Общая численность населения России на 1 января 2015 г. составляла 146,3 млн человек. Доля женщин в структуре населения не превышает 54,4% (в 2012 г. — 53,8%). При этом удельный вес россиянок фертильного возраста (15–49 лет) — 24,4% (2012 г. — 27,2%), что составляет 44,8% всех женщин (2012 г. — 50,6%) [1]. Доля женщин 40–49 лет) достигает 28,2% от общего числа женщин фертильного возраста (ЖФВ).
Количество прерванных нежеланных беременностей в 2015 г. — 446 716 (2012 г. — 644 882), т. е. 12,5 (2012 г. — 17,8) на 1000 ЖФВ, или 59,8% (2012 г. — 68,9%) от общего числа абортов.
Распространенность абортов за последние 8 лет (с 2008 г. по 2015 г.) среди женщин 40–44 лет снизилась на 21% (среднегодовой темп снижения — 3%), тогда как среди 25–29-летних — на 37,7% (в среднем за год на 5,4%), а среди 15–19-летних — на 62% (в среднем на 8,9% в год) [2].
В позднем репродуктивном возрасте, когда репродуктивные планы у большинства женщин уже реализованы, показатель рождаемости резко падает по сравнению с предыдущими возрастными группами и составляет 8,3‰ среди 40–44-летних и 0,4‰ среди 45–49-летних (что суммарно ниже в 13 раз по сравнению с 25–29-летними — 112,6‰). При этом их «вклад» в статистику абортов составляет 10,9 и 1,0 на 1000 ЖФВ соответственно, что в 4 раза ниже, чем у женщин возраста наибольшей репродуктивной активности (25–29 лет — 39,0 на 1000 ЖФВ) [1].
В 44–49 лет беременность, как правило, бывает незапланированной и нежеланной, о чем говорит существенное превышение числа абортов над числом рождений при очень низких обоих показателях — 1,0 на 1000 ЖФВ и 0,4‰ соответственно. При этом в динамике количество абортов уменьшилось лишь в 1,2 раза за 2008–2015 гг.
Как видно из приведенных данных, женщинам 40 лет и старше требуется эффективная контрацепция, чтобы избежать нежеланной беременности.
Цель обзора: обобщить данные о протективных эффектах многофазного КОК, содержащего эстрадиола валерат (E2В) и диеногест (ДНГ), у женщин позднего репродуктивного возраста.
Проведен анализ материалов Федеральной службы государственной статистики РФ, баз Кокрейна, рекомендаций международных и отечественных профессиональных сообществ и клинических исследований, опубликованных в открытом доступе.
Методы контрацепции, используемые женщинами 40 лет и старше. Данные по использованию средств контрацепции, полученные в ходе социологического исследования в 2012 г. в семи федеральных округах РФ (кроме Северо-Кавказского) среди жительниц 34 населенных пунктов страны [3], свидетельствуют о том, что 24% женщин 40–45 лет не пользуются никакими средствами контрацепции (среди 18–29-летних таких только 12%). Мужские презервативы применяют 32% женщин данного возраста, прерванный половой акт — 15%. Среди пользовательниц современных средств доля использующих КОК составляет 24% против 32% среди 18–29-летних.
В возрасте 40 лет и старше предпочитают внутриматочные средства с медью (Cu-ВМС) (16% против 7% среди женщин до 30 лет) и левоноргестрел-содержащие ВМС (ЛНГ-ВМС) (8% против 4% соответственно) [3]. Естественными и традиционными методами женщины 40 лет и старше также пользуются чаще по сравнению с более молодыми (моложе 39 лет) — 13% против 7% соответственно [3]. Таким образом, в старшей группе ЖФВ риск наступления нежеланной беременности и ее прерывания остается достаточно высоким, темпы снижения количества абортов существенно ниже, чем в других возрастах, а структуру используемых методов контрацепции нельзя назвать удовлетворительной.
Медико-социальные особенности женщин позднего репродуктивного возраста: реализованные репродуктивные планы, соматическая и гинекологическая отягощенность, метаболические изменения и избыточная масса тела, появление вегетативно-сосудистых и психоэмоциональных симптомов. Одновременно эти женщины имеют более низкий риск заражения ИППП и ВИЧ и меньшие показатели контрацептивных неудач по сравнению с молодыми женщинами из-за более низкой плодовитости (физиологического снижения фертильности), лучшего соблюдения режима применения контрацептивов, снижения частоты половых контактов, наличия не более одного полового партнера [4, 5].
Преимущества использования современных методов контрацепции перевешивают риски для большинства женщин старших возрастных групп [6].
ВОЗ, Совет по народонаселению ООН и Международная федерация гинекологов и акушеров классифицируют пролонгированные обратимые методы (Cu-ВМС, ЛНГ-ВМС, имплантаты) и стерилизацию как методы первого выбора в связи с высокими показателями эффективности [7, 8]. Они связаны с частотой «неудач» (т. е. наступлением беременности) менее 1% при практическом использовании (когда возможны ошибки в соблюдении режима) в течение первого года независимо от возраста. Однако, поскольку частота «неудач» ниже среди женщин позднего репродуктивного возраста, а медицинские риски нежелательной беременности выше по сравнению с женщинами младшего возраста, то методы короткого действия, такие как оральная контрацепция, являются приемлемыми, более того — предпочтительными благодаря неконтрацептивным эффектам у этой возрастной категории [5].
Преимущества, связанные с неконтрацептивными эффектами средств, которые могут использовать женщины позднего репродуктивного возраста, приведены в таблице.
Таблица
Неконтрацептивные эффекты средств контрацепции у женщин 40 лет и старше [9, 10]
Примерно за 4–6 лет до наступления последней менструации у женщин изменяется функциональная активность яичников (снижение уровня прогестерона), что может повлиять на характер менструальных кровотечений (чрезмерные и/или нерегулярные менструации). КОК восстанавливают регулярность менструального цикла [11], сокращают объем менструальной кровопотери на 43–80% [11–13], увеличивают концентрацию гемоглобина [12, 13] и предотвращают развитие гиперплазии и рака эндометрия [14].
Рандомизированные исследования с участием женщин с обильным менструальным кровотечением показали высокую эффективность КОК с динамическим режимом дозирования, содержащего E2В/ДНГ [15, 16]. Так, при сопоставлении продолжительности и объема менструальноподобного кровотечения у 804 женщин, принимавших E2В/ДНГ, с получавшими классический КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и левоноргестрел (EE/ЛНГ), в течение 7 циклов, было показано, что регулярные кровотечения «отмены» для каждого цикла лечения имели место у 77,7–83,2% в группе Е2В/ДНГ и у 89,5–93,8% в группе ЕЕ/ЛНГ (р < 0,01). В соответствии с этим результатом об аменорее сообщило больше женщин из группы Е2В/ДНГ, чем из группы ЕЕ/ЛНГ (р < 0,01). Количество участниц, имевших хотя бы один менструальный цикл, в котором отсутствовала менструальноподобная реакция, на 7 циклов лечения — 56,9% в группе Е2В/ДНГ и 37,8% в группе ЕЕ/ЛНГ. Что касается интенсивности кровотечения «отмены», Е2В/ДНГ сократили как его продолжительность (4,1–4,7 дня против 5,0–5,2 дня), так и интенсивность. Доли женщин с межменструальными кровотечениями были сопоставимы в группах исследования (14% для Е2В/ДНГ и 12% для ЕЕ/ЛНГ), в основном они характерны для первого месяца лечения. В обеих группах наблюдалось по 75% таких случаев, которые были определены как мажущие кровянистые выделения или скудное кровотечение. Количество дней с ними оказалось меньше в группе E2В/ДНГ, как в первые 3 месяца, так и в последующем [17].
Использование КОК в целях коррекции менструального цикла и объема кровопотери поддерживается в зарубежных и отечественных руководствах по клинической практике [18–20]. Отечественные клинические рекомендации [20] содержат информацию о необходимости использования у женщин позднего репродуктивного возраста только КОК с эстрогенами, биоидентичными эндогенным. Юридическим основанием для применения КОК в целях коррекции менструальных нарушений является инструкция по медицинскому применению препарата. Такое показание в инструкции, как лечение обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии, имеется пока только у одного препарата — у КОК, содержащего E2В/ДНГ, с динамическим режимом дозирования и укороченным безгормональным интервалом (26/2) [21].
Дополнительный «бонус» к терапии нарушений менструального цикла при использовании КОК — эффективное купирование вазомоторных симптомов [22]. Хотя количество данных ограничено, исследование A. Linton и соавт. показало, что у 90% женщин состояние улучшается по сравнению с 40% на фоне плацебо [23]. Причем у женщин, которые принимают КОК в режиме 21/7, симптомы могут возобновляться в дни, свободные от приема гормональных таблеток, в отличие от режима 26/2 либо пролонгированных (непрерывного или гибкого) режимов [22].
В 1980 г. опубликована обзорная работа по 10 исследованиям, на основании которых сделан вывод, что КОК оказывают профилактическое действие в отношении ВЗОМТ [24]. Выяснилось, что КОК более эффективны для предотвращения ВЗОМТ по сравнению с отсутствием контрацепции (ОР = 0,17) и с барьерными методами (ОР = 0,24) [24]. В дальнейшем многоцентровое исследование, выполненное P. Wølner-Hanssen и соавт., продемонстрировало, что прием КОК снижает риск ВЗОМТ даже при наличии хламидийной инфекции (ОР = 0,22) [25]. Другие авторы также отмечают снижение риска ВЗОМТ на 50–76% на фоне приема КОК [26].
Систематический обзор показал возможное преимущество КОК в предотвращении снижения минеральной плотности костной ткани [27]. Использование КОК у женщин в пременопаузе уменьшает деминерализацию костей и может увеличить минеральную плотность костной ткани даже при дозе 20 мкг ЕЕ. Было показано снижение риска переломов у женщин в постменопаузе, которые ранее использовали КОК, по сравнению с не принимавшими их [26].
Женщины, применявшие КОК, имеют более низкий риск развития рака эндометрия, чем те, кто не пользовался ими [14, 28]. Метаанализ свидетельствует, что чем дольше женщина принимает КОК, тем ниже риск рака эндометрия: на 56% после 4 лет использования, на 67% — после 8 лет и на 72% — после 12 лет [28]. Защитный эффект продолжается до 15–20 лет после прекращения приема таблеток [29].
Метаанализ 45 исследований продемонстрировал снижение ОР рака яичников среди пользовательниц КОК, который составил 0,73 (95%-ный ДИ: 0,70–0,76) [30]. ОР уменьшался на 20% в течение каждых 5 лет применения, и защитный эффект еще присутствовал через 30 лет после прекращения приема КОК [30]. Другие исследования подтвердили снижение риска от 40% до 50% [31].
Кроме того, данные метаанализа свидетельствуют об уменьшении на 18% риска развития колоректального рака среди женщин, которые когда-либо использовали КОК, по сравнению с теми, кто их не принимал (ОР = 0,81; 95%-ный ДИ: 0,72–0,92) [32].
Эстроген-содержащие средства следует применять с осторожностью женщинам 40 лет и старше при наличии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [26]. Тем не менее, поскольку риск венозных и артериальных тромбозов у пользовательниц КОК ниже, чем во время беременности, такие препараты не имеют верхнего возрастного предела для использования [33].
Стремление минимизировать побочные эффекты КОК, в том числе риск венозной тромбоэмболии, и сохранить адекватный контроль цикла способствовало созданию новых препаратов на основе натуральных гормонов.
Ярко выраженное действие ДНГ на эндометрий сделало его подходящим прогестином для использования в контрацептивных таблетках, содержащих E2В. Комбинация ДНГ с E2В используется в препарате Клайра® в режиме динамического дозирования с уменьшением (step down) эстрогенного компонента и увеличением (step up) прогестинового (рис.) [21, 34].
Рис. Динамический режим дозирования комбинированного орального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест [34]
Схема предусматривает постепенное уменьшение эстрогенного компонента при повышении дозы прогестина с последующим коротким интервалом без гормонов (2 дня). Основное обоснование такого режима — начальное преобладание эстрогенов в первой половине цикла, предназначенное для подготовки эндометрия к прогестиновой активности.
Биологический эффект E2В в дозе 2 мг/сут соответствует эффекту 20 мкг EE на уровне как гипотоламогипофизарной оси, так и эндометрия. Затем возрастающие дозы ДНГ обеспечивают стабильность стромы эндометрия и отсутствие гиперпластических или атипических изменений, показанное при биопсии эндометрия у женщин, принимавших E2В/ДНГ; напротив, у 80% результатом было получение атрофированного эндометрия [34]. Этот эффект лежит в основе лечения эндометриоза (2 мг ДНГ) [35]. При приеме даже высокой дозы ДНГ 20 мг/сут (она использовалась только в научных исследованиях и для клинического применения не зарегистрирована) в течение 24 недель не отмечено клинически значимого воздействия на липидный метаболизм, печеночные энзимы, гемостатические параметры и гормоны щитовидной железы, что является надежным свидетельством безопасности ДНГ [36].
Клиническую эффективность E2В/ДНГ продемонстрировал метаанализ 56 статей, в котором был установлен индекс Перля от 0,73 до 1,27 (без коррекции) и от 0,34 до 0,72 (с коррекцией на «неудачу» метода, то есть отсутствие эффекта от приема КОК с указанным составом) [37].
Последующая работа, представляющая собой объединенный анализ трех исследований, проведенных в Северной Америке и Европе с участием 2266 женщин, подтвердила высокую контрацептивную эффективность E2В/ДНГ, аналогичную таковой у комбинации EE/ЛНГ (20 мкг/100 мкг) [38].
Таким образом, препарат, содержащий комбинацию E2В и ДНГ, представляет собой надежный КОК, который обеспечивает приемлемый контроль цикла и протективные эффекты.
КОК и другие гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, можно применять до 50 лет или дольше (до 55 лет), если нет факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Затем можно перейти на любой негормональный метод и прекратить прием после года аменореи. Согласно рекомендациям ВОЗ, контрацепция рекомендуется женщинам вплоть до менопаузы и отсутствия менструации в течение 1 года в возрасте старше 50 лет и в течение 2 лет для женщин моложе 50 лет [6].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Использование КОК, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, в динамическом режиме имеет высокий протективный потенциал у женщин 40 лет и старше и служит надежной защитой от нежеланной беременности.
Количество прерванных нежеланных беременностей в 2015 г. — 446 716 (2012 г. — 644 882), т. е. 12,5 (2012 г. — 17,8) на 1000 ЖФВ, или 59,8% (2012 г. — 68,9%) от общего числа абортов.
Распространенность абортов за последние 8 лет (с 2008 г. по 2015 г.) среди женщин 40–44 лет снизилась на 21% (среднегодовой темп снижения — 3%), тогда как среди 25–29-летних — на 37,7% (в среднем за год на 5,4%), а среди 15–19-летних — на 62% (в среднем на 8,9% в год) [2].
В позднем репродуктивном возрасте, когда репродуктивные планы у большинства женщин уже реализованы, показатель рождаемости резко падает по сравнению с предыдущими возрастными группами и составляет 8,3‰ среди 40–44-летних и 0,4‰ среди 45–49-летних (что суммарно ниже в 13 раз по сравнению с 25–29-летними — 112,6‰). При этом их «вклад» в статистику абортов составляет 10,9 и 1,0 на 1000 ЖФВ соответственно, что в 4 раза ниже, чем у женщин возраста наибольшей репродуктивной активности (25–29 лет — 39,0 на 1000 ЖФВ) [1].
В 44–49 лет беременность, как правило, бывает незапланированной и нежеланной, о чем говорит существенное превышение числа абортов над числом рождений при очень низких обоих показателях — 1,0 на 1000 ЖФВ и 0,4‰ соответственно. При этом в динамике количество абортов уменьшилось лишь в 1,2 раза за 2008–2015 гг.
Как видно из приведенных данных, женщинам 40 лет и старше требуется эффективная контрацепция, чтобы избежать нежеланной беременности.
Цель обзора: обобщить данные о протективных эффектах многофазного КОК, содержащего эстрадиола валерат (E2В) и диеногест (ДНГ), у женщин позднего репродуктивного возраста.
Проведен анализ материалов Федеральной службы государственной статистики РФ, баз Кокрейна, рекомендаций международных и отечественных профессиональных сообществ и клинических исследований, опубликованных в открытом доступе.
Методы контрацепции, используемые женщинами 40 лет и старше. Данные по использованию средств контрацепции, полученные в ходе социологического исследования в 2012 г. в семи федеральных округах РФ (кроме Северо-Кавказского) среди жительниц 34 населенных пунктов страны [3], свидетельствуют о том, что 24% женщин 40–45 лет не пользуются никакими средствами контрацепции (среди 18–29-летних таких только 12%). Мужские презервативы применяют 32% женщин данного возраста, прерванный половой акт — 15%. Среди пользовательниц современных средств доля использующих КОК составляет 24% против 32% среди 18–29-летних.
В возрасте 40 лет и старше предпочитают внутриматочные средства с медью (Cu-ВМС) (16% против 7% среди женщин до 30 лет) и левоноргестрел-содержащие ВМС (ЛНГ-ВМС) (8% против 4% соответственно) [3]. Естественными и традиционными методами женщины 40 лет и старше также пользуются чаще по сравнению с более молодыми (моложе 39 лет) — 13% против 7% соответственно [3]. Таким образом, в старшей группе ЖФВ риск наступления нежеланной беременности и ее прерывания остается достаточно высоким, темпы снижения количества абортов существенно ниже, чем в других возрастах, а структуру используемых методов контрацепции нельзя назвать удовлетворительной.
Медико-социальные особенности женщин позднего репродуктивного возраста: реализованные репродуктивные планы, соматическая и гинекологическая отягощенность, метаболические изменения и избыточная масса тела, появление вегетативно-сосудистых и психоэмоциональных симптомов. Одновременно эти женщины имеют более низкий риск заражения ИППП и ВИЧ и меньшие показатели контрацептивных неудач по сравнению с молодыми женщинами из-за более низкой плодовитости (физиологического снижения фертильности), лучшего соблюдения режима применения контрацептивов, снижения частоты половых контактов, наличия не более одного полового партнера [4, 5].
Преимущества использования современных методов контрацепции перевешивают риски для большинства женщин старших возрастных групп [6].
ВОЗ, Совет по народонаселению ООН и Международная федерация гинекологов и акушеров классифицируют пролонгированные обратимые методы (Cu-ВМС, ЛНГ-ВМС, имплантаты) и стерилизацию как методы первого выбора в связи с высокими показателями эффективности [7, 8]. Они связаны с частотой «неудач» (т. е. наступлением беременности) менее 1% при практическом использовании (когда возможны ошибки в соблюдении режима) в течение первого года независимо от возраста. Однако, поскольку частота «неудач» ниже среди женщин позднего репродуктивного возраста, а медицинские риски нежелательной беременности выше по сравнению с женщинами младшего возраста, то методы короткого действия, такие как оральная контрацепция, являются приемлемыми, более того — предпочтительными благодаря неконтрацептивным эффектам у этой возрастной категории [5].
Преимущества, связанные с неконтрацептивными эффектами средств, которые могут использовать женщины позднего репродуктивного возраста, приведены в таблице.
Таблица
Неконтрацептивные эффекты средств контрацепции у женщин 40 лет и старше [9, 10]
Примерно за 4–6 лет до наступления последней менструации у женщин изменяется функциональная активность яичников (снижение уровня прогестерона), что может повлиять на характер менструальных кровотечений (чрезмерные и/или нерегулярные менструации). КОК восстанавливают регулярность менструального цикла [11], сокращают объем менструальной кровопотери на 43–80% [11–13], увеличивают концентрацию гемоглобина [12, 13] и предотвращают развитие гиперплазии и рака эндометрия [14].
Рандомизированные исследования с участием женщин с обильным менструальным кровотечением показали высокую эффективность КОК с динамическим режимом дозирования, содержащего E2В/ДНГ [15, 16]. Так, при сопоставлении продолжительности и объема менструальноподобного кровотечения у 804 женщин, принимавших E2В/ДНГ, с получавшими классический КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и левоноргестрел (EE/ЛНГ), в течение 7 циклов, было показано, что регулярные кровотечения «отмены» для каждого цикла лечения имели место у 77,7–83,2% в группе Е2В/ДНГ и у 89,5–93,8% в группе ЕЕ/ЛНГ (р < 0,01). В соответствии с этим результатом об аменорее сообщило больше женщин из группы Е2В/ДНГ, чем из группы ЕЕ/ЛНГ (р < 0,01). Количество участниц, имевших хотя бы один менструальный цикл, в котором отсутствовала менструальноподобная реакция, на 7 циклов лечения — 56,9% в группе Е2В/ДНГ и 37,8% в группе ЕЕ/ЛНГ. Что касается интенсивности кровотечения «отмены», Е2В/ДНГ сократили как его продолжительность (4,1–4,7 дня против 5,0–5,2 дня), так и интенсивность. Доли женщин с межменструальными кровотечениями были сопоставимы в группах исследования (14% для Е2В/ДНГ и 12% для ЕЕ/ЛНГ), в основном они характерны для первого месяца лечения. В обеих группах наблюдалось по 75% таких случаев, которые были определены как мажущие кровянистые выделения или скудное кровотечение. Количество дней с ними оказалось меньше в группе E2В/ДНГ, как в первые 3 месяца, так и в последующем [17].
Использование КОК в целях коррекции менструального цикла и объема кровопотери поддерживается в зарубежных и отечественных руководствах по клинической практике [18–20]. Отечественные клинические рекомендации [20] содержат информацию о необходимости использования у женщин позднего репродуктивного возраста только КОК с эстрогенами, биоидентичными эндогенным. Юридическим основанием для применения КОК в целях коррекции менструальных нарушений является инструкция по медицинскому применению препарата. Такое показание в инструкции, как лечение обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии, имеется пока только у одного препарата — у КОК, содержащего E2В/ДНГ, с динамическим режимом дозирования и укороченным безгормональным интервалом (26/2) [21].
Дополнительный «бонус» к терапии нарушений менструального цикла при использовании КОК — эффективное купирование вазомоторных симптомов [22]. Хотя количество данных ограничено, исследование A. Linton и соавт. показало, что у 90% женщин состояние улучшается по сравнению с 40% на фоне плацебо [23]. Причем у женщин, которые принимают КОК в режиме 21/7, симптомы могут возобновляться в дни, свободные от приема гормональных таблеток, в отличие от режима 26/2 либо пролонгированных (непрерывного или гибкого) режимов [22].
В 1980 г. опубликована обзорная работа по 10 исследованиям, на основании которых сделан вывод, что КОК оказывают профилактическое действие в отношении ВЗОМТ [24]. Выяснилось, что КОК более эффективны для предотвращения ВЗОМТ по сравнению с отсутствием контрацепции (ОР = 0,17) и с барьерными методами (ОР = 0,24) [24]. В дальнейшем многоцентровое исследование, выполненное P. Wølner-Hanssen и соавт., продемонстрировало, что прием КОК снижает риск ВЗОМТ даже при наличии хламидийной инфекции (ОР = 0,22) [25]. Другие авторы также отмечают снижение риска ВЗОМТ на 50–76% на фоне приема КОК [26].
Систематический обзор показал возможное преимущество КОК в предотвращении снижения минеральной плотности костной ткани [27]. Использование КОК у женщин в пременопаузе уменьшает деминерализацию костей и может увеличить минеральную плотность костной ткани даже при дозе 20 мкг ЕЕ. Было показано снижение риска переломов у женщин в постменопаузе, которые ранее использовали КОК, по сравнению с не принимавшими их [26].
Женщины, применявшие КОК, имеют более низкий риск развития рака эндометрия, чем те, кто не пользовался ими [14, 28]. Метаанализ свидетельствует, что чем дольше женщина принимает КОК, тем ниже риск рака эндометрия: на 56% после 4 лет использования, на 67% — после 8 лет и на 72% — после 12 лет [28]. Защитный эффект продолжается до 15–20 лет после прекращения приема таблеток [29].
Метаанализ 45 исследований продемонстрировал снижение ОР рака яичников среди пользовательниц КОК, который составил 0,73 (95%-ный ДИ: 0,70–0,76) [30]. ОР уменьшался на 20% в течение каждых 5 лет применения, и защитный эффект еще присутствовал через 30 лет после прекращения приема КОК [30]. Другие исследования подтвердили снижение риска от 40% до 50% [31].
Кроме того, данные метаанализа свидетельствуют об уменьшении на 18% риска развития колоректального рака среди женщин, которые когда-либо использовали КОК, по сравнению с теми, кто их не принимал (ОР = 0,81; 95%-ный ДИ: 0,72–0,92) [32].
Эстроген-содержащие средства следует применять с осторожностью женщинам 40 лет и старше при наличии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [26]. Тем не менее, поскольку риск венозных и артериальных тромбозов у пользовательниц КОК ниже, чем во время беременности, такие препараты не имеют верхнего возрастного предела для использования [33].
Стремление минимизировать побочные эффекты КОК, в том числе риск венозной тромбоэмболии, и сохранить адекватный контроль цикла способствовало созданию новых препаратов на основе натуральных гормонов.
Ярко выраженное действие ДНГ на эндометрий сделало его подходящим прогестином для использования в контрацептивных таблетках, содержащих E2В. Комбинация ДНГ с E2В используется в препарате Клайра® в режиме динамического дозирования с уменьшением (step down) эстрогенного компонента и увеличением (step up) прогестинового (рис.) [21, 34].
Рис. Динамический режим дозирования комбинированного орального контрацептива, содержащего эстрадиола валерат и диеногест [34]
Схема предусматривает постепенное уменьшение эстрогенного компонента при повышении дозы прогестина с последующим коротким интервалом без гормонов (2 дня). Основное обоснование такого режима — начальное преобладание эстрогенов в первой половине цикла, предназначенное для подготовки эндометрия к прогестиновой активности.
Биологический эффект E2В в дозе 2 мг/сут соответствует эффекту 20 мкг EE на уровне как гипотоламогипофизарной оси, так и эндометрия. Затем возрастающие дозы ДНГ обеспечивают стабильность стромы эндометрия и отсутствие гиперпластических или атипических изменений, показанное при биопсии эндометрия у женщин, принимавших E2В/ДНГ; напротив, у 80% результатом было получение атрофированного эндометрия [34]. Этот эффект лежит в основе лечения эндометриоза (2 мг ДНГ) [35]. При приеме даже высокой дозы ДНГ 20 мг/сут (она использовалась только в научных исследованиях и для клинического применения не зарегистрирована) в течение 24 недель не отмечено клинически значимого воздействия на липидный метаболизм, печеночные энзимы, гемостатические параметры и гормоны щитовидной железы, что является надежным свидетельством безопасности ДНГ [36].
Клиническую эффективность E2В/ДНГ продемонстрировал метаанализ 56 статей, в котором был установлен индекс Перля от 0,73 до 1,27 (без коррекции) и от 0,34 до 0,72 (с коррекцией на «неудачу» метода, то есть отсутствие эффекта от приема КОК с указанным составом) [37].
Последующая работа, представляющая собой объединенный анализ трех исследований, проведенных в Северной Америке и Европе с участием 2266 женщин, подтвердила высокую контрацептивную эффективность E2В/ДНГ, аналогичную таковой у комбинации EE/ЛНГ (20 мкг/100 мкг) [38].
Таким образом, препарат, содержащий комбинацию E2В и ДНГ, представляет собой надежный КОК, который обеспечивает приемлемый контроль цикла и протективные эффекты.
КОК и другие гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, можно применять до 50 лет или дольше (до 55 лет), если нет факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Затем можно перейти на любой негормональный метод и прекратить прием после года аменореи. Согласно рекомендациям ВОЗ, контрацепция рекомендуется женщинам вплоть до менопаузы и отсутствия менструации в течение 1 года в возрасте старше 50 лет и в течение 2 лет для женщин моложе 50 лет [6].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Использование КОК, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, в динамическом режиме имеет высокий протективный потенциал у женщин 40 лет и старше и служит надежной защитой от нежеланной беременности.
