Бактериальный вагиноз и вульвовагинит у беременных при истмико-цервикальной недостаточности. Дифференцированный подход к медикаментозной терапии

В современном акушерстве самое пристальное внимание уделяется микробиоценозу урогенитального тракта, в особенности влагалища. Частота бактериального вагиноза (БВ) у беременных составляет 15–37%, а при наличии патологических выделений достигает 87%[1]¹. При дисбиозе влагалища могут быть выявлены как условно-патогенные, так и различные патогенные микроорганизмы[2]².

В норме микрофлора влагалища представлена в основном лактобактериями, которые расщепляют гликоген эпителиальных клеток с образованием молочной кислоты, тем самым поддерживая кислую среду вагинальной жидкости (рН) на уровне 3,8–4,5[3, 4].

Обнаружено, что Lactobacillus снижают рН влагалища за счет выработки молочной кислоты, которая способствует формированию «идеальной» вагинальной экосистемы[5] и оказывает протективное действие в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов.

Среди лактобацилл виды L. crispatus и L. jensenii относятся к наиболее эффективным продуцентам перекиси водорода и молочной кислоты, тогда как L. gasseri и L. iners — нет[2, 6]. При БВ в микробиоте влагалища часто преобладают Gardnerella spp., Prevotella spp., Mobiluncus spp., Atopobium vaginae и Mycoplasma hominis [1, 7].

В условиях кислой среды большинство патогенных и условно-патогенных микроорганизмов не могут существовать. Кроме того, адгезия патогенов к эпителиальным клеткам в этих условиях крайне затруднена. Штаммы лактобактерий, обитающих во влагалище, способны продуцировать перекись водорода, что подавляет активное размножение анаэробной флоры[8, 9].

При нарушении этого хрупкого равновесия, особенно во время беременности, необходима его своевременная коррекция. При БВ происходит повышение рH влагалища без воспалительных изменений со стороны его стенок. С присоединением клинических проявлений (зуда, жжения, гиперемии стенок влагалища) можно говорить о наличии вульвовагинита. Во время беременности дисбиотические изменения биоценоза влагалища (БВ и вагинальные инфекции любого генеза) являются триггером привычного невынашивания, истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН)[10–13] и преждевременных родов[14–16].

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА

БВ представляет собой полимикробное заболевание с дисбиозом вагинальной микробиоты, сопровождающимся снижением уровня Lactobacilli и повышением абсолютного и относительного количества условно-патогенных анаэробных бактерий[1, 2].

Современные методы диагностики и классификации нарушений биоценоза влагалища разнообразны. Преимущественно они основаны на микроскопии влагалищного мазка.

Классически диагноз БВ базируется на тестах Амселя или Ньюджента. Однако критерии Амселя ограничены к использованию в реальной клинической практике, в то время как шкала Ньюджента широко применяется лишь в клинических исследованиях[4].

Критерии Амселя основаны на наличии трех из четырех следующих признаков:

1. повышение pH влагалищного отделяемого более 4,5;

2. патологический характер влагалищных выделений;

3. положительный аминный тест (появление или усиление рыбного запаха при смешивании одной капли влагалищного содержимого и такого же количества 10% гидроксида калия);

4. выявление ключевых клеток (эпителиоцитов влагалища с плотно прикрепленными (адгезированными) по их поверхности грамвариабельными микроорганизмами) при микроскопическом исследовании неокрашенных и окрашенных по Граму мазков.

Именно 3-й пункт критериев Амселя — положительный аминный тест — в реальной клинической практике не применяется, с одной стороны, вследствие длительно существующего специфического запаха в кабинете врача, с другой стороны, из-за постановления Роспотребнадзора о запрете использования в кабинете врача любых жидких растворов многоразового использования. Получается, что до настоящего времени в России не проводят адекватную диагностику БВ, пренебрегая пробой с 10% КОН и влагалищной рН-метрией. Эти тесты в практическом здравоохранении почти всегда игнорируют, хотя верификация диагноза БВ без них попросту невозможна. Это два из четырех критериев Амселя. Диагностика на основании двух оставшихся критериев Амселя — наличия выделений из влагалища и обнаружения ключевых клеток при микроскопии мазков, окрашенных по Граму, — неизбежно приводит к ошибкам[17].

Шкала Ньюджента (1991) основана на выявлении превалирующей микрофлоры при окрашивании мазков по Граму. Число крупных грамположительных палочек (морфотип Lactobacillus spp.) оценивается в интервале от 0 до 4 баллов, где 4 балла соответствуют отсутствию морфотипов Lactobacillus spp. в мазке, а 0 баллов — более 30 морфотипам. Количество мелких грамвариабельных палочек (морфотип G. vaginalis и Bacteroides spp.) также оценивается от 0 до 4 баллов, изогнутых грамвариабельных мелких палочек (морфотип Mobiluncus spp.) — от 0 до 2 баллов. Таким образом, микрофлора вагинальных выделений может быть оценена в интервале от 0 до 10 баллов. При нормальной микрофлоре результат составляет 0–3 балла, промежуточной — 4–6 баллов, для БВ характерны 7–10 баллов.

Для оценки состояния микрофлоры могут быть использованы также критерии Хея — Айсона, которые предназначены только для женщин репродуктивного возраста[18]. Микроскопия влагалищных выделений по критериям Хэя — Айсона позволяет провести диагностику наиболее частых причин аномальных влагалищных выделений: БВ, вульвовагинального кандидоза и аэробного вагинита. Возможны нижеследующие варианты заключения при бактериоскопической оценке мазка влагалищных выделений женщин репродуктивного возраста по критериям Хэя — Айсона.

Степень 0 (не соответствует БВ): отсутствие лактобактерий может указывать на недавнюю антибиотикотерапию.

Степень 1 (соответствует норме): преобладают морфотипы Lactobacillus.

Степень 2 (соответствует промежуточному состоянию между нормой и БВ): смешанная флора с некоторым количеством лактобацилл, но также имеются морфотипы Gardnerella или Mobiluncus.

Степень 3 (соответствует БВ): в мазке преобладают морфотипы Gardnerella и/или Mobiluncus, ключевые клетки, лактобацилл мало или отсутствуют.

Степень 4 (соответствует аэробному вагиниту): преобладают грамположительные кокки, лактобацилл мало или отсутствуют.

Кроме того, предоставляются дополнительные данные о состоянии вагинального эпителия (клетки), дрожжи и другие находки.

У женщин без БВ обнаруживаются 0, 1-й и 2-й уровни. Второй уровень — промежуточный, не имеет соответствия в критериях Амселя, но может активно использоваться врачом акушером-гинекологом для своевременной профилактики возникновения патологических состояний. Третий уровень соответствует диагнозу БВ по критериям Амселя и требует медикаментозного лечения.

Диагностика, основанная на рекомендациях ВОЗ³, предполагает использование следующих критериев:

1. наличие только лактобацилл (считается нормой);

2. наличие смешанной микрофлоры (в основном лактобацилл) и небольшого количества коккобацилл (считается нормой);

3. наличие ключевых клеток, смешанной микрофлоры (в основном Gardnerella и анаэробных бактерий), а также незначительного количества лактобацилл (БВ, необходимо лечение);

4. наличие ключевых клеток, смешанной микрофлоры в виде грамположительных, грамотрицательных и грамвариабельных кокков и коккобацилл, отсутствие лактобацилл (БВ, необходимо лечение).

Использование таких методов исследования, как ПЦР, секвенирование 16S рРНК, для описания состава микробиоты позволило условно выделить 5 сообществ по степени доминирования тех или иных микроорганизмов (community state types, CST)[19]. В CST I, II, III и V преобладают виды Lactobacillus, особенно L. crispatus, L. gasseri, L. iners и L. jensenii соответственно; а CST IV очень неоднородна, и преобладают строго анаэробные бактерии[19].

В структуре вагинальных инфекций у беременных выделяют следующие варианты: БВ (20–35%), кандидозный вульвовагинит (20–30%) и смешанные инфекции (13–20%). При этом довольно часто БВ сопровождается не только лабораторными изменениями. В дополнение к патологическим выделениям у беременных наблюдаются воспалительные изменения слизистой влагалища (отек и гиперемия), которые предполагают диагноз анаэробного вагинита с рН более 4,5. В последние годы также появились публикации о роли промежуточной флоры (в другой терминологии «смешанная флора» или «аномальная влагалищная флора»), соответствующей оценке по шкале Ньюджента 4–6 баллов, в этиологии ИЦН и преждевременных родов[7]. Дополнительный вклад в клиническую картину вносит выявление мицелия грибов при микроскопическом исследовании.

Согласно действующим с 2021 г. клиническим рекомендациям Минздрава России «Истмико-цервикальная недостаточность»⁴, при выявлении нарушения флоры влагалища перед проведением коррекции ИЦН следует направлять пациентку на определение ДНК G. vaginalis, A. vaginae, Lactobacillus spp. и общего количества бактерий во влагалищном отделяемом методом ПЦР и молекулярно-биологическое исследование отделяемого женских половых органов на условно-патогенные генитальные микоплазмы (Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis).

Рекомендовано также микроскопическое исследование влагалищных мазков до и после наложения швов на шейку матки (серкляжа) или после установления акушерского разгружающего пессария 1 раз в месяц с целью диагностики инфекционно-воспалительных и дисбиотических состояний. Данное исследование позволяет с высокой степенью чувствительности определить тип нарушения биоценоза влагалища, превалирование анаэробной и аэробной флоры, выявить условно-патогенные генитальные микоплазмы.

ВАРИАНТЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА ПРИ ИСТМИКО-ЦЕРВИКАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Чаще всего структурные изменения шейки матки (укорочение, размягчение, централизация по оси таза, раскрытие цервикального канала) возникают во II триместре. Критерием постановки диагноза ИЦН считается общепринятая ультразвуковая картина: бессимптомное укорочение сомкнутых стенок цервикального канала менее 25 мм, дилатация цервикального канала более 10 мм на всем протяжении. Согласно клиническим рекомендациям⁵ и Порядку оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология»⁶, измерение длины шейки матки выполняется начиная с первого скринингового УЗИ, затем при втором скрининге, и при необходимости контроль осуществляется раз в 1–2 недели. Соблюдение этих рекомендаций позволяет своевременно проводить диагностику и коррекцию ИЦН. Коррекция ИЦН производится при наличии нормального мазка из влагалища при бактериоскопии у пациенток без клинических проявлений кольпита и вульвовагинита.

При установлении диагноза БВ у женщин с ИЦН требуется нормализация биоценоза влагалища, и необходимо при выборе препарата учитывать не только его эффективность, но и безопасность для матери и плода. Средствами первой линии в лечении БВ являются препараты метронидазола. Он разрешен к применению во время беременности во II и III триместрах, и клинические исследования демонстрируют его эффективность при БВ.

Метронидазол относится к группе антибактериальных препаратов, содержащих имидазольное кольцо. Механизм действия заключается во встраивании нитрогруппы молекулы в дыхательную цепь простейших и анаэробов, что нарушает дыхательные процессы и вызывает гибель клеток. Лекарственное вещество активно в отношении простейших: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica; анаэробных грамотрицательных (Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Veillonella sрр., Prevotella) и грамположительных (Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp.) микроорганизмов, а также факультативного анаэроба G. vaginalis.

К метронидазолу нечувствительны аэробные микроорганизмы, но в присутствии смешанной флоры (аэробов и анаэробов) метронидазол действует синергично с антибиотиками против обычных аэробов с положительным результатом. Эффект метронидазола связан с подавлением повышенной генерации гарднерелл и анаэробов и составляет 82–91%.

Лечение БВ у беременных метронидазолом возможно с использованием следующих режимов: перорально (по 250 мг 3 раза в сутки или по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) или вагинально (5 г однократно или в течение 5 дней) во II и III триместрах.

Экспериментально установлено, что применение препаратов метронидазола приводит к разрушению биопленок анаэробных микроорганизмов [3] без влияния на лактобациллы вагинальной жидкости, поэтому после курса лечения препаратами метронидазола лактобактерии продолжают успешно конкурировать с условно-патогенной флорой путем адгезии на влагалищном эпителии. Лактобациллы продуцируют перекись водорода и другие вещества, которые оказывают бактерицидное и бактериостатическое действие на условно-патогенные микроорганизмы. Выработка молочной кислоты приводит к закислению вагинальной среды и вытеснению патогенов.

Не все режимы применения метронидазола одинаково эффективны при БВ. В частности, однократное пероральное применение метронидазола в дозе 2 г обладает меньшей эффективностью и сопровождается большей частотой рецидивов, чем 5–7-дневный курс терапии[7, 20]⁷. При пероральном приеме 5-нитроимидазолов в 25% случаев наблюдаются различные симптомы со стороны ЖКТ: металлический вкус во рту, диспепсические расстройства, аллергические реакции. При длительном его применении может развиться так называемый нейропатический синдром. В литературе встречаются данные о гиперчувствительности к метронидазолу⁸.

Поэтому совершенно очевидной стала необходимость выбора альтернативных методов лечения. Интравагинальное назначение метронидазола при лечении БВ считается предпочтительным при терапии неосложненных форм смешанной генитальной инфекции во время беременности [3]⁹. Однако в случае неуспешного лечения местнодействующими препаратами назначают системную терапию метронидазолом, клиндамицином, орнидазолом внутрь[1].

Вагинальный путь введения препаратов топического действия позволяет создавать высокие концентрации активного вещества на поверхности слизистой оболочки, тем самым обеспечивая быструю доставку препарата непосредственно в очаг воспаления и попадание абсорбированных веществ в кровоток, минуя печень. Минимизация всасывания в системный кровоток сводит на нет прохождение через трансплацентарный барьер и негативное влияние на плод.

Сравнение результатов применения различных схем показало, что интравагинальное лечение является более мягким, минимизирует системное воздействие на организм и рекомендуется как более предпочтительное для беременных. Однако лекарственные препараты, применяемые местно, должны минимально влиять на локальный иммунитет и естественный биоценоз влагалища, соответственно, дополнительные действующие вещества, такие как преднизолон, лидокаин, в составе препаратов оказывают отрицательное воздействие во время беременности[21].

В современных реалиях акушер-гинеколог редко сталкивается с так называемыми «чистыми» формами дисбиоза влагалища, как правило, в комменсальные отношения вступает не только кокко-бацилярная флора, но и грибы, преимущественно рода Candida. По данным обзора[22] сделан вывод, что лечение БВ само по себе может приводит к развитию вульвовагинального кандидоза. Значит, препараты для эрадикации возбудителя при БВ должны быть дополнены антифунгицидным компонентом[23]. Однако использование тех или иных препаратов ограничено наличием и сроком беременности. Так, до 12 недель беременности и в период лактации препаратами выбора являются антисептики и натамицин. После 12 недель возможно интравагинальное применение миконазола, итраконазола, кетоконазола, клотримазола, сертаконазола, тиоконазола, циклопирокса, эконазола[24]¹⁰.

В отечественной и зарубежной литературе опубликованы исследования различных комбинаций метронидазола и противогрибкового препарата. Эти комбинации являются наиболее распространенными и оптимальными.

Так, пилотное сравнительное исследование применения вагинальных суппозиториев с метронидазолом (750 мг) и миконазолом (200 мг) 2 раза в сутки в течение 7 дней и перорального приема метронидазола в дозе 2 г однократно для лечения вагинального трихомониаза с оценкой эффекта на 12–15-й и 30–35-й дни показало отсутствие значительных различий в показателях излечения при общей эффективности 90 и 80% соответственно (р = 1,0). Высокие дозы интравагинального метронидазола в сочетании с миконазолом обеспечивают хорошую переносимость терапии, что позволяет избежать системных побочных эффектов нитроимидазолов при лечении трихомониаза[25].

В исследовании Н.В. Спиридоновой и соавт.[26] хорошо себя зарекомендовала комбинация метронидазола (10 мг) и клотримазола (20 мг) в виде вагинального геля при лечении неспецифического анаэробного вагинита с рН более 4,5 при подготовке к коррекции ИЦН в дозе 5 г 2 раза в сутки в течение 5 дней. Авторами представлено проспективное исследование 40 пациенток с клиникой вульвовагинита и рН влагалища более 4,5, при подготовке к коррекции ИЦН им был назначен Метрогил плюс (метронидазол + клотримазол). Авторы делают заключение о 100% эффективности препарата в купировании клинических симптомов вульвовагинита и нормализации влагалищного мазка.

Показатели рН нормализовались у всех обследуемых: 4,35 (4,2–4,4). Рецидивы вульвовагинита отсутствовали. В данной группе зафиксирован только 1 (2,5%) негативный исход в виде преждевременных родов в 33 недели гестации, тогда как, согласно данным по общей популяции, частота указанного осложнения составляет 5–10%[27, 28].

Одним из важных аспектов является безопасность применения данной группы препаратов. Исследования и метаанализ не установили взаимосвязь между использованием метронидазола во время беременности и реализацией тератогенных осложнений у новорожденных[29], однако использование препарата в I триместре противопоказано¹¹.

В последнем обзоре L.C. Kahwati и соавт. подтвердили отсутствие значимой связи между воздействием метронидазола и врожденными пороками развития (ОШ = 0,96 [95%-ный ДИ: 0,75–1,22])[22].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одним из возможных вариантов лечения бактериального вагиноза (БВ) у беременных может быть применение комбинированного препарата для интравагинального использования, содержащего метронидазол 50 мг, рекомендованный международными и российскими клиническими протоколами в качестве первой линии терапии, и клотримазол 100 мг (Метрогил Плюс), т. к. присутствие грибов часто сопутствует БВ при беременности либо по мере уменьшения рН влагалища на фоне лечения происходит усиленное их размножение, что приводит к реализации вульвовагинального кандидоза. Данный препарат может быть рекомендован при лечении смешанной инфекции и наличии патологических выделений у беременных во II и III триместрах.

Поступила: 21.02.2022

Принята к публикации: 03.03.2022

________

¹ Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015. URL: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6403a1.htm (дата обращения — 15.01.2022); Sherrard J., Wilson J., Donders G.G.G., Mendling W. et al. 2018 European (IUSTI/WHO) guideline on the management of vaginal discharge. Reprod. Endocrinol. 2019; 48: 34–41. DOI: 10.18370/2309-4117.2019.48.34-41

² Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. М.: РОАГ; 2019.

³ WHO. Sexually transmitted and other reproductive tract infections. A guide to essential practice. Annex 3 Laboratory tests for STI, 2005.

⁴ Истмико-цервикальная недостаточность. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. М.: РОАГ; 2021.

⁵ Там же.

⁶ Приказ Министерства здравоохранения РФ от 20 октября 2020 г. № 1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “акушерство и гинекология”».

⁷ Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015...; Sherrard J., Wilson J., Donders G.G.G., Mendling W. et al. 2018 European (IUSTI/WHO) guideline on the management of vaginal discharge...

⁸ Там же; Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин...

⁹ Там же.

¹⁰ Там же.

¹¹ Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин...