Metabesity у женщин: долгосрочные последствия для здоровья

В настоящее время ожирение прочно вошло в перечень основных глобальных проблем общественного здравоохранения. Согласно современной парадигме, ожирение патогенетически связано с рядом хронических заболеваний, таких как АГ, СД, болезни сердца, атеросклероз, метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП), рак и другие, которые принято считать его последствиями или осложнениями. Самостоятельно и при сопутствующих заболеваниях ожирение служит частой причиной смерти, нездорового старения и неблагоприятных исходов во взрослой жизни. Этот спектр состояний, который включает реализацию механизмов нарушений, варьирующихся от митохондриальной дисфункции, воспаления и изменения микробиома до негативного влияния лекарств и факторов окружающей среды, получил название мetabesity[1].

Нужно отметить, что ожирение и резистентность к инсулину представляют собой особую группу метаболических нарушений, в нее входят непереносимость глюкозы, гиперинсулинизм, дислипидемия и повышение уровня СРБ в плазме, но на фоне снижения массы тела они могут быть обратимыми [2]. Ожирение и резистентность к инсулину являются ключевыми элементами, описывающими метаболический синдром (МС), который увеличивает риск диабета и сердечно-сосудистых событий. Критерии диагностики МС также включают дислипидемию, в том числе высокие уровни триглицеридов и ЛПНП, низкое содержание ЛПВП и гипертензию[3].

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ METABESITY

По существующим представлениям, ожирение имеет специфические маркеры, которые обнаруживаются при увеличении ИМТ и зависят от характера распределения жировой ткани и наличия критериев МС. Генетические детерминанты ожирения включают мутации или полиморфизмы гена, связанного с массой жира и ожирением (FTO), гена рецептора меланокортина 4 (MC4R) и гена рецептора гастроингибиторного полипептида (GIPR)[4]. Генетические детерминанты распределения жира имеют локусы рядом с TFAP2B, MSRA и LYPLAL1, которые связаны с окружностью талии и соотношением окружностей талии и бедер. Кроме того, гены FTO и нейрексина 3 (NRXN3) также связаны с окружностью талии и ИМТ[5].

Последние полногеномные ассоциативные исследования доказали, что ожирение родителей является важным фактором риска развития ожирения у детей, и описали более сотни генетических вариантов, которые предшествуют манифестации ожирения[6].

Однако стоит подчеркнуть, что на развитие ожирения, помимо сложных взаимодействий генов, влияют поведенческие и экологические условия[7]. Сидячий образ жизни наряду с чрезмерным потреблением калорий становится распространенной причиной увеличения массы тела и риска сердечно-сосудистых заболевания (ССЗ).

Для более точной диагностики ожирения определяют ИМТ и окружность талии[8]. По классификации ВОЗ, ИМТ 15,5–24,9 кг/м² соответствует норме, тогда как ИМТ 25,0–29,9 кг/м² и ≥ 30 кг/м² — избыточной массе тела и ожирению. Крайнюю степень ожирения диагностируют при ИМТ ≥ 40 кг/м^{2 1}. Выделяют еще морбидное ожирение (ИМТ ≥ 35 кг/м²).

Данная классификация оптимальна для европеоидной расы. С учетом генетической предрасположенности стоит признать, что этническая принадлежность является важным фактором, определяющим характер распределения в теле жировой ткани[9, 10].

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ МETABESITY

Ожирение — значительный и независимый фактор риска CCЗ, таких как АГ, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, и внезапной сердечной смерти. Основные механизмы сердечно-сосудистого риска включают быстрое прогрессирование атеросклероза, увеличение выбросов медиаторов воспаления, изменения в сосудистом гомеостазе и ремоделирование желудочков[11].

Ожирение служит триггером метаболических нарушений, в частности дислипидемии, гипергликемии и системного воспаления, которые значительно ускоряют развитие и прогрессирование ССЗ. Во Фрэмингемском исследовании у 15% женщин ИБС была связана с ожирением, а увеличение смертности зависело от продолжительности существования метаболических нарушений[12, 13].

По данным статистики, смертность от ССЗ на фоне ожирения каждые 2 года подряд возрастала на 7%[14].

Принято считать, что физическая активность, соблюдение диеты и кардиологическая реабилитация могут улучшить исходы ССЗ. Так, физические упражнения, способствуя уменьшению жировой ткани в организме, могут разорвать порочный круг и улучшить метаболические параметры, в частности чувствительность к инсулину и липидный спектр[15]. По последним данным, для поддержания здоровья и профилактики избыточной массы рекомендуемая физическая активность при ее умеренной интенсивности составляет не менее 30 минут в течение дня[16].

Потеря массы у людей с ожирением ассоциирована с улучшением метаболических показателей и уменьшением риска ССЗ, поскольку она снижает вероятность прогрессирования сопутствующих заболеваний, таких как гипертония, гипергликемия и дислипидемия[17].

C. Ma и соавт. (2017), проанализировав результаты 54 рандомизированных контролируемых исследований, выявили, что снижение массы тела у женщин с ожирением уменьшает риск смертности от всех причин[18].

ОЖИРЕНИЕ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

СД 2 типа является частым сопутствующим заболеванием при ожирении. Метаболические расстройства и низкая физическая активность или ее отсутствие предрасполагают людей с ожирением к формированию стойкой резистентности к инсулину и стабильно высоким уровням глюкозы. Кроме того, лечение статинами (при дислипидемии, атеросклерозе) может послужить фактором ятрогенного риска развития СД[19].

Известно, что такая терапия отрицательно влияет на метаболизм глюкозы и усугубляет риск СД[20].

Гинекологические заболевания, например синдром поликистозных яичников, могут также потенцировать вероятность развития ожирения и увеличивают скорость формирования клинически манифестных форм СД, МС и ССЗ[21, 22].

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ОЖИРЕНИЯ

МАЖБП связана с висцеральным ожирением, прогрессирующим атеросклерозом, резистентностью к инсулину, высоким уровнем глюкозы в крови, гипертензией и дислипидемией. Это состояние, характеризующееся жировыми изменениями, некрозом гепатоцитов, лобулярным воспалением и перисинусоидальным фиброзом, по существу, является печеночным проявлением МС[23].

МАЖБП представляет собой хроническое системное воспаление, повышающее риск ряда обменно-метаболических кардиальных изменений и болезней почек. МАЖБП связана с хронической болезнью почек (ХБП) и альбуминурией. Сообщается, что распространенность ХБП при МАЖБП у женщин колеблется от 20 до 55%. Это примерно вдвое выше, чем у пациенток без МАЖБП. Риск и тяжесть ХБП увеличиваются с утяжелением проявлений МАЖБП[24].

Микробиом кишечника также может играть важную роль в развитии МАЖБП за счет усиления печеночного липогенеза и продукции активных форм кислорода и создания провоспалительной среды, ведущей к повреждению печени, некрозу и фиброзу. В свою очередь, нарушения печеночного гомеостаза замыкают порочный круг дисбиоза кишечника. Дисбиоз и недостаточность инфламмасомы являются типичными составляющими патофизиологии МАЖБП[25].

METABECITY И ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ РИСКИ

Ожирение и МС связаны с более высоким риском возникновения и прогрессирования рака. Основные его факторы включают висцеральное ожирение, повышение уровня инсулина и влияние инсулиноподобного фактора роста 1, изменения уровней липидов, синтеза факторов роста, колебания уровней половых гормонов и медиаторов воспаления.

Увеличение резистентности к инсулину, содержания холестерина в сыворотке и экспрессии циклооксигеназы усиливает внутриклеточную и межклеточную передачу сигналов, стимулируя внутриопухолевый стероидогенез и ангиогенез. Хроническое слабовыраженное воспаление при ожирении является важным механизмом, связывающим его с повышенным риском и прогрессированием рака[26].

Имеются убедительные доказательства того, что избыточная масса тела ассоциируется с риском рака как минимум 13 анатомических локализаций: аденокарциномы эндометрия, пищевода, почек и поджелудочной железы; гепатоцеллюлярной карциномы; рака кардиального отдела желудка; менингиомы; множественной миеломы; колоректального рака, рака молочной железы (РМЖ) в постменопаузе, рака яичников, желчного пузыря и щитовидной железы[27].

Ограничение потребления калорий и потеря массы противодействуют онкогенным свойствам ожирения. Кроме этого, лечение сопутствующих заболеваний при ожирении снижает риск возникновения и смертности от рака[26].

Выделяют связь между ожирением и раком, которая обусловлена несколькими небиологическими механизмами. У лиц, страдающих ожирением, высока вероятность поздней диагностики и стертой клинической картины, что влечет за собой возможность неадекватного лечения и влияет на дальнейший прогноз заболевания[2]. Общепризнано, что ожирение, будучи модифицируемым фактором, представляет собой важное звено профилактики и лечения рака в масштабах популяции[28].

Вместе с тем висцеральная жировая ткань играет важную роль в патогенезе некоторых видов рака, возможно, за счет синтеза в ней цитокинов, таких как ФНО-α и ИЛ-6, которые оказывают провоспалительное влияние и связаны с онкогенными путями. Так, в метаанализе 12 проспективных когортных исследований доказана линейная связь между ожирением и РМЖ[29]. При увеличении ИМТ на каждые 5 кг/м² риск развития РМЖ возрастал на 2%. Особенно сильно он увеличивался у женщин в постменопаузе, так как жировая ткань становится преобладающим местом продукции эстрогенов. Следовательно, женщины с ожирением имеют более высокие постменопаузальные уровни эстрона и больше подвержены эстроген-зависимым пролиферативным эффектам. По данным литературы, при всех подтипах РМЖ ожирение снижает безрецидивную выживаемость и повышает общую смертность[30].

Рак почки, который по своей сути является метаболическим заболеванием, ассоциируется с МС. Некоторые гены, связанные с раком почки, например MET, FLCN, фумаратгидратаза, VHL, сукцинатдегидрогеназа B и сукцинатдегидрогеназа D, также участвуют в клеточных механизмах, ассоциированных с окислением, обработкой питательных веществ и образованием энергии. Эта метаболическая основа рака почки — потенциальная мишень для новых методов лечения[31].

ДРУГИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ОЖИРЕНИЯ

Воспалительные механизмы, лежащие в основе мetabesity, повышают риск сосудистых и дегенеративных состояний. МС увеличивает скорость старения и ускоряет дегенерацию тканей, повышая риск опосредованной возрастом гибели клеток. Доказана связь ожирения с такими дегенеративными болезнями, как остеоартрит, деменция и ССЗ. В многоцентровом тайваньском исследовании выявлена взаимосвязь между МС и риском развития деменции: риск дегенеративных заболеваний на фоне ухудшения течения МС усиливается. Авторы предполагают, что ранняя диагностика и лечение МС позволят профилактировать дегенеративные заболевания[32].

Metabesity связано с эндокринной адаптацией, включая изменения метаболизма витамина D. Дефицит и субоптимальные уровни витамина D, определяемые сывороточной концентрацией 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) < 20 нг/мл/л и < 20–30 нг/мл соответственно, ассоциируются с неблагоприятными метаболическими фенотипами, в т. ч. резистентностью к инсулину, диабетом и ССЗ.

Недостаточность витамина D как самостоятельное патологическое состояние тесно связана с ожирением. Изменения статуса витамина D и его метаболизма в почках и печени при ожирении можно объяснить повышенной секвестрацией жирорастворимого витамина в жировых тканях и механизмами отрицательной обратной связи из-за повышения уровня циркулирующего 1,25-дигидроксивитамина D₃. Кроме того, малоподвижный образ жизни людей с ожирением может уменьшить воздействие солнца на них, а в таких случаях нарушается адекватный синтез холекальциферола[33].

Metabesity отрицательно влияет на общее состояние здоровья и снижает качество жизни. Поэтому возникает потребность в воздействии на хроническое воспаление при ожирении. Препараты, уменьшающие массу тела, будут потенциально полезными, поскольку они могут помочь снизить уровни макрофагов жировой ткани, которые играют ключевую роль в воспалении, связанном с ожирением[34–36].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Metabesity — клиническая проблема современной медицины, далекая от окончательного решения. Проанализировав данные литературы, можно выделить нижеследующие основные моменты.

• Ожирение увеличивает риск и общую смертность от рака многих локализаций, а возможно, и от всех причин.

• Metabesity отрицательно влияет на гормональный гомеостаз и системное воспаление в организме и тем самым увеличивает риск манифестации метаболического синдрома и дегенеративных заболеваний и состояний, включая деменцию.

• Metabesity — это сформировавшаяся пандемия с серьезными последствиями для общественного здравоохранения, с огромным клиническим, социально-экономическим и гуманистическим бременем.

• Чтобы предотвратить возникновение и прогрессирование мetabesity, борьбу с малоподвижным образом жизни и нерациональным питанием следует начинать уже в раннем возрасте.

В заключение хотелось бы добавить, что один из принципов современной медицины — прогнозирование. Технологии прогноза направлены на своевременное выявление и облегчение осложнений, обусловленных пандемией мetabesity, влекущих за собой долгосрочные последствия для здоровья женщин, включая снижение продолжительности и качества жизни. Нобелевский лауреат по физике Нильс Бор однажды сказал, что «решение проблемы — это не вопрос, а ответ». Сказанное в полной мере относится к проблеме мetabesity. Мир в целом не готов модифицировать образ жизни — снизить энергоизбыточное потребление и повысить физическую нагрузку на организм. Но медицина не стоит на месте. Интеграция научных достижений и многогранного клинического опыта позволяет врачам разных специальностей выбрать максимально верную тактику ведения пациенток с ожирением, направленную на снижение метаболических и онкологических рисков.

Для гинекологов самой значимой проблемой стал рак эндометрия, обогнавший по частоте и темпам распространения рак шейки матки. Более того, в отличие от рака шейки матки и молочной железы, нет скрининговых программ раннего обнаружения рака эндометрия. Только гинеколог может выявить на приеме женщину перименопаузального возраста с ожирением, гипертонической болезнью, зачастую — с диабетом, и направить ее на сонографическое определение толщины эндометрия.

Утолщенный эндометрий у таких женщин — основание для непременной гистероскопии и вакуум-аспирации с последующей морфологической верификацией диагноза. Другой перспективы снижения частоты рака эндометрия в мире пока не существует.

Поступила: 27.02.2023

Принята к публикации: 03.04.2023

________

¹ Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults — the evidence report. National Institutes of Health. Obes. Res. 1998;6(suppl.2):51S–209S.