Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Эстрогенный компонент в профилактической стратегии менопаузальной гормональной терапии

DOI:10.31550/1727-2378-2020-19-8-77-79
Для цитирования: Козлов П.В. Эстрогенный компонент в профилактической стратегии менопаузальной гормональной терапии. Доктор.Ру. 2020; 19(8): 77–79. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-8-77-79
30 октября 00:00

Цель обзора: обсуждение данных клинических и экспериментальных исследований, посвященных некоторым нерепродуктивным эффектам эстрогенов и роли менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в обеспечении здоровья во время старения и профилактике возраст-ассоциированных заболеваний.

Основные положения. Наибольшую эффективность в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома, сахарного диабета имеет пероральная комбинированная МГТ, начатая в период менопаузального перехода. При этом высокий профиль безопасности МГТ обеспечивает комбинация биоидентичного эстрогена 17β-эстрадиола и метаболически нейтрального гестагена дидрогестерона в индивидуально подобранных режимах.

Заключение. Современная позиция профессиональных медицинских сообществ не подвергает сомнению необходимость раннего назначения МГТ с учетом показаний и противопоказаний с целью купирования менопаузальных расстройств и профилактики метаболических и нейродегенеративных нарушений.

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Козлов Павел Васильевич — д. м. н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. https://orcid.org/0000-0002-9916-6128. E-mail: drkpv@mail.ru

Доктор.ру

По данным ВОЗ, к 2030 году не менее 20% населения Земли будет старше 65 лет, а количество женщин в постменопаузе возрастет до 1,2 млрд1. Таким образом, более трети жизни женщины проживут в постменопаузальном периоде, который характеризуется низкими уровнями циркулирующих половых стероидов, в первую очередь эстрогенов. Гипоэстрогения менопаузального периода является триггерным механизмом развития разнообразных вазомоторных и психосоматических расстройств, а также нейродегенеративных и метаболических нарушений.

Предполагается, что фенотипические половые особенности, в том числе увеличение продолжительности жизни женщин, меньшая подверженность возраст-ассоциированным причинам смерти, связаны прежде всего с протективными эффектами эстрогенов.

Помимо влияния на репродуктивную функцию, эстрогены дают многочисленные нерепродуктивные эффекты, обеспечивающие нормальную работу систем жизнеобеспечения и влияющие на состояние здоровья и продолжительность жизни, в том числе:

  • нормализация углеводного обмена;

  • усиление репаративной способности тканей печени, кожи и слизистых оболочек;

  • торможение резорбции костей, обусловленной стимуляцией синтеза остеобластов, кальцитонина, vitD3-связывающего протеина и подавлением активности паратгормона, остеокластов и тироксина;

  • антиатерогенное влияние на сердечно-сосудистый гомеостаз и метаболизм липопротеинов;

  • антитромботическое действие на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, связанное с увеличением синтеза простациклина, эндотелий-зависимого релаксирующего фактора и снижением секреции тромбоксана;

  • регуляция иммунного ответа;

  • нейропротекторное действие;

  • cнижение риска развития колоректального рака и др.

Некоторые эффекты эстрогенов, влияющие на качество жизни и профилактирующие тяжелые метаболические и нейродегенеративные расстройства, заслуживают отдельного рассмотрения. 

ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ И ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА

Половые гормоны играют важную роль в регуляции настроения и развитии депрессивных расстройств [1]. Одним из механизмов влияния эстрогенов на психоэмоциональный статус является их взаимодействие с серотонинергической системой мозга, участвующей в регуляции настроения. Механизм положительного влияния Е2 на депрессивные расстройства в постменопаузе связан с увеличением уровня серотонина путем подавления экспрессии и снижения связывающего потенциала транспортного лиганда серотонина [2], а также с повышением чувствительности 5-HT2A (5-hydroxytryptamine) рецепторов к серотонину.

Эффективность комбинированной менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в качестве стандарта медикаментозной коррекции психоэмоциональных нарушений не подвергается сомнению. Наличие депрессивных эпизодов в период менопаузального перехода увеличивает риск дальнейшего прогрессирования депрессии в постменопаузе у женщин, которые вообще не применяли МГТ или прекратили прием [3].

Своевременное начало МГТ и выбор препарата с минимальной дозой и эффективной комбинацией эстрогена и гестагенного компонента, например 17β-эстрадиол/дидрогестерон в циклическом (1/10 мг) или непрерывном (0,5/10 мг) режиме, купирует лабильное настроение, нарушение сна и депрессивные расстройства у женщин менопаузального возраста, сохраняя высокий профиль безопасности. 

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Постменопаузальный когнитивный дефицит проявляется забывчивостью, трудностями с концентрацией внимания и снижением вербальной памяти [4]. У женщин с ранней естественной или хирургической менопаузой отмечается и повышенный риск развития болезни Альцгеймера (БА) и связанных с ней когнитивных нарушений [5].

Ряд исследований in vitro показал, что стимуляция Е2 ведет к переработке амилоида в растворимую форму, а также активирует ферменты, разрушающие β-амилоид, например металлопротеиназу [6] и неприлизин [7].

Потенциальный протективный эффект эстрогенов в отношении развития БА может быть связан и с нормализацией углеводного обмена. Инсулин переносится в мозг спинномозговой жидкостью, где при нарушении толерантности происходят активация гликогенсинтаз-киназы-3β (GSK-3β), снижение экспрессии белков-переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-3) и метаболизма глюкозы, что ведет к гиперфосфорилированию бляшек β-амилоида [8].

Ряд клинических и экспериментальных исследований подтверждают, что комбинированная пероральная МГТ наряду с дозированными физическими тренировками значимо снижает инсулинорезистентность, повышает сывороточную экспрессию инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и мозгового нейротрофического фактора, стимулирующего нейрогенез, пластичность и дифференцировку нейронов и синапсов, улучшая когнитивные функции [9, 10].

Существует наиболее эффективный период начала терапии половыми гормонами в лечении когнитивных расстройств, связанных с менопаузой, соответствующий времени менопаузального перехода. Комбинированная МГТ, начатая в течение 5 лет после наступления менопаузы, способствует улучшению вербальной и зрительной памяти, уменьшает риск деменции и БА на 30%, особенно при продолжительности терапии более 10 лет. Напротив, у относительно здоровых женщин старше 65 лет назначение непрерывного режима МГТ повышает риск деменции [11, 12]

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Половой диморфизм в фенотипах старения чаще проявляется в развитии метаболических нарушений, в том числе ожирения, СД 2 типа (СД2), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), остеопороза.

Ожирение и метаболический синдром являются факторами риска многих возраст-ассоциированных заболеваний. Общая жировая масса у женщин, как правило, на 10–15% больше, чем у мужчин, на протяжении всей жизни с преобладанием жировой ткани в области бедер. Висцеральное ожирение у женщин развивается в период менопаузального перехода и в постменопаузе [13, 14].

Доказано, что комбинированная пероральная МГТ не связана с увеличением массы тела. Более того, на фоне терапии эстрогенами и дозированных физических нагрузок накопление абдоминального жира и общей жировой массы в менопаузальном периоде снижается [15].

В отличие от СД 1 типа, инсулинозависимого аутоиммунного заболевания с ранней клинической манифестацией, СД2 является инсулин-независимым и возраст-ассоциированным заболеванием. Влияние эстрогенов, в том числе экзогенного 17β-эстрадиола, на углеводный обмен обусловлено повышением чувствительности и увеличением секреции инсулина, снижением уровня и нормализацией толерантности к глюкозе.

Раннее начало МГТ положительно влияет на гликемический профиль как здоровых женщин, снижая риск диабета, так и пациенток, уже страдающих СД2 [16, 17].

Из доступных и исследованных гестагенов в составе пероральной комбинированной МГТ предпочтителен метаболически нейтральный дидрогестерон. 

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Гипоэстрогения, сопутствующая менопаузальному периоду, повышает риск ряда возраст-ассоциированных ССЗ, в том числе сердечной недостаточности, гипертензии и ИБС.

Сердечная недостаточность развивается у более 10% населения старше 70 лет в развитых странах. Она чаще поражает женщин, однако выживаемость женщин выше, чем мужчин, и заболевание, как правило, возникает в более позднем возрасте.

Гипертоническая болезнь чаще затрагивает популяцию женщин пожилого возраста, и процент женщин, страдающих ею, примерно в 2 раза выше, чем мужчин. В репродуктивном возрасте женщины имеют более низкую частоту АГ и более благоприятный липидный профиль по сравнению с таковыми у мужчин соответствующего возраста, что связано с антиатерогенными эффектами эстрогенов [18, 19].

ИБС, также известная как коронарная болезнь, возникает при формировании внутри коронарных артерий атеросклеротических бляшек, что приводит к недостаточному кровоснабжению миокарда. Защитные механизмы в отношении развития ИБС у женщин могут быть обусловлены эстрогенной стимуляцией, обеспечивающей благоприятный липидный профиль, а риск ИБС на 30% ниже у женщин, получающих МГТ начиная с периода менопаузального перехода [20, 21].

Таким образом, сценарий развития ССЗ указывает на половой диморфизм. Антиатерогенное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистый гомеостаз и метаболизм липопротеинов связано с экспрессией рецепторов к ЛПНП и ускорением их распада, усилением обмена липопротеинов очень низкой плотности, повышением уровня ЛПВП, особенно фракций ЛПВП-2 и ЛПВП-3, снижением уровня общего холестерина, синтеза апопротеина А и активности печеночной липопротеинлипазы, а также антиоксидантным эффектом на липиды клеточных мембран.

Понимание половых различий и основополагающих механизмов развития ССЗ имеет решающее значение для адаптации терапевтических и профилактически стратегий.

Эффективность МГТ в профилактике ССЗ значительно зависит от времени начала терапии. При старте МГТ в период менопаузального перехода риск развития ССЗ значимо снижается. МГТ, начатая в течение 10 лет после менопаузы, существенного протективного влияния в отношении сердечно-сосудистых событий не оказывает. А начало гормональной терапии через 10–20 лет после менопаузы повышает риск ССЗ [15].

Необходимо подчеркнуть, что в профилактике метаболических нарушений наиболее эффективна пероральная комбинированная МГТ, а комбинация 17β-эстрадиола и дидрогестерона или прогестерона является наиболее безопасной и предпочтительной.  

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Накопленные доказательные данные предполагают наличие протективного действия гормональной терапии при физиологической гипоэстрогении менопаузального периода в отношении развития возраст-ассоциированных заболеваний [22, 23]. Знание механизмов влияния физиологических гормональных изменений на формирование патологических состояний менопаузального периода позволяет обосновать эффективные стратегии профилактики возраст-ассоциированных заболеваний.

Современная позиция профессиональных медицинских сообществ не подвергает сомнению необходимость раннего назначения менопаузальной гормональной терапии (МГТ) с учетом показаний и противопоказаний с целью купирования менопаузальных расстройств и профилактики метаболических и нейродегенеративных нарушений.

Необходимо подчеркнуть, что наибольшую эффективность в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома, СД имеет пероральная комбинированная МГТ, начатая в период менопаузального перехода. При этом высокий профиль безопасности МГТ обеспечивает комбинация биоидентичного эстрогена 17β-эстрадиола и метаболически нейтрального гестагена дидрогестерона в индивидуально подобранных режимах. 

Поступила: 27.08.2020

Принята к публикации: 07.09.2020  

__________________

1 Всемирная организация здравоохранения. База данных «Старение». URL: https://www.who.int/topics/ageing/ru/ (дата обращения — 15.08.2020). — Прим. авт.

 

30 октября 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Albert K., Newhouse P. Estrogen, stress, and depression: cognitive and biological interactions. Annu. Rev. Psychol. 2019; 15: 399–423. DOI: 10.1146/annurev-clinpsy-050718-095557
  2. Jovanovic H., Kocoska-Maras L., Rådestad A.F. et al. Effects of estrogen and testosterone treatment on serotonin transporter binding in the brain of surgically postmenopausal women — a PET study. Neuroimage. 2015; 106: 47–54. DOI: 10.1016/j.neuroimage.2014.11.003
  3. Schmidt P.J., Ben Dor R., Martinez P.E. et al. Effects of estradiol withdrawal on mood in women with past perimenopausal depression: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2015; 72(7): 714–26. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2015.0111
  4. Georgakis M., Beskou-Kontou T., Theodoridis I. et al. Surgical menopause in association with cognitive function and risk of dementia: a systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology. 2019; 106: 9–19. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2019.03.013
  5. Bove R., Secor E., Chibnik L.B. et al. Age at surgical menopause influences cognitive decline and Alzheimer pathology in older women. Neurology. 2014; 82(3): 222–9. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000033 6. Merlo S., Sortino M.A. Estrogen activates matrix metalloproteinases-2 and -9 to increase beta amyloid degradation. Mol. Cell. Neurosci. 2012; 49(4): 423–9. DOI: 10.1016/j.mcn.2012.02.005
  6. Liang K., Yang L., Yin C. et al. Estrogen stimulates degradation of beta-amyloid peptide by up-regulating neprilysin. J. Biol. Chem. 2010; 285(2): 935–42. DOI: 10.1074/jbc.M109.051664
  7. Robinson M.M., Lowe V.J., Nair K.S. Increased brain glucose uptake after 12 weeks of aerobic high-intensity interval training in young and older adults. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018; 103(1): 221–7. DOI: 10.1210/jc.2017-01571
  8. Marosi K., Mattson M.P. BDNF mediates adaptive brain and body responses to energetic challenges. Trends Endocrinol. Metab. 2014; 25(2): 89–98. DOI: 10.1016/j.tem.2013.10.006
  9. Kohama S.G., Renner L., Landauer N. et al. Effect of ovarian hormone therapy on cognition in the aged female rhesus macaque. J. Neurosci. 2016; 36(40): 10416–24. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0909-16.2016
  10. Worsley R., Bell R.J., Gartoulla P. et al. Moderate-severe vasomotor symptoms are associated with moderate-severe depressive symptoms. J. Womens Health (Larchmt). 2017; 26(7): 712–18. DOI: 10.1089/jwh.2016.6142
  11. Song Y.J., Li S.R., Li X.W. et al. The Effect of estrogen replacement therapy on Alzheimer's disease and Parkinson's disease in postmenopausal women: a meta-analysis. Front. Neurosci. 2020; 14: 157. DOI: 10.3389/fnins.2020.00157
  12. Li Y., Zheng H., Tian L. et al. Mediatory role of abdominal obesity in the association of early menopause with diabetes among middle-aged and older Chinese women. Menopause. 2020; 27(9): 1037–41. DOI: 10.1097/GME.0000000000001573
  13. Hsu A.R.C., Ames S.L., Xie B. et al. Incidence of diabetes according to metabolically healthy or unhealthy normal weight or overweight/obesity in postmenopausal women: the Women's Health Initiative. Menopause. 2020; 27(6): 640–7. DOI: 10.1097/GME.0000000000001512
  14. Baber R.J., Panay N., Fenton A. 2016 IMS Recommendations on women's midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016; 19(2): 109–50. DOI: 10.3109/13697137.2015.1129166
  15. Slopien R., Wender-Ozegowska E., Rogowicz-Frontczak A. et al. Menopause and diabetes: EMAS clinical guide. Maturitas. 2018; 117: 6–10. DOI: 10.1016/j.maturitas.2018.08.009
  16. The NAMS 2017 hormone therapy position statement advisory panel. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2017; 24(7): 728–53. DOI: 10.1097/GME.0000000000000921
  17. Regitz-Zagrosek V. Gender-specific aspects of chronic coronary artery disease in everyday practice. Results of the AURORA health care study. MMW Fortschr. Med. 2020; 162(suppl.5): S21–7. DOI: 10.1007/s15006-020-0660-z
  18. Regitz-Zagrosek V. Gender and cardiovascular diseases: why we need gender medicine. Internist (Berl). 2017; 58(4): 336–43. DOI: 10.1007/s00108-017-0214-3
  19. Inaraja V., Thuissard I., Andreu-Vazquez C. et al. Lipid profile changes during the menopausal transition. Menopause. 2020; 27(7): 780–7. DOI: 10.1097/GME.0000000000001532
  20. Anagnostis P., Bitzer J., Cano A. Menopause symptom management in women with dyslipidemias: an EMAS clinical guide. Maturitas. 2020; 135: 82–8. DOI: 10.1016/j.maturitas.2020.03.007
  21. Jason K., Carr D., Washington T. et al. Multiple chronic conditions, resilience, and workforce transitions in later life: a socio-ecological model. Gerontologist. 2017; 57(2): 269–81. DOI: 10.1093/geront/gnv101
  22. Russell J.K., Jones C.K., Newhouse P.A. The role of estrogen in brain and cognitive aging. Neurotherapeutics. 2019; 16(3): 649–65. DOI: 10.1007/s13311-019-00766-9

Новости

23 мая 14:18
Гормонозависимые заболевания в 21 веке

24 мая Институт медицины и психологии В.Зельмана НГУ, Новосибирский государственный медицинский университет совместно с медицинским центром «Клиника Пасман» проведут в Новосибирске Всероссийскую конференцию «Гормонозависимые заболевания в 21 веке: современные методы лечения, предгравидарная подготовка, ведение беременности».

18 мая 17:49
Рациональное применение препаратов для лечения и профилактики респираторных инфекций

31 мая в 17:00 (мск) состоится вебинар автора журнала «Доктор.Ру» Фарбер Ирины Михайловны, к. м. н., ассистента кафедры детских болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

18 мая 17:46
Форум «Здоровое пищеварение»

Двухдневный форум «Здоровое пищеварение», приуроченный к Международному Дню здорового пищеварения, пройдет в онлайн-формате 28–29 мая под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Скворцовой Тамары Андреевны, к. м. н., руководителя Центра детской гастроэнтерологии ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ

18 мая 17:43
Охрана репродуктивного здоровья девушек-подростков и молодых женщин

27 мая в 10:00 (мск) начнется ежегодная областная конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Зароченцевой Нины Викторовны, д. м. н., профессора РАН, заместителя директора по науке ГБУЗ МО МОНИИАГ

18 мая 17:40
Конференция, посвященная Всемирному дню щитовидной железы

Под руководством члена редакционного совета и постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Петуниной Нины Александровны, члена-корреспондента РАН, д. м. н., профессора, заведующей кафедрой эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), пройдет большая онлайн-конференция, посвященная Всемирному дню щитовидной железы 25 мая с 09:00 до 18:00 (мск)

Все новости

Партнеры