Эндометриоз считается хроническим эстрогензависимым воспалительным заболеванием [3]. Он поражает примерно 10% женщин репродуктивного возраста, встречается почти у каждой 2й женщины с бесплодием и у 70–90% — с симптомами боли (с дисменореей, диспареунией и/или хронической тазовой болью) [4]. Растет число данных о том, что результатом локальных воспалительных нарушений при эндометриозе может быть системный хронический воспалительный ответ, способный привести к развитию серьезных заболеваний в будущем. В частности, опубликованы данные о повышении частоты ИБС у пациенток с эндометриозом [4]. Известны также случаи корреляции между эндометриозом и раком яичников [5]. Эта взаимосвязь представляет интерес, поскольку, например, в США рак яичников является пятой по частоте причиной смерти от рака в целом и ведущей причиной смерти от гинекологических онкологических болезней [6].
Нельзя не признать, что заболеваемость эндометриозом продолжает неуклонно расти. Это в определенной степени связано с улучшением диагностики и повышением информированности врачей о приоритете диагностирования эндометриоза у женщин с тазовой болью и неясным генезом бесплодия. Проблема эндометриоза приобретает все большее медикосоциальное значение, связанное с тяжелыми клиническими проявлениями, рецидивирующим течением заболевания и, как теперь выясняется, с неблагоприятными последствиями для здоровья в долгосрочной перспективе.
Эндометриоз и риск ишемической болезни сердца
Считается, что в основе развития ИБС, которая остается ведущей причиной смерти женщин в развитых странах, лежат хроническое субклиническое воспаление, оксидативный стресс, атерогенный профиль липидов, способствующие формированию эндотелиальной дисфункции, возникновению и прогрессированию атеросклероза [2]. Распространенность ИБС у женщин ниже, чем у мужчин (5,1% и 7,9% соответственно), как и пожизненный риск развития заболевания после 40 лет (32% и 49% соответственно). Однако прогноз у женщин в возрасте от 45 до 64 лет после первого, нефатального, инфаркта миокарда хуже, так как сердечная недостаточность в течение последующих 5 лет развивается у 18% женщин и только у 8% мужчин [7].
Появление и прогрессирование эндометриоза связано с хроническим системным воспалением, усилением оксидативного стресса и атерогенным потенциалом крови. Разные воспалительные факторы, такие как ИЛ1, ИЛ6, ФНО-α и др., были обнаружены в большом количестве как в перитонеальной жидкости, так и в периферическом кровотоке у женщин с эндометриозом [8, 9]. В этих же биологических средах при эндометриозе наблюдаются рост концентрации маркеров оксидативного стресса и снижение антиоксидантной активности [10, 11]. Показано, что у пациенток с эндометриозом уровни ЛПНП более высокие, а ЛПВП — более низкие по сравнению с женщинами без этого заболевания, что указывает на увеличение атерогенного потенциала крови [12].
К сожалению, в доступной литературе можно найти лишь немногие исследования, в которых оценивается взаимосвязь между эндометриозом и ССЗ на основе изучения отдельных суррогатных маркеров. Было показано, что у молодых женщин с эндометриозом еще при отсутствии структурных изменений сосудистой стенки уже имеются признаки эндотелиальной дисфункции (снижение эндотелийзависимой вазодилатации) [13]. В исследовании [14] у молодых женщин с эндометриозом было выявлено повышение артериальной жесткости, отражающее их подверженность атеросклерозу в будущем. Эти данные важны с практической точки зрения, поскольку эндотелиальная дисфункция считается наиболее значительным предиктором развития ССЗ [15].
До последнего времени мы не располагали надежными сведениями, подтверждающими взаимосвязь эндометриоза и риска клинических событий ИБС. Однако недавно были опубликованы результаты крупномасштабного эпидемиологического исследования здоровья медсестер II (Nurses’ Health Study II — NHS II), в рамках которого наряду с другими проблемами изучался и этот вопрос [4]. В исследовании участвовали 116 430 женщин, к концу 20летнего периода наблюдения хирургически подтвержденный эндометриоз был выявлен у 11 903 участниц. Пациентки с верифицированным эндометриозом имели повышенный риск инфаркта миокарда (ОР = 1,52; 95%ный ДИ: 1,17–1,98), ангиографически подтвержденной стенокардии (ОР = 1,91; 95%ный ДИ: 1,59–2,29), операций аортокоронарного шунтирования, процедур коронарной ангиопластики/стентирования (ОР = 1,35; 95%ный ДИ: 1,08–1,69) и других комбинированных проявлений ИБС (ОР = 1,62; 95%ный ДИ: 1,39–1,89) независимо от демографических, антропометрических показателей, семейного анамнеза, репродуктивных факторов и особенностей образа жизни.
Можно предположить, что повышение риска ИБС у женщин с эндометриозом связано не с самим заболеванием, а с увеличением частоты хирургических операций — гистерэктомии и овариоэктомии. Однако авторы исследования подсчитали, что только в 42% случаев рост риска ИБС можно связать с проведением этих операций [4]. Небезынтересно отметить, что ОР комбинированных конечных точек ИБС был наиболее высоким у женщин в возрасте ≤ 40 лет (ОР = 3,08; 95%ный ДИ: 2,02–4,70). В последующем он несколько снижался с увеличением возраста: в интервале 40–50 лет ОР составил 1,65 (95%ный ДИ: 1,35–2,02); 50–55 лет — 1,44 (95%ный ДИ: 1,07–1,94); в возрасте старше 55 лет — 0,98 (95%ный ДИ: 0,56–1,72) [4].
Приведенные сведения важны для оценки смертности от ССЗ в последние годы. Результаты нового исследования, проведенного под эгидой Национального института здоровья США, показали, что летальность от ИБС среди людей старше 65 лет постепенно снижалась с 1979 по 2011 г. Однако у лиц моложе 55 лет, особенно у женщин, такая тенденция не прослеживалась [16].
По мнению некоторых экспертов, эти данные могут указывать на реальное влияние эндометриоза на риск ССЗ в общемировом масштабе, принимая во внимание его основные патогенетические механизмы [17]. Авторы NHS II выдвигают гипотезу о том, что эндометриоз играет важную роль в развитии ССЗ именно у молодых женщин, которые хотя еще и «не накопили» многие общеизвестные факторы риска ССЗ, но живут в условиях хронического субклинического воспаления и оксидативного стресса [4]. Повидимому, эндометриоз можно добавить к числу известных факторов риска ССЗ у женщин. В связи с этим пациентки с эндометриозом должны быть информированы о возможном повышении сердечнососудистого риска уже в молодом возрасте, о необходимости пересмотра образа жизни и динамического врачебного наблюдения с целью сохранения своего здоровья.
Взаимосвязь эндометриоза с некоторыми формами злокачественных образований
Многие клиникопатологические и молекулярногенетические характеристики эндометриоза напоминают неопластический процесс, включая склонность к инвазивному росту и наличие определенного потенциала к малигнизации. Эндометриоз может появиться на фоне полиморфизма (наследственного или приобретенного вследствие воздействий внешней среды) ряда генов. Это характерно, впрочем, и для спорадических форм рака. Некоторые авторы полагают, что эндометриозассоциированный рак яичника возникает из так называемого атипичного эндометриоза — некоторой промежуточной формы между эндометриозом и раком [18]. Согласно другой теории, эндометриоз вовсе не является предраковым заболеванием как таковым, он просто имеет общие экологические, гистологические, иммунологические и генетические характеристики с онкологическими заболеваниями. В микросреде эндометриоза и рака присутствуют одни и те же факторы роста и цитокины, происходят схожие мутации в генах PTEN, ARID1A, p53 и др. [19].
В последнее время особое внимание уделяется вопросу возможного роста риска различных форм рака при эндометриозе. В целом повышение вероятности малигнизации очагов эндометриоза разной локализации невысоко (примерно 0,9%), однако риск рака яичника увеличивается приблизительно в 2 раза [5, 20]. В проведенном в Дании крупном исследовании было выявлено повышение риска рака и пограничных опухолей яичника в 3–8 раз у женщин со сниженной фертильностью и эндометриозом [21]. Если в популяции в целом самыми частыми бывают серозные опухоли (55%), а эндометриоидные и светлоклеточные встречаются в 14% и 6% случаев соответственно, то по своим гистопатологическим характеристикам связанный с эндометриозом рак в 40–55% случаев оказывается эндометриоидным и в 20–40% — светлоклеточным [5, 22]. Не обнаружена корреляция между эндометриозом и риском развития муцинозного и низкодифференцированного серозного инвазивного рака яичников, как и пограничных опухолей этого типа.
Современный уровень знаний позволяет рассматривать рак яичников как собирательное понятие, включающее инвазивные новообразования, начинающие развиваться из различных тканей, особенно часто — из маточной трубы [23, 24]. При ежемесячной ретроградной менструации фимбриальные отделы маточных труб подвергаются оксидативному стрессу, индуцированному в том числе обменом железа, выделяющегося в результате гемолиза эритоцитов под влиянием макрофагов (гипотеза «непрерывной менструации») [25].
От 17% до 44% пациенток с эндометриозом имеют эндометриоидные кисты, после хирургического лечения которых отмечается высокий уровень рецидивов [26]. В исследовании Т. Tobiume и соавт. количество рецидивов эндометриомы среди женщин, не получавших гормональную терапию, в течение 5 лет наблюдения составило 28,7% [27]. Целью ретроспективного исследования Н. Haraguchi и соавт. (n = 485) стало определение распространенности рака яичника после удаления эндометриом по данным медицинских карт [28]. Результаты показали, что рецидив эндометриомы произошел у 24,9% женщин, у 0,8% развился рак яичника, во всех случаях — из рецидивирующей эндометриомы [28]. В связи с этим особое внимание следует уделять пациенткам с рецидивом эндометриомы, они должны находиться под тщательным наблюдением врача.
В популяционном исследовании V. C. Kok и соавт. проанализирована база данных медицинского страхования [29]. В 2003 г. авторы выявили когорту пациенток с эндометриозом (n = 2266, включая 768 случаев «чистого» аденомиоза). В соотношении 1 : 4 они подобрали группу сравнения из женщин без этого заболевания (n = 9064). Состояние здоровья участниц было прослежено до обнаружения рака или до окончания исследования (декабрь 2008 г.). В целом данные о 9842 женщинах/лет с эндометриозом и 36 274 женщинах/лет контрольной группы показали повышение общего риска рака (ОР = 1,8; 95%ный ДИ: 1,4–2,4), рака яичника (ОР = 4,56; 95%ный ДИ: 1,72–12,11) и эндометрия (ОР = 4,05; 95%ный ДИ: 1,20–13,66). Отдельно рассматривался риск рака яичников среди женщин с эндометриомами (ОР = 4,37; 95%ный ДИ: 1,07–17,83). В группе пациенток с аденомиозом отмечено увеличение риска рака и яичников (ОР = 5,50; 95%ный ДИ: 1,95–15,50), и эндометрия (ОР = 5,13; 95%ный ДИ: 1,36–19,40). Высокий риск развития колоректального рака выявлен у женщин с аденомиозом и сопутствующим эндометриозом различной локализации (ОР = 13,04; 95%ный ДИ: 2,21–77,04). Связи между эндометриозом и раком молочной железы не обнаружено.
Авторы не отрицают существенные ограничения при проведении своего исследования, например недостаток информации о наличии родов, хотя этот фактор может оказать сильное влияние на величину оценки риска [29]. Что касается данных по раку эндометрия, то их можно считать неокончательными в связи с низким числом случаев заболевания в рассматриваемых исследованиях. Этот вопрос требует дальнейшего изучения [30].
Таким образом, наиболее частая форма эндометриозассоциированного рака — рак яичников, составляющий примерно 80% всех случаев [5, 20]. У 20–25% женщин наблюдается экстрагенитальная локализация эндометриозассоциированного рака. Среди наиболее распространенных локализаций — ректосигмоидная область, толстая кишка, ректовагинальная перегородка, они являются наиболее частыми местами обнаружения глубокого эндометриоза [20, 22].
Был проведен обзор данных 14 оригинальных исследований. В них проанализирована связь эндометриоза и рака молочной железы, получены противоречивые результаты: в 6 исследованиях сообщено об умеренном увеличении риска, в 4 не было выявлено закономерностей, в остальных 4 зафиксировано снижение риска [30].
Значительный интерес представляют сведения, полученные в ходе вышеупомянутого проспективного исследования NHS II (n = 116 430), которое продолжалось с 1989 до 2013 г. [31]. Исходно у 5% женщин был диагностирован лапароскопически подтвержденный эндометриоз, спустя 24 года наблюдения у 3% от общего числа участниц обнаружили рак молочной железы. В целом анализ полученных данных не показал рост риска рака молочной железы при эндометриозе (ОР = 0,96; 95%ный ДИ: 0,88–1,06), как в пременопаузе (ОР = 1,05; 95%ный ДИ: 0,89–1,23), так и в постменопаузе (ОР = 0,93; 95%ный ДИ: 0,80–1,07). Однако при рассмотрении результатов в зависимости от рецепторного статуса опухолей оказалось, что у пациенток с эндометриозом выявлены 2,87 случая эстрогенрецепторположительного/прогостеронрецепторотрицательного (ЭР+/ПР–) рака молочной железы на 10 000 женщин/лет по сравнению с участницами без эндометриоза (1,32/10 000 женщин/лет). Это свидетельствует о почти двукратном повышении риска ЭР+/ПР– рака молочной железы (ОР = 1,90; 95%ный ДИ: 1,44–2,50). Учитывая наблюдательный дизайн данного, хотя и крупномасштабного, исследования, авторы пришли к заключению, что полученные сведения следует трактовать с осторожностью, поскольку этот вопрос требует дальнейшего изучения [31].
Несмотря на крайне низкое число случаев выявления рака шейки матки у пациенток с эндометриозом, в некоторых исследованиях было обнаружено снижение риска данного заболевания. Скорее всего, это объясняется тем, что пациентки с эндометриозом вынуждены более часто посещать гинеколога [30].
Результаты обзора доступных данных позволяют заключить, что пациентки с эндометриозом имеют повышенный риск развития рака яичников, а также, возможно, рака молочной железы и колоректального рака. В рекомендациях Европейского общества по репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology) [32], Глобального консенсуса, достигнутого в Монпелье экспертами Всемирного общества по эндометриозу (World Endometriosis Society) [33] и в отечественных рекомендациях по эндометриозу [34] пока отсутствует указание обязательно проводить скрининг пациенток с эндометриозом на онкологические заболевания. Однако клиницисты должны быть информированы о возможных рисках и внимательнее относиться к женщинам, которых они нередко наблюдают в течение многих лет.
Адекватное лечение эндометриоза — возможный ключ к профилактике будущих серьезных заболеваний
Эктопические эндометриоидные поражения являются основными источниками системного воспаления, поэтому их удаление может существенно повлиять на профиль воспалительных реакций как на локальном, так и на системном уровне. S. P. Monsanto и соавт. оценивали уровни цитокинов у больных эндометриозом (колониестимулирующего фактора, ИЛ2, ИЛ8, ИЛ10 и др.) в плазме крови, эуто и эктопической ткани эндометрия и в перитонеальной жидкости [35]. Важно, что не только на локальном уровне, но и в плазме крови пациенток с эндометриозом уровни провоспалительных цитокинов были заметно выше, чем у здоровых женщин, и значительно снижались ко 2й неделе после хирургического вмешательства. Однако нужно отметить, что значение системных факторов воспаления при эндометриозе и транзиторная природа воспалительных реакций не исключают возможности рецидивов после хирургического лечения. Это видно по результатам исследования S. P. Monsanto и соавт., когда уровни указанных веществ начинали опять повышаться уже к 3му месяцу после операции [35].
К сожалению, далеко не всегда удается устранить все имеющиеся очаги заболевания, в которых в послеоперационном периоде может сохраниться воспалительный процесс. Попытка полного удаления эндометриоза «любой ценой», особенно при глубоком инфильтративном процессе, может представлять значительные технические трудности и привести к тяжелым осложнениям. Частота рецидивов заболевания после хирургического лечения составляет 15–21% через 1–2 года, 36–47% через 5 лет и 50–55% вплоть до 7 лет наблюдения. Наиболее высокий процент рецидивов обычно наблюдается при распространенной форме эндометриоза, особенно при невозможности удаления всех глубоких очагов [36].
Медикаментозная терапия, проводимая после хирургического лечения, используется для повышения его эффективности и профилактики рецидивов. В то же время становится все более ясным, что короткий курс адъювантной гормональной терапии (3–6 месяцев) после операции имеет ограниченную эффективность или не приносит вообще никакой пользы, в частности при глубоких формах эндометриоза [37]. Появляется все больше данных, указывающих на необходимость назначения длительной супрессивной гормональной терапии. Современные гормональные препараты достаточно эффективны, безопасны, хорошо переносятся, относительно недороги и могут использоваться длительно. Это позволяет говорить о снижении затрат на повторные операции и связанные с ними осложнения.
Однако в контексте воспалительной природы эндометриоза вопрос правильного выбора препарата можно считать приоритетным. Для лечения эндометриоза одобрены три класса лекарственных средств: агонисты ГнРГ (аГнРГ), даназол и прогестагены [32]. В систематическом обзоре J. Brown и C. Farquhar (2014) представлен анализ данных 17 предыдущих обзоров с оценкой эффективности различных методов лечения у женщин с болью и снижением фертильности, обусловленными эндометриозом [38]. Были продемонстрированы преимущества ингибирующего действия на симптомы эндометриоза аГнРГ, внутриматочной системы с левоноргестрелом (хотя у нее нет зарегистрированных показаний для лечения эндометриоза) и даназола [38].
Без одобренных показаний для лечения эндометриоза традиционно применяются КОК [32–34]. В последние годы для его терапии предложены ингибиторы ароматазы [39]. В отличие от постменопаузы в репродуктивном возрасте эти средства должны применяться в комбинации с препаратами, подавляющими стероидогенез в яичниках. Такое лечение вряд ли оправданно, тем более что продемонстрирована сходная эффективность комбинации летрозола и норэтистерона ацетата и монотерапии этим прогестином [39].
Биологической основой высокой клинической эффективности аГнРГ при лечении эндометриоза являются центральное ингибирующее воздействие и развитие состояния выраженной гипоэстрогении, которое играет важную роль в регрессе очагов эндометриоза и купировании симптомов заболевания (тазовой боли, диспареунии, дисхезии, дизурии) [40]. Однако препараты этого класса не могут применяться длительно изза возможных проблем, связанных с эстрогенным дефицитом (приливами, снижением минеральной плотности костной ткани и др.).
Часто в качестве средств терапии первой линии при эндометриозе используются КОК. Однако эндометриоз — эстрогензависимое заболевание, поэтому у многих экспертов опасения вызывает наличие в составе КОК эстрогенного компонента [41]. Кроме того, есть данные, что КОК недостаточно эффективны для лечения хронической тазовой боли и диспареунии, которые нередко сохраняются после хирургического вмешательства [42]. В исследовании C. Chapron и соавт. [43] обозначена взаимосвязь между предыдущим использованием КОК как лечебного средства при первичной дисменорее и диагностированным в последующем эндометриозом, особенно его глубокой инвазивной формы, однако наблюдательный характер исследования не позволяет сделать четкие выводы о причинноследственных связях.
Особую привлекательность для терапии эндометриоза и профилактики рецидивов после хирургического лечения имеют прогестагены [44]. В настоящее время наиболее действенным лекарственным средством длительного лечения различных форм эндометриоза, в том числе глубокой инфильтративной формы, считается диеногест (2 мг/сут) [45–50]. Доказано, что применение диеногеста эффективно, безопасно, хорошо переносится, относительно недорого, его можно использовать длительно, что снижает затраты на повторные операции и вызванные ими осложнения [45–50]. Поскольку эндометриоз связан с хроническим системным воспалением, представляется важным, что диеногест в дозе 2 мг/сут уменьшает экспрессию медиаторов воспаления (ИЛ1β, ИЛ6 и ИЛ8), находящихся под стимулирующим влиянием туморонекротического фактора α, и ингибирует экспрессии Tollподобных рецепторов 4го типа [50, 51]. Диеногест ингибирует синтез и активность простагландина Е2, который является основным медиатором клеточной пролиферации, инвазии, воспалительной активности и ангиогенеза [52]. В одном из новых систематических обзоров показано, что диеногест в дозе 2 мг/сут оказывает значительное воздействие на многочисленные факторы, определяющие воспалительную микросреду эндометриоидных поражений, и осуществляет тем самым контроль над процессами воспаления [53].
В контексте возможного повышенного риска ИБС у пациенток с эндометриозом представляется особо важным, что уровень эстрадиола на фоне лечения диеногестом сохраняется в пределах нижнего физиологического диапазона и не развиваются признаки и симптомы дефицита эстрогенов [54]. Как известно, эстрогены не только оказывают прямое атеропротективное влияние, но и снижают проявления эндотелиальной дисфункции, улучшают сосудистую реактивность, смягчают эффекты неспецифического воспаления, оксидативного стресса и других биомаркеров эндотелиальной дисфункции, вовлеченных в развитие характерной для эндометриоза жесткости артериальной стенки [14]. Таким образом, диеногест позволяет поддерживать содержание эстрогенов на физиологическом уровне, обладая при этом мощным противовоспалительным эффектом, что теоретически может способствовать профилактике эндотелиальной дисфункции и субклинического атерогенеза у больных эндометриозом.
Что касается проблемы роста риска рака яичников у пациенток с эндометриозом, L. Del Pup и M. Beretta по результатам анализа данных основных информационных баз пришли к выводу, что диеногест может снижать риск эндометриозассоциированного рака яичников путем ингибирования овуляции, мощного прогестагенного действия, подавления воспаления, снижения ангиогенеза, усиления процессов апоптоза [55]. Авторы полагают, что наличие гипотетического профилактического влияния диеногеста на риск рака яичников можно использовать в качестве дополнительного аргумента для мотивации пациенток к долгосрочной терапии этим препаратом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Главная задача врача состоит в том, чтобы как можно раньше выявить пациенток с эндометриозом для проведения своевременного лечения, направленного на регресс очагов заболевания. Это позволит не только эффективно купировать симптомы и прогрессирование эндометриоза, но и, возможно, предупредить развитие заболеваний, являющихся основными причинами смерти женщин, а именно сердечнососудистых и некоторых форм онкологических болезней.