Проблема бесплодного брака не теряет своей актуальности[7, 11]. На сегодняшний день одним из наиболее эффективных методов преодоления бесплодия является процедура ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ)[3, 9, 10, 16]. Данный метод получил широкое распространение на территории РФ: по данным Российской ассоциации репродукции человека (2012), ежегодно в России выполняется около 60 000 циклов ЭКО и ПЭ[5]. Один из основных этапов при этом — контролируемая овариальная стимуляция (КОС) яичников, которая осуществляется препаратами гонадотропинов, в том числе фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)[2, 6, 8, 15].
На российском рынке представлены два препарата фоллитропина альфа — Гонал-Ф и Фоллитроп. Гонал-Ф используется в клиниках РФ в протоколах ЭКО и ПЭ более 10 лет, имеется большое количество исследований, подтверждающих его клиническую эффективность[12–14]. Фоллитроп относительно недавно появился на российском рынке, и данных о его клинической эффективности в нашей стране практически нет. Кроме того, на сегодняшний день отсутствуют четко установленные критерии выбора конкретного препарата и сведения об экономической эффективности их использования[1, 4].
Цель исследования: сравнить эффективность и безопасность препаратов фоллитропина альфа Фоллитроп и Гонал-Ф при проведении КОС для программ ВРТ у пациенток с бесплодием.
Задачи исследования:
- изучить особенности протоколов КОС при использовании различных препаратов фоллитропина альфа;
- провести сравнительный анализ эмбриологических показателей при использовании Фоллитропа и препарата Гонал-Ф;
- выполнить клинико-статистический анализ результатов лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ при применении различных препаратов фоллитропина альфа;
- оценить побочные эффекты и аллергические реакции, связанные с применением Фоллитропа.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Двойное проспективное рандомизированное исследование было проведено в марте — июне 2015 г. на базе отделения ВРТ ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России (ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России). Для решения поставленных задач отобрали 50 пациенток с бесплодием различного генеза.
Критерии включения в исследование:
- женщины в возрасте 20–38 лет, страдавшие бесплодием, которым было показано проведение стимуляции суперовуляции в программе ВРТ;
- длительность бесплодия свыше 1 года;
- периодичность менструального цикла: 24–35 ± 3 дня;
- ИМТ — 17–29 кг/м2;
- менее трех циклов ЭКО в анамнезе, отсутствие стимуляции в программе ЭКО и стимуляции кломифеном в течение как минимум одного менструального цикла до включения в исследование;
- приемлемые для проведения ЭКО параметры спермограммы, включая возможность ИКСИ.
Критерии исключения:
- неконтролируемые эндокринные заболевания;
- синдром поликистозных яичников с гиперандрогенией или сходными симптомами;
- тяжелый эндометриоз;
- хронические сердечно-сосудистые заболевания, болезни печени, легких или почек;
- злоупотребление алкоголем или употребление наркотических веществ в течение предшествующих 12 месяцев;
- противопоказания к применению ФСГ, хорионического гонадотропина, прогестерона или антагонистов ГнРГ;
- злокачественные опухоли молочных желез, гипоталамуса, гипофиза;
- беременность, кормление грудью, идиопатическая меноррагия, гиперчувствительность к входящим в состав препаратов веществам, первичное и вторичное истощение яичников;
- пороки развития половых органов, препятствующие наступлению беременности;
- пограничные, злокачественные и доброкачественные опухоли яичников;
- тромбофлебит, тромбоэмболия (в том числе в анамнезе);
- синдром гиперстимуляции яичников тяжелой степени в анамнезе;
- «бедный» ответ при стимуляции суперовуляции в анамнезе (менее трех зрелых фолликулов);
- базальный уровень ФСГ более 13 МЕ/мл по результатам скринингового эндокринологического исследования;
- заболевания матки, препятствующие наступлению беременности.
Обследование супружеских пар проводили по единой схеме, включавшей сбор соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, клинико-лабораторное обследование, УЗИ, консультирование терапевтом, по показаниям — эндокринологом, маммологом, андрологом. Предварительное обследование супружеских пар соответствовало приказу Минздрава России № 107н от 30 августа 2013 г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению», по его результатам исключали репродуктивно значимые инфекции, гормональные расстройства и тяжелые нарушения сперматогенеза.
Дополнительные исследования:
- определение уровня антимюллерова гормона на 2-й день менструального цикла;
- измерение уровней эстрадиола на 2-й день менструального цикла и в день введения триггера овуляции;
- УЗИ органов малого таза на 1-й, 4–6-й, 7–10-й день КОС.
В зависимости от того, каким препаратом была выполнена КОС, пациенток разделили на две группы: в первой группе (n = 25) применяли Фоллитроп в стартовой дозировке 150–225 МЕ со 2-го дня менструального цикла до введения триггера овуляции; во второй группе (n = 25) — Гонал-Ф также в стартовой дозировке 150–225 МЕ со 2-го дня менструального цикла до введения триггера овуляции. В ходе стимуляции дозировки препаратов изменяли в диапазоне от 75 до 300 МЕ/сут в зависимости от динамики ответа яичников.
Пациентки обеих групп являлись жительницами Екатеринбурга и Свердловской области, группы были сопоставимы по возрасту, частоте и структуре соматической и гинекологической патологии. Основной причиной бесплодия в обеих группах служил трубный фактор (72,0% в первой группе и 80,0% во второй).
КОС проводили по однотипным протоколам с применением антагонистов ГнРГ (цетрореликса, ганиреликса). В качестве триггера овуляции использовали хориогонадотропин альфа в фиксированной дозировке 6500 МЕ.
Статистическая обработка материала выполнена на IBM PC с применением программ Microsoft Excel 2010 для Windows 7 и пакета Statistica 6.0 (StatSoft). Оценку статистической значимости различий между группами проводили при помощи теста Манна — Уитни. Различия считали достоверными при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Основные особенности протоколов КОС приведены в таблице 1. Из представленных данных видно, что для получения адекватного ответа на стимуляцию Фоллитроп необходимо назначать в бóльших дозах, чем Гонал-Ф (различия препаратов по средним суточным дозам статистически значимы). Но при этом за счет меньшей длительности стимуляции Фоллитропом общие курсовые дозы сравниваемых препаратов достоверно не различались. Уровни эстрадиола в группах в день введения триггера были сопоставимы. Выявлено большее количество растущих и «отпунктированных» фолликулов при использовании препарата Гонал-Ф (p < 0,05).
Таблица 1
Параметры протоколов контролируемой овариальной стимуляции яичников в группах исследования
Основные особенности эмбриологических протоколов представлены в таблице 2. Несмотря на значительно большее количество фолликулов во второй группе (Гонал-Ф), по общему числу полученных яйцеклеток группы оказались сопоставимы, однако зрелых ооцитов категории МII также было больше во второй группе (p = 0,01). При этом общее число эмбрионов в группах не различалось. Количество эмбрионов высокого качества (7–8 бластомеров на 3-и сутки дробления) в исследуемых группах было сопоставимым.
Таблица 2
Особенности эмбриологических протоколов в группах исследования
Количественные характеристики эмбриологических протоколов и протоколов стимуляции являются важными, но не определяющими параметрами. Основной интерес для врачей-репродуктологов представляют качественные характеристики, которые в программах ЭКО определяются частотой наступления беременности и частотой имплантации. Данные по этим показателям приведены в таблице 3. Из них очевидно, что сравниваемые препараты не имеют статистически значимых различий ни по частоте наступления беременности, ни по частоте имплантации.
Таблица 3
Качественные характеристики эмбриологических протоколов в группах исследования, %
В ходе проведения исследования не было отмечено побочных эффектов и аллергических реакций, связанных с приемом препаратов. Проанализировав полученные данные, можно сделать следующие выводы:
- особенностями Фоллитропа являются меньшая, чем у препарата Гонал-Ф, средняя продолжительность КОС в программах ЭКО при большей суточной и сопоставимой курсовой дозировке и меньшем числе растущих фолликулов;
- количество эмбрионов высокого качества, полученных в результате стимуляции препаратом Фоллитроп, достоверно не отличается от количества качественных эмбрионов, полученных в результате стимуляции препаратом Гонал-Ф;
- в результате КОС, проведенной препаратом Фоллитроп, частота наступления беременности и частота имплантации сопоставимы с аналогичными показателями при использовании препарата Гонал-Ф, что позволяет рекомендовать Фоллитроп для широкого применения в клинической практике;
- отсутствие побочных эффектов и аллергических реакций, связанных с приемом Фоллитропа, свидетельствует о его хорошей переносимости.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование показало, что Фоллитроп и Гонал-Ф являются безопасными фолликулостимулирующими средствами и имеют сопоставимо высокую клиническую эффективность.
