По данным ВОЗ, к 2030 году не менее 20% населения Земли будет старше 65 лет, а количество женщин в постменопаузе возрастет до 1,2 млрд1. Таким образом, более трети жизни женщины проживут в постменопаузальном периоде, который характеризуется низкими уровнями циркулирующих половых стероидов, в первую очередь эстрогенов. Гипоэстрогения менопаузального периода является триггерным механизмом развития разнообразных вазомоторных и психосоматических расстройств, а также нейродегенеративных и метаболических нарушений.
Предполагается, что фенотипические половые особенности, в том числе увеличение продолжительности жизни женщин, меньшая подверженность возраст-ассоциированным причинам смерти, связаны прежде всего с протективными эффектами эстрогенов.
Помимо влияния на репродуктивную функцию, эстрогены дают многочисленные нерепродуктивные эффекты, обеспечивающие нормальную работу систем жизнеобеспечения и влияющие на состояние здоровья и продолжительность жизни, в том числе:
-
нормализация углеводного обмена;
-
усиление репаративной способности тканей печени, кожи и слизистых оболочек;
-
торможение резорбции костей, обусловленной стимуляцией синтеза остеобластов, кальцитонина, vitD3-связывающего протеина и подавлением активности паратгормона, остеокластов и тироксина;
-
антиатерогенное влияние на сердечно-сосудистый гомеостаз и метаболизм липопротеинов;
-
антитромботическое действие на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, связанное с увеличением синтеза простациклина, эндотелий-зависимого релаксирующего фактора и снижением секреции тромбоксана;
-
регуляция иммунного ответа;
-
нейропротекторное действие;
-
cнижение риска развития колоректального рака и др.
Некоторые эффекты эстрогенов, влияющие на качество жизни и профилактирующие тяжелые метаболические и нейродегенеративные расстройства, заслуживают отдельного рассмотрения.
ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ И ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Половые гормоны играют важную роль в регуляции настроения и развитии депрессивных расстройств [1]. Одним из механизмов влияния эстрогенов на психоэмоциональный статус является их взаимодействие с серотонинергической системой мозга, участвующей в регуляции настроения. Механизм положительного влияния Е2 на депрессивные расстройства в постменопаузе связан с увеличением уровня серотонина путем подавления экспрессии и снижения связывающего потенциала транспортного лиганда серотонина [2], а также с повышением чувствительности 5-HT2A (5-hydroxytryptamine2А) рецепторов к серотонину.
Эффективность комбинированной менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в качестве стандарта медикаментозной коррекции психоэмоциональных нарушений не подвергается сомнению. Наличие депрессивных эпизодов в период менопаузального перехода увеличивает риск дальнейшего прогрессирования депрессии в постменопаузе у женщин, которые вообще не применяли МГТ или прекратили прием [3].
Своевременное начало МГТ и выбор препарата с минимальной дозой и эффективной комбинацией эстрогена и гестагенного компонента, например 17β-эстрадиол/дидрогестерон в циклическом (1/10 мг) или непрерывном (0,5/10 мг) режиме, купирует лабильное настроение, нарушение сна и депрессивные расстройства у женщин менопаузального возраста, сохраняя высокий профиль безопасности.
КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ
Постменопаузальный когнитивный дефицит проявляется забывчивостью, трудностями с концентрацией внимания и снижением вербальной памяти [4]. У женщин с ранней естественной или хирургической менопаузой отмечается и повышенный риск развития болезни Альцгеймера (БА) и связанных с ней когнитивных нарушений [5].
Ряд исследований in vitro показал, что стимуляция Е2 ведет к переработке амилоида в растворимую форму, а также активирует ферменты, разрушающие β-амилоид, например металлопротеиназу [6] и неприлизин [7].
Потенциальный протективный эффект эстрогенов в отношении развития БА может быть связан и с нормализацией углеводного обмена. Инсулин переносится в мозг спинномозговой жидкостью, где при нарушении толерантности происходят активация гликогенсинтаз-киназы-3β (GSK-3β), снижение экспрессии белков-переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-3) и метаболизма глюкозы, что ведет к гиперфосфорилированию бляшек β-амилоида [8].
Ряд клинических и экспериментальных исследований подтверждают, что комбинированная пероральная МГТ наряду с дозированными физическими тренировками значимо снижает инсулинорезистентность, повышает сывороточную экспрессию инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и мозгового нейротрофического фактора, стимулирующего нейрогенез, пластичность и дифференцировку нейронов и синапсов, улучшая когнитивные функции [9, 10].
Существует наиболее эффективный период начала терапии половыми гормонами в лечении когнитивных расстройств, связанных с менопаузой, соответствующий времени менопаузального перехода. Комбинированная МГТ, начатая в течение 5 лет после наступления менопаузы, способствует улучшению вербальной и зрительной памяти, уменьшает риск деменции и БА на 30%, особенно при продолжительности терапии более 10 лет. Напротив, у относительно здоровых женщин старше 65 лет назначение непрерывного режима МГТ повышает риск деменции [11, 12].
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
Половой диморфизм в фенотипах старения чаще проявляется в развитии метаболических нарушений, в том числе ожирения, СД 2 типа (СД2), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), остеопороза.
Ожирение и метаболический синдром являются факторами риска многих возраст-ассоциированных заболеваний. Общая жировая масса у женщин, как правило, на 10–15% больше, чем у мужчин, на протяжении всей жизни с преобладанием жировой ткани в области бедер. Висцеральное ожирение у женщин развивается в период менопаузального перехода и в постменопаузе [13, 14].
Доказано, что комбинированная пероральная МГТ не связана с увеличением массы тела. Более того, на фоне терапии эстрогенами и дозированных физических нагрузок накопление абдоминального жира и общей жировой массы в менопаузальном периоде снижается [15].
В отличие от СД 1 типа, инсулинозависимого аутоиммунного заболевания с ранней клинической манифестацией, СД2 является инсулин-независимым и возраст-ассоциированным заболеванием. Влияние эстрогенов, в том числе экзогенного 17β-эстрадиола, на углеводный обмен обусловлено повышением чувствительности и увеличением секреции инсулина, снижением уровня и нормализацией толерантности к глюкозе.
Раннее начало МГТ положительно влияет на гликемический профиль как здоровых женщин, снижая риск диабета, так и пациенток, уже страдающих СД2 [16, 17].
Из доступных и исследованных гестагенов в составе пероральной комбинированной МГТ предпочтителен метаболически нейтральный дидрогестерон.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Гипоэстрогения, сопутствующая менопаузальному периоду, повышает риск ряда возраст-ассоциированных ССЗ, в том числе сердечной недостаточности, гипертензии и ИБС.
Сердечная недостаточность развивается у более 10% населения старше 70 лет в развитых странах. Она чаще поражает женщин, однако выживаемость женщин выше, чем мужчин, и заболевание, как правило, возникает в более позднем возрасте.
Гипертоническая болезнь чаще затрагивает популяцию женщин пожилого возраста, и процент женщин, страдающих ею, примерно в 2 раза выше, чем мужчин. В репродуктивном возрасте женщины имеют более низкую частоту АГ и более благоприятный липидный профиль по сравнению с таковыми у мужчин соответствующего возраста, что связано с антиатерогенными эффектами эстрогенов [18, 19].
ИБС, также известная как коронарная болезнь, возникает при формировании внутри коронарных артерий атеросклеротических бляшек, что приводит к недостаточному кровоснабжению миокарда. Защитные механизмы в отношении развития ИБС у женщин могут быть обусловлены эстрогенной стимуляцией, обеспечивающей благоприятный липидный профиль, а риск ИБС на 30% ниже у женщин, получающих МГТ начиная с периода менопаузального перехода [20, 21].
Таким образом, сценарий развития ССЗ указывает на половой диморфизм. Антиатерогенное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистый гомеостаз и метаболизм липопротеинов связано с экспрессией рецепторов к ЛПНП и ускорением их распада, усилением обмена липопротеинов очень низкой плотности, повышением уровня ЛПВП, особенно фракций ЛПВП-2 и ЛПВП-3, снижением уровня общего холестерина, синтеза апопротеина А и активности печеночной липопротеинлипазы, а также антиоксидантным эффектом на липиды клеточных мембран.
Понимание половых различий и основополагающих механизмов развития ССЗ имеет решающее значение для адаптации терапевтических и профилактически стратегий.
Эффективность МГТ в профилактике ССЗ значительно зависит от времени начала терапии. При старте МГТ в период менопаузального перехода риск развития ССЗ значимо снижается. МГТ, начатая в течение 10 лет после менопаузы, существенного протективного влияния в отношении сердечно-сосудистых событий не оказывает. А начало гормональной терапии через 10–20 лет после менопаузы повышает риск ССЗ [15].
Необходимо подчеркнуть, что в профилактике метаболических нарушений наиболее эффективна пероральная комбинированная МГТ, а комбинация 17β-эстрадиола и дидрогестерона или прогестерона является наиболее безопасной и предпочтительной.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Накопленные доказательные данные предполагают наличие протективного действия гормональной терапии при физиологической гипоэстрогении менопаузального периода в отношении развития возраст-ассоциированных заболеваний [22, 23]. Знание механизмов влияния физиологических гормональных изменений на формирование патологических состояний менопаузального периода позволяет обосновать эффективные стратегии профилактики возраст-ассоциированных заболеваний.
Современная позиция профессиональных медицинских сообществ не подвергает сомнению необходимость раннего назначения менопаузальной гормональной терапии (МГТ) с учетом показаний и противопоказаний с целью купирования менопаузальных расстройств и профилактики метаболических и нейродегенеративных нарушений.
Необходимо подчеркнуть, что наибольшую эффективность в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома, СД имеет пероральная комбинированная МГТ, начатая в период менопаузального перехода. При этом высокий профиль безопасности МГТ обеспечивает комбинация биоидентичного эстрогена 17β-эстрадиола и метаболически нейтрального гестагена дидрогестерона в индивидуально подобранных режимах.
Поступила: 27.08.2020
Принята к публикации: 07.09.2020
__________________
1 Всемирная организация здравоохранения. База данных «Старение». URL: https://www.who.int/topics/ageing/ru/ (дата обращения — 15.08.2020). — Прим. авт.
