных доказательной медицины, обобщенных в международных клинических рекомендациях[18].

1 июня 11:23
ЛИТЕРАТУРА
  1. Айламазян Э. К., Зайнулина М. С. Наследственная тромбофилия: дифференцированный подход к оценке риска акушерских осложнений // Акушерство и гинекология. 2010. № 3. С. 3–9.
  2. Баркаган З. С., Sanson B. J., Lensing A. W. A., Prins M. N. и др. Применение низкомолекулярных гепаринов при беременности (международное многоцентровое исследование) // Клин. фармакология и терапия. 1998. Т. 7. № 4. С. 21–24.
  3. Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Баймурадова С. М. Роль материнской и фетальной тромбофилии в формировании акушерской патологии // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии. Материалы семинара / Под ред. Т. А. Федоровой. М., 2005. С. 52–56.
  4. Сидельникова В. М. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии / Под ред. Т. А. Федоровой. М., 2005. С. 39–45.
  5. Al-Shawaf T., Grudzinskas J. G. Prevention and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2003. Vol. 17. N 2. P. 249–261.
  6. Andersen A. N., Goossens V., Gianaroli L., Felberbaum R. et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2003. Results generated from European registers by ESHRE // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22. N 6. P. 1513–1525.
  7. Balasch J., Creus M., Fábregues F., Cívico S. et al. Antiphospholipid antibodies and the outcome of pregnancy after the first in-vitro fertilization and embryo transfer cycle // Hum. Reprod. 1998. Vol. 13. N 5. P. 1180–1183.
  8. Call D. R., Remick D. G. Low molecular weight heparin is associated with greater cytokine production in a stimulated whole blood model // Shock. 1998. Vol. 10. N 3. P. 192–197.
  9. Chan W. S., Ginsberg J. S. A review of upper extremity deep vein thrombosis in pregnancy: unmasking the 'ART' behind the clot // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4. N 8. P. 1673–1677.
  10. Clark P., Brennand J., Conkie J. A., McCall F. et al. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy // Thromb. Haemost. 1998. Vol. 79. N 6. P. 1166–1170.
  11. Dimitriadis E., White C. A., Jones R. L., Salamonsen L. A. Cytokines, chemokines and growth factors in endometrium related to implantation // Hum. Reprod. Update. 2005. Vol. 11. N 6. P. 613–630.
  12. Empson M., Lassere M., Craig J., Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. Vol. 2. CD002859.
  13. Floridon C., Nielsen O., Holund B., Sunde L. et al. Localization of E-cadherin in villous, extravillous and vascular trophoblasts during intrauterine, ectopic and molar pregnancy // Mol. Hum. Reprod. 2000. Vol. 6. N 10. P. 943–950.
  14. Fowden A. L. The insulin-like growth factors and feto-placental growth // Placenta. 2003. Vol. 24. N 8–9. P. 803–812.
  15. Girardi G., Redecha P., Salmon J. E. Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation // Nat. Med. 2004. Vol. 10. N 11. P. 1222–1226.
  16. Goldstajn M. S., Kovacević D. The effect of trombophilia on pregnancy outcome and IVF success // Coll. Antropol. 2014. Vol. 38. N 4. P. 1153–1161.
  17. Greer I., Hunt B. J. Low molecular weight heparin in pregnancy: current issues // Br. J. Haematol. 2005. Vol. 128. N 5. P. 593–601.
  18. Guyatt G. H., Akl E. A., Crowther M., Gutterman D. D. et al. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141. N 2. Suppl. P. S7–47.
  19. Harnett M. J. P., Bhavani-Shankar K., Datta S., Tsen L. C. In vitro fertilization-induced alterations in coagulation and fibrinolysis as measured by thromboelastography // Anesth. Analg. 2002. Vol. 95. N 4. P. 1063–1066.
  20. Jackson R. A., Gibson K. A., Wu Y. W., Croughan M. S. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 103. N 3. P. 551–563.
  21. Lacey H., Haigh T., Westwood M., Aplin J. D. Mesenchymally-derived insulin-like growth factor 1 provides a paracrine stimulus for trophoblast migration // BMC Dev. Biol. 2002. URL: http://bmcdevbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-213X-2-5 (дата обращения — 15.09.2015).
  22. Lash G. E., Otun H. A., Innes B. A., Bulmer J. N. et al. Inhibition of trophoblast cell invasion by TGFB1, 2, and 3 is associated with a decrease in active proteases // Biol. Reprod. 2005. Vol. 73. N 2. P. 374–381.
  23. Matsubayashi H., Sugi T., Arai T., Shida M. et al. Antiphospholipid antibodies in serum and follicular fluid: is there a correlation with IVF implantation failure? // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22. N 11. P. 3043–3044.
  24. McGowan B. M., Kay L. A., Perry D. J. Deep vein thrombosis followed by internal jugular vein thrombosis as a complication of in vitro fertilization in a woman heterozygous for the prothrombin 3′ UTR and factor V Leiden mutations // Am. J. Hematol. 2003. Vol. 73. N 4. P. 276–278.
  25. Miyakis S., Lockshin M. D., Atsumi T., Branch D. W. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4. N 2. P. 295–306.
  26. Møller A. V., Jørgensen S. P., Chen J. W., Larnkjaer A. et al. Glycosaminoglycans increase levels of free and bioactive IGF-I in vitro // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 155. N 2. P. 297–305.
  27. Niu R., Okamoto T., Iwase K., Nomura S. et al. Quantitative analysis of matrix metalloproteinases-2 and -9, and their tissue inhibitors-1 and -2 in human placenta throughout gestation // Life Sci. 2000. Vol. 66. N 12. P. 1127–1137.
  28. Pringle K. G., Roberts C. T. New light on early post-implantation pregnancy in the mouse: roles for insulin-like growth factor-II (IGF-II)? // Placenta. 2007. Vol. 28. N 4. P. 286–297.
  29. Qublan H. S., Eid S. S., Ababneh H. A., Amarin Z. O. et al. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21. N 10. P. 2694–2698.
  30. Quenby S., Mountfield S., Cartwright J. E., Whitley G. S. et al. Effects of low-molecular-weight and unfractionated heparin on trophoblast function // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 104. N 2. P. 354–361.
  31. Rogolino A., Coccia M. E., Fedi S., Gori A. M. et al. Hypercoagulability, high tissue factor and low tissue factor pathway inhibitor levels in severe ovarian hyperstimulation syndrome: possible association with clinical outcome // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2003. Vol. 14. N 3. P. 277–282.
  32. Sailer T., Zoghlami C., Kurz C., Rumpold H. et al. Anti-beta2-glycoprotein I antibodies are associated with pregnancy loss in women with the lupus anticoagulant // Thromb. Haemost. 2006. Vol. 95. N 5. P. 796–801.
  33. Simón C., Gimeno M. J., Mercader A., O’Connor J. E. et al. Embryonic regulation of integrins beta 3, alpha 4, and alpha 1 in human endometrial epithelial cells in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82. N 8. P. 2607–2616.
  34. Smith G. C., Stenhouse E. J., Crossley J. A., Aitken D. A. et al. Early-pregnancy origins of low birth weight // Nature. 2002. Vol. 417. N 6892. P. 916.
  35. Stefano V. D., Martinelli I., Rossi E., Battaglioli T. et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in pregnancy and puerperium without antithrombotic prophylaxis // Br. J. Haematol. 2006. Vol. 135. N 3. P. 386–391.
  36. Stevenson J. L., Choi S. H., Varki A. Differential metastasis inhibition by clinically relevant levels of heparins — correlation with selectin inhibition, not antithrombotic activity // Clin. Cancer. Res. 2005. Vol. 11. N 19. Pt. 1. P. 7003–7011.
  37. Tarlatzis B. C., Zepiridis L., Grimbizis G., Bontis J. Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF: a systematic review // Hum. Reprod. Update. 2003. Vol. 9. N 1. P. 61–76.
  38. Tyagi S. C., Kumar S., Katwa L. Differential regulation of extracellular matrix metalloproteinase and tissue inhibitor by heparin and cholesterol in fibroblast cells // J. Mol. Cell Cardiol. 1997. Vol. 29. N 1. P. 391–404.
  39. Wang L., Brown J. R., Varki A., Esko J. D. Heparin’s anti-inflammatory effects require glucosamine 6-O-sulfation and are mediated by blockade of L- and P-selectins // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110. N 1. P. 127–136.
  40. Weigert C., Brodbeck K., Häring H. U., Gambaro G. et al. Low-molecular-weight heparin prevents high glucose- and phorbol ester-induced TGF-beta 1 gene activation // Kidney Int. 2001. Vol. 60. N 3. P. 935–943.
  41. Zhao M. R., Qiu W., Li Y. X., Zhang Z. B. et al. Dual effect of transforming growth factor beta1 on cell adhesion and invasion in human placenta trophoblast cells // Reproduction. 2006. Vol. 132. N 2. P. 333–341.
Новости мировой медицины! Свежие статьи из журнала! Будьте в курсе!

Похожие статьи

Новости

2 июля 16:57
ВРТ: проблемы и перспективы

05 июля в 15:00 (мск) состоится вебинар автора журнала «Доктор.Ру» Камиловой Дилором Пулатовны, к. м. н., главного врача клиники «Мать и дитя», г. Москва

24 июня 23:21
Узнай всё об эффективной терапии кислотозависимых заболеваний

25 июня в 16:00 (мск) состоится вебинар члена редакционного совета журнала «Доктор.Ру» Бордина Дмитрия Станиславовича, д. м. н., заведующего отделом патологии поджелудочной железы, желчных путей и верхних отделов пищеварительного тракта ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ», главного внештатного специалиста гастроэнтеролога Департамента здравоохранения города Москвы

17 июня 16:38
Микробиота желудочно-кишечного тракта. Война микромиров

22 июня в 14:00 (мск) пройдет семинар члена редакционной коллегии журнала «Доктор.Ру» профессора Щербакова Петра Леонидовича, д. м. н., профессора, заведующего кафедрой гастроэнтерологии и эндоскопии Медицинской академии ГК «МЕДСИ», профессора кафедры гастроэнтерологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

17 июня 16:28
Актуальные вопросы педиатрической практики

24 июня в 10:00 (мск) начнется онлайн-конференция, посвященная памяти заслуженного работника здравоохранения, почетного профессора РНИМУ им. Н.И. Пирогова Запруднова А.М «Актуальные вопросы педиатрической практики», под руководством постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Османова Исмаила Магомедовича, д. м. н., профессора, главного врача ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ», и Харитоновой Любови Алексеевны, д. м. н., профессора, заведующей кафедрой педиатрии с инфекционными болезнями у детей ФДПО ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

17 июня 16:24
Сложности и решения терапии НПВП у пациентов сердечно-сосудистой патологией

25 июня в 16:00 (мск) начнется вебинар постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Кнорринга Германа Юрьевича, к. м. н., доцента кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Все новости

Партнеры