Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Антикоагулянтная терапия при использовании вспомогательных репродуктивных технологий

Библиографическая ссылка: Мурашко А. В., Мурашко А. А. Антикоагулянтная терапия при использовании вспомогательных репродуктивных технологий // Доктор.Ру. Гинекология. 2015. № 11 (112). С. 12–16
Антикоагулянтная терапия при использовании вспомогательных репродуктивных технологий
1 Июня 11:23

Цель обзора: обобщение использования низкомолекулярных гепаринов на основе международных рекомендаций, описание возможных механизмов действия гепарина как средства, способствующего успешной имплантации.

Основные положения. Рассмотрены патогенетические механизмы изменения гемостаза при стимуляции яичников, взаимосвязь нарушений в системе гемостаза и неблагоприятных перинатальных исходов. Приведены международные рекомендации по антикоагулянтной терапии при использовании вспомогательных репродуктивных технологий, описано возможное регулирующее действие гепарина на гемостатические реакции, связанные с миграцией, имплантацией оплодотворенной яйцеклетки, развитием эмбриона и, соответственно, с искусственным оплодотворением.

Заключение. В настоящее время назначение антикоагулянтной терапии при использовании вспомогательных репродуктивных технологий должно быть основано на существующих международных рекомендациях. Применение гепарина увеличивает частоту беременности у женщин с повторными неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения и тромбофилией. Однако необходимы дополнительные исследования, которые подтвердили бы этот потенциал гепарина (в том числе его низкомолекулярных фракций).

Мурашко Алексей Андреевич — студент 5-го курса лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. E-mail: redaktor@rusmg.ru

Мурашко Андрей Владимирович — д. м. н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России. 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. E-mail: murashkoa@mail.ru

В повседневной медицинской практике все шире используют ВРТ. Но если первоначально отмечались стремительные успехи и повышалась эффективность применения методов ВРТ, то в последнее время коэффициент рождаемости достиг фазы плато[6]. Кроме того, растет осознание повышенного риска осложнений в перинатальном периоде у женщин, забеременевших с помощью ВРТ[3]. В настоящее время все большее внимание уделяется увеличению количества и улучшению качества ооцитов, эмбрионов, повышению частоты имплантации и успешных перинатальных исходов.

Одна из стратегий — применение гепарина у всех пациенток, воспользовавшихся ВРТ, сейчас он успешно используется у женщин с приобретенной тромбофилией[2, 16]. Гепарин может снижать риск тромбоза при искусственной стимуляции яичников, модулировать фундаментальные физиологические процессы, необходимые для миграции, адгезии и имплантации оплодотворенной яйцеклетки, дифференцировки и инвазии трофобласта, благодаря неантикоагулянтным эффектам[15].

Цель данного обзора: обобщение использования низкомолекулярных гепаринов на основе международных рекомендаций, описание возможных механизмов действия гепарина как средства, способствующего успешной имплантации.

ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ ИСКУССТВЕННОЙ СТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ

В целях увеличения количества эмбрионов, доступных для переноса и заморозки, женщины получают массивную терапию экзогенными гонадотропинами, что повышает риск тромбоза[37]. Изменения гемостаза во время стимуляции яичников схожи с наблюдаемыми во время беременности и вызваны быстрым (более чем в 100 раз за 2 недели) ростом уровня эстрадиола[4, 10]. При этом увеличиваются концентрации эндогенных факторов свертывания (V фактора, фибриногена, фактора Виллебранда), снижаются уровни антитромбина, протеина S. Однако, несмотря на прокоагулянтные сдвиги, сокращение времени свертывания остается в пределах нормы и отсутствуют изменения фибринолиза[19].

В случае развития синдрома гиперстимуляции яичников изменения становятся более значимыми: наблюдаются более высокие уровни фибриногена, фактора Виллебранда, D-димеров, тромбин-антитромбиновых комплексов, снижение содержания прекалликреина, ингибитора тканевого (III) фактора[31].

Несмотря на сильно измененные показатели свертывания, тромбоэмболия при стимуляции яичников — довольно редкое явление (0,08–0,11%)[9]. При развитии синдрома гиперстимуляции яичников осложнения возникают чаще — примерно у одной из 128 женщин (20–40-кратное увеличение риска по сравнению с таковым при физиологическом наступлении беременности)[34].

Для профилактики тромбоэмболических осложнений применяют низкомолекулярные гепарины (НМГ)[5]. Однако в ряде ситуаций при наследственных тромбофилиях рекомендуемые профилактические и даже лечебные дозы могут быть неэффективными[24]. Резистентность к противосвертывающей терапии может быть объяснена локальной гиперактивацией коагуляции и высокими концентрациями эстрадиола, снижающего антитромботические свойства эпителия. Клиническое прогрессирование тромбоэмболий встречается в 10% случаев и требует незамедлительного восстановления адекватного гемостаза[17].

Как и при беременности, длительность лечения венозных тромбозов/тромбоэмболий с транзиторными факторами риска с целью профилактики рецидива составляет в среднем 6 месяцев, при множественных факторах риска антикоагулянтная терапия может продолжаться на протяжении всей жизни женщины. Профилактическое лечение должно проводиться в течение беременности и как минимум 6 недель после родов[18]. В отсутствие должных клинических исследований оправдан прагматический подход к предотвращению угрожающих жизни тромбоэмболических осложнений во время искусственной стимуляции яичников[35].

Существующие рекомендации по антикоагулянтной терапии при ВРТ, в том числе в случае развития синдрома гиперстимуляции яичников (модифицированные American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2012)[18]), представлены в таблицах 1–3.

Таблица 1
Рекомендации по антикоагулянтной терапии при использовании вспомогательных репродуктивных технологий, в том числе в случае развития синдрома гиперстимуляции яичников[18]

t3_1.jpg

Примечание. НМГ — низкомолекулярный гепарин.

Таблица 2
Рекомендуемые дозировки нефракционированного гепарина[18]

t3_2.jpg

Примечания.
1. Гепарин вводится подкожно.
2. АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время.

Таблица 3
Рекомендуемые дозировки низкомолекулярного гепарина[18]

t3_3.jpg

* При избыточном весе пациентки может потребоваться корректировка дозы.
Примечание. Низкомолекулярный гепарин вводится подкожно.

ГЕМОСТАЗ И НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ

Эффективность антикоагулянтной терапии антифосфолипидного синдрома с привычным невынашиванием способствовала возобновлению интереса к использованию НМГ при тромбофилических осложнениях.

Немногочисленные исследования показывают увеличение рисков выкидыша, отслойки плаценты, задержки роста плода и преэклампсии в связи с наследственными тромбофилиями[1, 4].

Антифосфолипидный синдром — наиболее распространенный вариант приобретенной тромбофилии, он связан с частым прерыванием беременности и высоким риском повторного невынашивания[4, 25]. Роль антифосфолипидных антител в генезе бесплодия обсуждается в связи с неоднородной оценкой серопозитивности данных антител. Необходимо соглашение о том, какие антитела следует оценивать и какие титры считать позитивным результатом[23].

В некоторых исследованиях поставлена под сомнение роль антифосфолипидных антител при бесплодии, но авторы не изучали исходы у женщин с повторными выкидышами или последовательными потерями после ЭКО[7]. Аналогично приобретенной тромбофилии, у женщин, не достигших положительного результата после трех переносов эмбрионов, определяются повышенные уровни антифосфолипидных антител[29]. В связи с этим, по-видимому, следует проводить скрининг на тромбофилию при последовательных неудачах, так как антикоагулянтное лечение оказывает позитивное действие. Считают, что скрининг после одного ЭКО-опосредованного выкидыша не оправдан[7], однако положительные серологические результаты у женщин с двумя ранними ЭКО-опосредованными выкидышами выявляются с той же частотой, что у пациенток со спонтанным привычным невынашиванием (группа высокого риска рецидива — ~90%)[12]. Такие случаи поддаются терапии[12]. Следовательно, целесообразно проводить скрининг после двух ранних ЭКО-опосредованных выкидышей.

Женщинам с подтвержденным антифосфолипидным синдромом или повторными неудачами имплантации и положительными результатами теста на антифосфолипидные антитела рекомендуют назначать НМГ и АСК при стимуляции яичников и продолжать эту терапию в течение всей беременности[25]. Пациенткам с положительной реакцией на один тип антифосфолипидных антител при первой попытке ЭКО не показана антикоагулянтная терапия в связи с недостатком данных о влиянии антифосфолипидных антител на бесплодие, тогда как обнаружение нескольких типов антифосфолипидных антител, наоборот, требует применения НМГ и АСК в силу высокой корреляции с частотой венозных тромбозов и осложнений беременности[32].

Вместе с тем, на наш взгляд, описанная тактика ведения основана скорее на биологической «правдоподобности», чем на доказанных механизмах действия.

ЭФФЕКТЫ ГЕПАРИНА ВНЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Модуляция имплантации и развития трофобласта

Классически роль гепарина при использовании ВРТ при приобретенных и наследственных тромбофилиях рассматривается с точки зрения профилактики тромбозов. Но, возможно, эффекты гепарина значительно шире, учитывая его взаимодействия с большим спектром белков, которые влияют на физиологические процессы имплантации и развития трофобласта.

Известно, что риск осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов при искусственном оплодотворении выше, чем при физиологически наступившей беременности. Нарушения имплантации и развития трофобласта коррелируют с риском преэклампсии, гестационного диабета, предлежания плаценты и необходимости оперативного родоразрешения[1]. Предпосылки к данным осложнениям появляются в I триместре при нарушении процессов имплантации и развития трофобласта[34]. Процесс имплантации до конца не изучен, тем не менее антикоагулянтную терапию предлагают в качестве профилактики у женщин с плацентарными осложнениями в анамнезе[20]. Учитывая высокие риски осложнений при использовании ВРТ, на практике часто применяют НМГ, также основываясь скорее на биологической «правдоподобности».

Селектины и гепарин

Инициация взаимодействия бластоцисты с эпителием эндометрия сходна с роллингом лейкоцитов. Считают, что селектины — молекулы клеточной адгезии — могут инициировать процесс имплантации[39].

Гепарин модулирует действие селектинов. Гепарины, содержащие полигликаны с бо’льшим молекулярным весом, такие как далтепарин, тинзапарин, блокируют связывание селектинов. Надропарин кальция, эноксапарин — гепарины с более легкими фрагментами — не влияют на функции селектинов[36], поэтому теоретически являются препаратами выбора. При этом надропарин кальция обладает лучшей локальной переносимостью по сравнению с эноксапарином[18, 36].

Кадгерины и гепарин

Кадгерины — группа гликопротеидов, обеспечивающих кальций-зависимую клеточную адгезию. Е-кадгерин экспрессируется многими тканями, включая эндометрий. Экспрессия Е-кадгерина влияет на миграцию и инвазию вневорсинчатого трофобласта[13].

Нефракционированный гепарин (НФГ) и НМГ вызывают снижение децидуальной экспрессии Е-кадгерина, что потенциально поддерживает дифференцировку внеклеточного трофобласта[30].

Инсулиноподобный фактор роста и гепарин

Инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 (ИФР-1 и ИФР-2) также вовлечены в имплантацию и развитие плода[14].

НФГ и НМГ увеличивают содержание свободного ИФР-1 в дозозависимой манере, не влияя на общий ИФР-1 и ИФР-связывающий протеин[26]. In vitro ИФР-1 стимулирует миграцию клеток трофобласта, соответственно, локальное повышение уровня свободного ИФР-1 в сочетании со снижением содержания трансформирующего фактора роста (ТФР) под воздействием НМГ может способствовать успешной инвазии трофобласта[21]. Аналогично, увеличенная экспрессия ИФР-2 упрощает внедрение клеток внеклеточного цитотрофобласта в децидуальную оболочку и его васкуляризацию, как показано в эксперименте на мышах[28].

Цитокины и гепарин

Трансформирующий фактор роста. Различные цитокины вовлечены в регуляцию инвазии трофобласта. ТФР-β1–3 экспрессируются клетками как эндометрия, так и трофобласта и препятствуют пролиферации и инвазии трофобласта[22]. НМГ ингибирует экспрессию ТФР-β1 мезангиальными клетками, предотвращая усиленное связывание ядерных протеинов с регуляторным сайтом ТФР-β1-промоутера[40].

Интерлейкин 1 и гепарин. ТФР-β1-промоутер ИЛ-1 — провоспалительный цитокин, который также предположительно участвует в процессе имплантации[11]. Введение естественного ингибитора антагониста ИЛ-1-рецепторов предотвращает имплантацию бластоцисты у мышей, благодаря снижению уровней интегринов на эпителиальной поверхности в просвете спиральных сосудов[36]. Добавление ИЛ-1 к бластоцистам в культуре увеличивает эндометриальную экспрессию интегрина β3, что улучшает адгезию бластоцисты[33]. Влияние НФГ и НМГ на экспрессию ИЛ-1 трофобластом и бластоцистой не доказано, но сообщается о повышении экспрессии ИЛ-1 в лейкоцитах in vitro в ответ на введение гепаринов[8], что повышает вероятность аналогичных эффектов в эндометрии.

Матриксные металлопротеиназы (ММР) и гепарин. ММР — семейство из 22 эндопротеаз, способных разрушать компоненты внеклеточного матрикса и являющихся важными медиаторами клеточно-клеточных и клеточно-матриксных взаимодействий. В исследованиях in vitro удачная имплантация и плацентация обусловлены равновесием между экспрессией ММР трофобластом и их ингибированием естественными тканевыми ингибиторами металлопротеиназ[27].

Действие гепарина на ММР различно[38], но НМГ в терапевтических дозах индуцирует транскрипцию ММР-2 и ММР-9, необходимых для инвазии трофобласта, и экспрессию белков с сопутствующим снижением экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеиназ[41]. Таким образом, НМГ способен улучшать инвазию трофобластных клеток, регулируя их деструктивные возможности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные в обзоре данные свидетельствуют о том, что гепарин участвует в регуляции гемостатических реакций, связанных с миграцией, имплантацией оплодотворенной яйцеклетки, развитием эмбриона и, соответственно, с искусственным оплодотворением. Однако необходимо понимать, что имплантация — мультифакториальный процесс с вовлечением эндокринных, паракринных, аутокринных и юкстакринных механизмов, регулирующих межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия. Хотя изучение механизмов взаимодействия между развивающимся эмбрионом и эндометрием продолжается, сегодня известно, что гепарин потенциально может модулировать многие из них, включая успешную адгезию, пенетрацию развивающегося эмбриона. Более того, применение гепарина увеличивает частоту беременностей у женщин с повторными неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения и тромбофилией.

Вместе с тем необходимо проведение дополнительных исследований, подтверждающих описанный выше потенциал гепарина (в том числе его низкомолекулярных фракций) как средства, способствующего успешной имплантации, для обоснованного внесения его применения в рекомендации для всех женщин, прибегающих к вспомогательным репродуктивным технологиям, с целью повышения частоты наступления беременности и благоприятных исходов и снижения частоты осложнений гестации.

В настоящее время использование гепарина в клинической практике должно быть основано на данных доказательной медицины, обобщенных в международных клинических рекомендациях[18].

Антикоагулянтная терапия при использовании вспомогательных репродуктивных технологий
1 Июня 11:23
ЛИТЕРАТУРА
  1. Айламазян Э. К., Зайнулина М. С. Наследственная тромбофилия: дифференцированный подход к оценке риска акушерских осложнений // Акушерство и гинекология. 2010. № 3. С. 3–9.
  2. Баркаган З. С., Sanson B. J., Lensing A. W. A., Prins M. N. и др. Применение низкомолекулярных гепаринов при беременности (международное многоцентровое исследование) // Клин. фармакология и терапия. 1998. Т. 7. № 4. С. 21–24.
  3. Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Баймурадова С. М. Роль материнской и фетальной тромбофилии в формировании акушерской патологии // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии. Материалы семинара / Под ред. Т. А. Федоровой. М., 2005. С. 52–56.
  4. Сидельникова В. М. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии / Под ред. Т. А. Федоровой. М., 2005. С. 39–45.
  5. Al-Shawaf T., Grudzinskas J. G. Prevention and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2003. Vol. 17. N 2. P. 249–261.
  6. Andersen A. N., Goossens V., Gianaroli L., Felberbaum R. et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2003. Results generated from European registers by ESHRE // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22. N 6. P. 1513–1525.
  7. Balasch J., Creus M., Fábregues F., Cívico S. et al. Antiphospholipid antibodies and the outcome of pregnancy after the first in-vitro fertilization and embryo transfer cycle // Hum. Reprod. 1998. Vol. 13. N 5. P. 1180–1183.
  8. Call D. R., Remick D. G. Low molecular weight heparin is associated with greater cytokine production in a stimulated whole blood model // Shock. 1998. Vol. 10. N 3. P. 192–197.
  9. Chan W. S., Ginsberg J. S. A review of upper extremity deep vein thrombosis in pregnancy: unmasking the 'ART' behind the clot // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4. N 8. P. 1673–1677.
  10. Clark P., Brennand J., Conkie J. A., McCall F. et al. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy // Thromb. Haemost. 1998. Vol. 79. N 6. P. 1166–1170.
  11. Dimitriadis E., White C. A., Jones R. L., Salamonsen L. A. Cytokines, chemokines and growth factors in endometrium related to implantation // Hum. Reprod. Update. 2005. Vol. 11. N 6. P. 613–630.
  12. Empson M., Lassere M., Craig J., Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. Vol. 2. CD002859.
  13. Floridon C., Nielsen O., Holund B., Sunde L. et al. Localization of E-cadherin in villous, extravillous and vascular trophoblasts during intrauterine, ectopic and molar pregnancy // Mol. Hum. Reprod. 2000. Vol. 6. N 10. P. 943–950.
  14. Fowden A. L. The insulin-like growth factors and feto-placental growth // Placenta. 2003. Vol. 24. N 8–9. P. 803–812.
  15. Girardi G., Redecha P., Salmon J. E. Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation // Nat. Med. 2004. Vol. 10. N 11. P. 1222–1226.
  16. Goldstajn M. S., Kovacević D. The effect of trombophilia on pregnancy outcome and IVF success // Coll. Antropol. 2014. Vol. 38. N 4. P. 1153–1161.
  17. Greer I., Hunt B. J. Low molecular weight heparin in pregnancy: current issues // Br. J. Haematol. 2005. Vol. 128. N 5. P. 593–601.
  18. Guyatt G. H., Akl E. A., Crowther M., Gutterman D. D. et al. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141. N 2. Suppl. P. S7–47.
  19. Harnett M. J. P., Bhavani-Shankar K., Datta S., Tsen L. C. In vitro fertilization-induced alterations in coagulation and fibrinolysis as measured by thromboelastography // Anesth. Analg. 2002. Vol. 95. N 4. P. 1063–1066.
  20. Jackson R. A., Gibson K. A., Wu Y. W., Croughan M. S. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 103. N 3. P. 551–563.
  21. Lacey H., Haigh T., Westwood M., Aplin J. D. Mesenchymally-derived insulin-like growth factor 1 provides a paracrine stimulus for trophoblast migration // BMC Dev. Biol. 2002. URL: http://bmcdevbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-213X-2-5 (дата обращения — 15.09.2015).
  22. Lash G. E., Otun H. A., Innes B. A., Bulmer J. N. et al. Inhibition of trophoblast cell invasion by TGFB1, 2, and 3 is associated with a decrease in active proteases // Biol. Reprod. 2005. Vol. 73. N 2. P. 374–381.
  23. Matsubayashi H., Sugi T., Arai T., Shida M. et al. Antiphospholipid antibodies in serum and follicular fluid: is there a correlation with IVF implantation failure? // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22. N 11. P. 3043–3044.
  24. McGowan B. M., Kay L. A., Perry D. J. Deep vein thrombosis followed by internal jugular vein thrombosis as a complication of in vitro fertilization in a woman heterozygous for the prothrombin 3′ UTR and factor V Leiden mutations // Am. J. Hematol. 2003. Vol. 73. N 4. P. 276–278.
  25. Miyakis S., Lockshin M. D., Atsumi T., Branch D. W. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4. N 2. P. 295–306.
  26. Møller A. V., Jørgensen S. P., Chen J. W., Larnkjaer A. et al. Glycosaminoglycans increase levels of free and bioactive IGF-I in vitro // Eur. J. Endocrinol. 2006. Vol. 155. N 2. P. 297–305.
  27. Niu R., Okamoto T., Iwase K., Nomura S. et al. Quantitative analysis of matrix metalloproteinases-2 and -9, and their tissue inhibitors-1 and -2 in human placenta throughout gestation // Life Sci. 2000. Vol. 66. N 12. P. 1127–1137.
  28. Pringle K. G., Roberts C. T. New light on early post-implantation pregnancy in the mouse: roles for insulin-like growth factor-II (IGF-II)? // Placenta. 2007. Vol. 28. N 4. P. 286–297.
  29. Qublan H. S., Eid S. S., Ababneh H. A., Amarin Z. O. et al. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21. N 10. P. 2694–2698.
  30. Quenby S., Mountfield S., Cartwright J. E., Whitley G. S. et al. Effects of low-molecular-weight and unfractionated heparin on trophoblast function // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 104. N 2. P. 354–361.
  31. Rogolino A., Coccia M. E., Fedi S., Gori A. M. et al. Hypercoagulability, high tissue factor and low tissue factor pathway inhibitor levels in severe ovarian hyperstimulation syndrome: possible association with clinical outcome // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2003. Vol. 14. N 3. P. 277–282.
  32. Sailer T., Zoghlami C., Kurz C., Rumpold H. et al. Anti-beta2-glycoprotein I antibodies are associated with pregnancy loss in women with the lupus anticoagulant // Thromb. Haemost. 2006. Vol. 95. N 5. P. 796–801.
  33. Simón C., Gimeno M. J., Mercader A., O’Connor J. E. et al. Embryonic regulation of integrins beta 3, alpha 4, and alpha 1 in human endometrial epithelial cells in vitro // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82. N 8. P. 2607–2616.
  34. Smith G. C., Stenhouse E. J., Crossley J. A., Aitken D. A. et al. Early-pregnancy origins of low birth weight // Nature. 2002. Vol. 417. N 6892. P. 916.
  35. Stefano V. D., Martinelli I., Rossi E., Battaglioli T. et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in pregnancy and puerperium without antithrombotic prophylaxis // Br. J. Haematol. 2006. Vol. 135. N 3. P. 386–391.
  36. Stevenson J. L., Choi S. H., Varki A. Differential metastasis inhibition by clinically relevant levels of heparins — correlation with selectin inhibition, not antithrombotic activity // Clin. Cancer. Res. 2005. Vol. 11. N 19. Pt. 1. P. 7003–7011.
  37. Tarlatzis B. C., Zepiridis L., Grimbizis G., Bontis J. Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF: a systematic review // Hum. Reprod. Update. 2003. Vol. 9. N 1. P. 61–76.
  38. Tyagi S. C., Kumar S., Katwa L. Differential regulation of extracellular matrix metalloproteinase and tissue inhibitor by heparin and cholesterol in fibroblast cells // J. Mol. Cell Cardiol. 1997. Vol. 29. N 1. P. 391–404.
  39. Wang L., Brown J. R., Varki A., Esko J. D. Heparin’s anti-inflammatory effects require glucosamine 6-O-sulfation and are mediated by blockade of L- and P-selectins // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110. N 1. P. 127–136.
  40. Weigert C., Brodbeck K., Häring H. U., Gambaro G. et al. Low-molecular-weight heparin prevents high glucose- and phorbol ester-induced TGF-beta 1 gene activation // Kidney Int. 2001. Vol. 60. N 3. P. 935–943.
  41. Zhao M. R., Qiu W., Li Y. X., Zhang Z. B. et al. Dual effect of transforming growth factor beta1 on cell adhesion and invasion in human placenta trophoblast cells // Reproduction. 2006. Vol. 132. N 2. P. 333–341.

Партнеры