Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Рецептивность эндометрия пациенток с повторными неудачами имплантации

DOI:10.31550/1727-2378-2022-21-1-27-33
Для цитирования: Радзинский В.Е., Михалёва Л.М., Оразов М.Р., Силантьева Е.С., Камилова Д.П., Мидибер К.Ю., Орехов Р.Е. Рецептивность эндометрия пациенток с повторными неудачами имплантации. Доктор.Ру. 2022; 21(1): 27–33. DOI: 10.31550/1727-2378-2022-21-1-27-33
18 марта 2022

Цель исследования: расширить представления о патогенезе нарушений рецептивности у пациенток с повторными неудачами имплантации (ПНИ) в программах экстракорпорального оплодотворения.

Дизайн: проспективное открытое сравнительное исследование.

Материалы и методы. В исследование включены 57 женщин в возрасте от 27 до 42 лет (средний возраст составил 36 ± 6,2 года) с клинически верифицированными ПНИ. Группу морфологического контроля составили 30 фертильных женщин. Материалом исследования являлись биоптаты эндометрия, полученные на 5–7-й день после пика концентрации лютеинизирующего гормона в крови (окно имплантации).

Результаты. В период окна имплантации у пациенток с ПНИ отмечались статистически значимые (р < 0,05) изменения: повышение экспрессии рецепторов эстрогена α в железах в 1,5 раза и в строме в 1,4 раза, экспрессии рецепторов прогестерона A и В в железах в 2,3 раза при одновременном снижении ее в строме в 1,6 раза, очаговое уменьшение экспрессии MUC1 в апикальной поверхности эндометрия, увеличение плотности пиноподий в апикальной поверхности эндометрия в 1,3 раза и экспрессии CD56+ NK-клеток в строме в 2,3 раза, снижение экспрессии CD4+ клеток в 2 раза и рост экспрессии CD8+ клеток в 2,2 раза по сравнению с таковыми в группе морфологического контроля. Уровни фактора Виллебранда и CD34+ в строме эндометрия в период окна имплантации при экспрессии в эндотелии кровеносных сосудов статистически значимо не различались у женщин обеих групп.

Заключение. Патогенез нарушений рецептивности в эндометрии у пациенток с ПНИ может быть объяснен нарушением экспрессии рецепторов к половым гормонам в строме и железистом компоненте и снижением экспрессии MUC1, увеличением плотности и уменьшением числа зрелых и созревающих пиноподий на апикальной поверхности эндометрия. Обнаруженное увеличенное число экспрессированных CD56+ NK-клеток в эндометрии в период окна имплантации у пациенток обеих групп (у пациенток с ПНИ экспрессия CD56+ значимо выше) в сочетании с выявленным дисбалансом между Т-лимфоцитами объясняет иммунологический компонент патогенеза нарушений имплантации.

Вклад авторов: Радзинский В.Е., Оразов М.Р., Силантьева Е.С., Камилова Д.П. — отбор пациенток, разработка дизайна исследования, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Михалёва Л.М. — разработка дизайна исследования, проведение и интерпретация результатов морфологического и иммуногистохимического исследований, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Мидибер К.Ю. — проведение морфометрии, съемка, монтаж и описание микрофотографий; Орехов Р.Е. — обзор публикаций по теме статьи, сбор клинического материала, обработка, анализ и интерпретация, статистическая обработка данных, написание текста рукописи.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Радзинский Виктор Евсеевич — член-корреспондент РАН, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 4507-7510. https://orcid.org/0000-0003-1101-4419. E-mail: radzinsky@mail.ru

Михалёва Людмила Михайловна (автор для переписки) — д. м. н., профессор, директор, заведующая лабораторией клинической морфологии ФГБНУ НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына. 117418, Россия, г. Москва, ул. Цюрупы, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: 2086-7513. https://orcid.org/0000-0003-2052-914X. E-mail: mikhalevalm@yandex.ru

Оразов Мекан Рахимбердыевич — профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН, д. м. н., профессор. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 1006-8202. https://orcid.org/0000-0002-5342-8129. E-mail: omekan@mail.ru

Силантьева Елена Сергеевна — д. м. н., заместитель главного врача по реабилитации Клинического госпиталя Лапино ГК «Мать и дитя». 143081, Московская обл., г. Лапино, 1-е Успенское шоссе, д. 111. https://orcid.org/0000-0002-7667-3231. E-mail: e.silantieva@mcclinics.ru

Камилова Дилором Пулатовна — к. м. н., главный специалист по ЭКО ГК «Мать и дитя», врач акушер-гинеколог, репродуктолог клиники ГК «Мать и дитя» Кунцево. 121374, Россия, г. Москва, Можайское шоссе, д. 2. https://orcid.org/0000-0001-6226-5117. E-mail: d.kamilova@mcclinics.ru

Мидибер Константин Юрьевич — научный сотрудник лаборатории клинической морфологии ФГБНУ НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына; ассистент кафедры патологической анатомии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 6891-6636. https://orcid.org/0000-0002-1426-968X. E-mail: midiberkonst@gmail.com

Орехов Роман Евгеньевич — ассистент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 4772-9867. https://orcid.org/0000-0002-2775-9266. E-mail: romanorekhovv@yandex.ru

Доктор.ру

ВВЕДЕНИЕ

Повторные неудачи имплантации (ПНИ) в зарубежной литературе определяются как три или более последовательные неудачные попытки имплантации в программах ЭКО с использованием не менее четырех эмбрионов высокого качества в минимум трех «свежих» или замороженных циклах при отсутствии каких-либо факторов, снижающих шансы наступления беременности [1]. В клиническом протоколе «Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация» Минздрава РФ 2019 года такую клиническую ситуацию называют «Повторные неудачные попытки переноса эмбрионов (имплантации)» и относят к ней случаи трех неудачных попыток селективного (еСЕТ или еДЕТ) переноса «свежих» или размороженных эмбрионов у женщин моложе 35 лет и двух — у женщин 35 лет и старше при отсутствии каких-либо факторов, снижающих шансы наступления беременности1.

Считается, что 5% женщин страдают от привычного выкидыша, при этом у 75% из них также диагностируются ПНИ. Среди пациенток, проходящих лечение бесплодия, по разным данным, 15% страдают ПНИ [2]. В подобной ситуации клиницисты отчаянно пытаются увеличить шансы достижения клинической беременности, постоянно разрабатывая дополнительные диагностические исследования и/или вспомогательные методы лечения [3].

Имплантация эмбриона — это сложный многоэтапный биологический процесс, требующий синхронизированного молекулярного взаимодействия между эмбрионом на стадии бластоцисты и эндометрием [4]. Качество эмбриона и рецептивность эндометрия считаются ключевыми факторами, детерминирующими успешную имплантацию [5]. Эндометрий представляет собой сложную и динамичную двухслойную ткань, состоящую из функционального и базального слоев, которые в норме претерпевают ряд биохимических и морфологических изменений в течение каждого менструального цикла для достижения оптимальной рецептивности. Для того чтобы эндометрий был восприимчив к эмбриону во время окна имплантации (период, когда эндометрий лучше всего подходит для поддержки трофобластно-эндометриальных взаимодействий), стероидные гормоны яичников подготавливают эндометрий путем потенцирования ряда клеточных, иммунологических и сосудистых изменений [6].

Стромальные клетки эндометрия превращаются в увеличенные округлые децидуальные клетки, секреторные железы начинают расти, а пиноподии и микроворсинки на люминальном эпителии эндометрия развиваются и пролиферируют. Указанные клеточные трансформации сопровождаются изменением экспрессии факторов роста, молекул адгезии и цитокинов с параллельным изменением ингибирующих факторов [6]. Это приводит к инфильтрации иммунных клеток и вторжению кровеносных сосудов в эндометрий [7]. В течение четко определенного окна имплантации эмбрион высокого качества идеально подходит для трех фаз имплантации: аппозиции (аpposition), прикрепления или прилипания (attachment, adhesion) и инвазии (invasion) в рецептивный эндометрий [7].

Именно поэтому эндометриальные факторы, а именно нарушения архитектоники и аберрантную экспрессию различных факторов рецептивности, исследователи считают ведущей причиной ПНИ, поскольку в данной клинической ситуации всегда переносятся эмбрионы высокого качества [8, 9, 10]. Кроме того, исследования показали, что около двух третей неудач имплантации связаны с субоптимальной рецептивностью эндометрия и нарушением перекрестного взаимодействия между эмбрионом и эндометрием [11].

В связи с изложенным изучение механизмов патогенеза имплантационной несостоятельности в аспекте нарушения рецептивности эндометрия при ПНИ в рамках повышения эффективности программ ЭКО представляет значительный интерес для практического здравоохранения и для женщин, планирующих использование ВРТ. Все вышеизложенное определило выбор цели и задач настоящего исследования.

Цель исследования: расширить представления о патогенезе нарушений рецептивности эндометрия у пациенток с ПНИ в программах ЭКО.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 57 женщин (основная группа) в возрасте от 27 до 42 лет (средний возраст составил 36 ± 6,2 года) с клинически верифицированными ПНИ, согласно клиническому протоколу «Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация». Группу морфологического контроля составили 30 фертильных женщин, имевших в анамнезе 2 и более родов доношенными здоровыми детьми и не имевших нарушений фертильности, давших добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Материалом исследования являлись биоптаты эндометрия, полученные путем пайпель-биопсии на 5–7-й день после пика концентрации ЛГ в крови (окно имплантации). Полученные биоптаты после фиксации в 10%-ном забуференном формалине и гистологической обработки в автоматическом гистопроцессоре Leica ASP 30 (Германия) заливали в парафин на станции Leica EG 1150 (Германия). Производилась окраска срезов толщиной 4 микрометра гематоксилином и эозином при помощи станции Leica ST5010 (Германия).

Обзорное микроскопическое исследование материала осуществлялось с помощью микроскопа Leica DMLB и цифровой камеры Leica DFC420 (Германия). В полученных микропрепаратах производилась патоморфологическая оценка состояния эндометрия.

Иммуногистохимическое исследование эндометрия с антителами с целью изучения морфофункционального состояния эндометрия в период окна имплантации (морфологически ранняя стадия фазы секреции) проводили с антителами к MUC1 — клон MRQ-17 Cell marque, фактору Виллебранда (VWF) — клон 36B11 Leica Bond, CD34+ — клон QBEnd/10 Leica Bond, CD4+ (Т-лимфоциты) — клон SP35 Ventana, CD8+ (Т-лимфоциты) — клон SP57 Ventana, рецепторам эстрогена (ER) α — клон GF11 Leica Bond, рецепторам прогестерона (PR) АВ — клон 1E2 Ventana, CD56+ NK — клон CD564 Leica Bond. Иммуногистохимическое окрашивание производилось в иммуностейнере Ventana BenchMark Ultra IHdSH (США), Bond-Max (Германия). Для иммуноокрашивания использовали систему визуализации Ultra Vision TL-015-HD Lab Vision.

Экспрессию иммуногистохимических маркеров изучали в трех неперекрывающихся полях зрения при 400-кратном увеличении с помощью микроскопа Leica DMLB и цифровой камеры Leica DFC420 (Германия).

Для определения нормальности распределения параметров применен критерий Колмогорова — Смирнова. Результаты иммуногистохимического исследования представлены в виде суммы DAB-позитивных клеток в полях зрения при 400-кратном увеличении. Все данные отображены в виде медианного значения — Me (25%; 75%).

Статистическое сравнение групп осуществлялось при помощи непараметрических методов. Для выявления статистической значимости результатов использовался критерий Манна — Уитни. В случае оценки качественных признаков применен двусторонний критерий Фишера. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05.

Обработку данных производили с использованием пакета программ электронных таблиц Microsoft Excel и программы IBM SPSS Statistics 26.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В эндометрии пациенток с ПНИ в период окна имплантации наблюдались изменения экспрессии исследуемых маркеров рецептивности в сравнении с показателями группы морфологического контроля (табл.).

Таблица

Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов эндометрия пациенток с повторными неудачами имплантации и фертильных женщин, Me (25%; 75%)

t5_1.jpg

* Отличия от группы морфологического контроля статистически значимы (р < 0,05).

В период окна имплантации у пациенток с ПНИ установлены изменения имплантационной состоятельности эндометрия, характеризующиеся прежде всего уменьшением числа зрелых и созревающих пиноподий вплоть до их отсутствия на апикальной поверхности эндометрия (морфологически ранняя стадия фазы секреции) на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином (рис. 1 А, В).

Рис. 1. Эндометрий соответствует ранней-средней стадии фазы секреции. А — фокус отсутствия пиноподий на апикальной поверхности эндометрия (стрелка) у пациентки с бесплодием 2, повторными неудачами имплантации (ПНИ); В — равномерное расположение пиноподий на всем протяжении апикальной поверхности эндометрия у пациентки группы морфологического контроля; C — иммуногистохимия с антителом к MUC1, фокусы отсутствия или уменьшения экспрессии на апикальной поверхности эндометрия (стрелки) у пациентки с бесплодием 2, ПНИ; D — равномерное распределение пиноподий у пациентки группы морфологического контроля. Здесь и далее иллюстрации Мидибера К.Ю., 400-кратное увеличение. A, B — окраска гематоксилином и эозином, C, D, — иммуногистохимическое окрашивание

r5_1.jpg

При проведении иммуногистохимической реакции с маркером MUC1 определялась неравномерная окраска, а в фокусах отсутствия пиноподий у пациенток с ПНИ выявлена негативная реакция (рис. 1С) в отличие от группы морфологического контроля, в которой реакция на всем протяжении на апикальной поверхности эндометрия была равномерной положительной (рис. 1D).

Для сравнения процессов ангиогенеза в эндометрии у пациенток с ПНИ и здоровых женщин нами проведено иммуногистохимическое исследование с маркерами VWF и CD34+, продемонстрировавшее статистически незначимое увеличение числа кровеносных сосудов, экспрессии их в эндотелии (рис. 2).

Рис. 2. Положительная экспрессия в эндотелии кровеносных сосудов: иммуногистохимия с антителом к фактору Виллебрандта у пациентки с бесплодием 2, повторными неудачами имплантации (ПНИ) (А) и участницы группы морфологического контроля (В); иммуногистохимия с антителом к CD34+ у пациентки с бесплодием 2, ПНИ (С) и участницы группы морфологического контроля (D). Здесь и в рисунке 3 — иммуногистохимическое окрашивание

r5_2.jpg

Следующим этапом стало изучение иммуногистохимических реакций с антителами к половым гормонам: ERα и PR-АВ (рис. 3). Обращают на себя внимание статистически значимые увеличение числа экспрессированных клеток с антителом к ERα в железах и строме эндометрия (в 1,5 и 1,4 раза) у пациенток основной группы (см. рис. 3А) и снижение экспрессии к рецепторам PR-АВ в строме эндометрия (в 1,6 раза) при одновременном повышении уровня этого маркера в эпителии маточных желез (в 2,3 раза) (см. рис. 3С) по сравнению с таковыми у здоровых женщин (см. рис. 3 В, D).

Рис. 3. Иммуногистохимия: А, В — положительная экспрессия к рецепторам эстрогена в железах и строме эндометрия в обеих группах; С — положительная экспрессия к рецепторам прогестерона в железах при уменьшении числа положительных клеток в строме эндометрия у пациентки с бесплодием 2, повторными неудачами имплантации; D — положительная равномерная экспрессия к рецепторам прогестерона в железах и строме эндометрия у пациентки группы морфологического контроля

r5_3.jpg

В предыдущем исследовании нами была проведена иммуногистохимическая оценка местного иммунитета в эндометрии пациенток с ПНИ, морфологически соответствующего средней стадии фазы пролиферации, продемонстировавшая дисбаланс между Т-лимфоцитами (СD4+, CD8+) в пользу CD8+, а также увеличение почти в 2 раза уровня CD56+ NK-клеток. Выполненное иммуногистохимическое исследование с вышеуказанными маркерами в период окна имплантации (ранняя стадия фазы секреции) подтвердило сохранение дисбаланса между Т-лимфоцитами и увеличение количества CD56+ клеток по сравнению с таковым в группе морфологического контроля (рис. 4).

Рис. 4. Иммуногистохимия с антителом к CD4+ — уменьшение количества положительных клеток у пациентки с бесплодием 2, повторными неудачами имплантации (ПНИ) (А) по сравнению с таковым у участницы группы морфологического контроля (В). Иммуногистохимия с антителом к CD8+ — увеличение количества положительных клеток у пациентки с бесплодием 2, ПНИ (С) по сравнению с показателем группы морфологического контроля (D). E — положительная экспрессия CD56+; 28 клеток в поле зрения у пациентки с бесплодием 2, ПНИ. F — положительная экспрессия CD56+; 10 клеток в поле зрения у пациентки группы морфологического контроля

r5_4.jpg

ОБСУЖДЕНИЕ

Успешная имплантация требует адгезии эмбриона к эндометрию и его последующей инвазии в нижележащий стромальный слой. На события во время имплантации и ранней беременности серьезное влияние оказывают стероидные гормоны яичников, 17β-эстрадиол и прогестерон [12]. Молекулярные механизмы, посредством которых стероид-регулируемые пути контролируют эти процессы, интенсивно исследуются во многих лабораториях по всему миру, однако установлено, что регуляторное воздействие стероидных гормонов в первую очередь детерминировано экспрессией рецепторов к ним — к эстрогену α и β и прогестерону А и В соответственно [12].

Большое количество данных литературы свидетельствует о том, что эстроген и прогестерон, действуя через свои рецепторы, регулируют пролиферацию, дифференцировку и выработку секреторных белков в матке, необходимых для имплантации [13]. Соответственно, динамическая картина экспрессии рецепторов к ним наблюдается как в эпителиальном, так и в стромальном компартменте матки во время всего репродуктивного цикла и беременности.

После овуляции, оплодотворения и прогрессивного развития полученной зиготы до стадии активированной бластоцисты повышение уровня системного прогестерона вызывает пролиферацию стромальных клеток эндометрия, которая еще больше усиливается небольшим нидативным скачком уровня эстрогена [14]. Параллельно прогестерон подавляет эстроген-индуцированную пролиферацию эпителия эндометрия, что приводит к переходу эпителия из пролиферативного в дифференцированное состояние и временному переходу в состояние, благоприятное для прикрепления и инвазии эмбриона [14, 15].

Ранние исследования J.P. Lydon и коллег с использованием модели мыши с выключением локуса, отвечающего за экспрессию PR (PRKO), в которой обе изоформы PR были одновременно удалены [15], подчеркнули незаменимость опосредованной ядерными рецепторами прогестероновой сигнализации в развитии рецептивности и децидуализации эндометрия.

Окружая инвазирующую эндометрий бластоцисту, децидуальные клетки обеспечивают гистотрофное питание, иммунотолерантную микросреду, процесс отбора нежизнеспособных эмбрионов и защиту от физиологических стрессовых факторов, а также от чрезмерной инвазии эмбриона в матку [16].

В свою очередь, эстроген играет важную, но ограниченную роль в имплантации эмбриона. Мессенджер РНК ER1 обнаруживается как в эпителиальных, так и в стромальных клетках эндометрия в пролиферативной фазе, но уровень его экспрессии снижается в ранней секреторной фазе под влиянием лютеинового прогестерона [17]. Экспрессия транскриптов ER1 и ER2 падает до необнаруживаемого уровня к середине секреторной фазы в окне имплантации в функциональном слое, что позволяет предположить, что снижение пролиферативного воздействия эстрогенов в секреторной фазе необходимо для успешной имплантации. Действие эстрогена может не требоваться для нормального секреторного развития эндометрия после овуляции и даже способно препятствовать имплантации [18].

Вышесказанное позволяет сделать вывод, что выявленная в нашем исследовании аберрантная экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону обусловливает нарушения рецептивной способности эндометрия в окне имплантации у пациенток с ПНИ. Дезрегуляция активности стероидных гормонов в результате нарушенной экспрессии рецепторов приводит к изменениям архитектоники эндометрия и имплантационной несостоятельности.

Эти данные также подтверждаются изменением экспрессии маркера адгезии MUC1 на апикальной поверхности эндометрия и снижением числа пиноподий, местами вплоть до полного их отсутствия, у пациенток с ПНИ в отличие от здоровых женщин.

Хотя точная роль MUC1 в имплантации до сих пор не изучена, многие исследования показали, что экстремально низкий уровень MUC1 связан с нарушением рецептивности эндометрия [19]. Недавнее исследование продемонстрировало, что содержание данного маркера значительно снижено у пациенток с нарушениями имплантации [20].

Это позволяет предположить, что уменьшение экспрессии MUC1 в эндометрии является маркером рецептивности при ПНИ во время окна имплантации. Регуляция экспрессии MUC1 также опосредована экспрессией и активацией рецепторов к прогестерону и эстрогену [21]. В нашем исследовании продемонстрировано снижение экспрессии MUC1 у пациенток с ПНИ по сравнению с таковой в группе морфологического контроля.

Эндометриальные пиноподии — это микроскопические образования апикальной клеточной мембраны функционального слоя, которые проходят различные морфофункциональные стадии развития по мере течения лютеиновой фазы менструального цикла. На сегодняшний день исследователями описаны развивающиеся, полностью развитые и пиноподии в стадии регресса, каждая из стадий длится примерно 24 ч [22].

Функция пиноподий не вполне известна. Согласно исследованиям in vitro, они в стадии расцвета могут способствовать прикреплению бластоцисты [23]. Пиноподии неоднократно предлагались в качестве надежного маркера окна имплантации [23].

В настоящем исследовании отмечено статистически значимое уменьшение числа зрелых и созревающих пиноподий вплоть до их полного отсутствия у женщин с ПНИ. Это можно объяснить тем, что в эндометрии пациенток с ПНИ пиноподии не достигают состояния полного созревания. По этой же причине плотность пиноподий у пациенток с ПНИ была в 1,3 раза больше, чем у здоровых женщин.

Маточные натуральные киллеры (uNK) являются доминирующими лимфоцитами в поздней лютеиновой фазе, составляя > 30% клеток в строме эндометрия, их количество увеличивается на всех стадиях лютеиновой фазы [24]. CD56+ uNK-клетки являются частью врожденной иммунной системы и отличаются от своих периферических аналогов NK-клеток, проявляя пониженную цитотоксичность и демонстрируя высокую экспрессию поверхностного маркера CD56+ и низкую экспрессию CD16+, однако при активации они способны вызывать клеточный апоптоз в клетках-мишенях [25].

В условиях высоких концентраций прогестерона количество CD56+CD16– uNK-клеток увеличивается, и их роль в секреторной фазе заключается в ремоделировании сосудов эндометрия, ангиогенезе и модуляции фето-материнского взаимодействия [26,27].

Отмеченное в нашем исследовании повышение экспрессии CD56+ клеток свидетельствует о вероятном смещении экспрессии uNK-клеток в сторону их цитотоксических форм CD16+.

Крайне важный результат нашего исследования — подтверждение выявленного нарушения в местном иммунитете у пациенток с ПНИ: увеличение числа CD8+ клеток Т-супрессоров и снижение числа CD4+ клеток Т-хелперов, ответственных за реализацию иммунной толерантности к собственным и чужеродным антигенам [27]. Дисбаланс между Т-лимфоцитами в пользу CD8+ клеток и увеличение числа CD56+ NK, зафиксированные как в период окна имплантации (настоящее исследование), так и в средней стадии фазы пролиферации (ранее), могут быть расценены как ведущие иммунологические звенья в патогенезе ПНИ.

Проведенное исследование с маркерами к эндотелию кровеносных сосудов VWF и CD34+ не выявило значимых различий по числу кровеносных сосудов в эндометрии у участниц обеих групп.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патогенез нарушений рецептивности в эндометрии пациенток с повторными неудачами имплантации (ПНИ) может быть объяснен нарушением экспрессии рецепторов к прогестерону А и В и эстрогену α в строме и железистом компоненте. Эти изменения приводят к дезрегуляции нормальных морфофункциональных изменений эндометрия в период окна имплантации, что подтверждается повышением плотности пиноподий и снижением экспрессии MUC1 на апикальной поверхности эндометрия пациенток с ПНИ.

Обнаруженное увеличенное число экспрессированных CD56+ NK-клеток в эндометрии в период окна имплантации у пациенток обеих групп (у пациенток с ПНИ экспрессия CD56+ значимо выше) в сочетании с дисбалансом между Т-лимфоцитами, снижением числа зрелых и созревающих пиноподий на апикальной поверхности эндометрия и экспрессии MUC1 объясняют нарушение имплантации, клинически проявляющееся ПНИ.

Поступила: 12.10.2021

Принята к публикации: 19.11.2021

________

1 Абубакиров А.Н., Адамян Л.В., Аншина М.Б. и др. Клинические рекомендации (протокол лечения) «Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация» от 21 февраля 2019 года № 15-4/466-07.


18 марта 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Sun Y., Zhang Y., Ma X. et al. Determining diagnostic criteria of unexplained recurrent implantation failure: a ret-rospective study of two vs. three or more implantation failure. Front. Endocrinol. 2021; 12: 619437. DOI: 10.3389/fendo.2021.619437
  2. Busnelli A., Reschini M., Cardellicchio L. et al. How common is real repeated implantation failure? An indirect estimate of the prevalence. Reprod. Biomed. Online. 2020; 40(1): 91–7. DOI: 10.1016/j.rbmo.2019.10.014
  3. Bos-Mikich A., Ferreira M.O., de Oliveira R. et al. Platelet-rich plasma or blood-derived products to improve endometrial receptivity? J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(4): 613–20. DOI: 10.1007/s10815-018-1386-z
  4. Liu W., Tal R., Chao H. et al. Effect of local endometrial injury in proliferative vs. luteal phase on IVF outcomes in unselected subfertile women undergoing in vitro fertilization. Reprod. Biol. Endocrinol. 2017; 15(1): 75. DOI: 10.1186/s12958-017-0296-8
  5. Simón C., Martín J.C., Pellicer A. Paracrine regulators of implantation. Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000; 14(5): 815–26. DOI: 10.1053/beog.2000.0121
  6. Оразов М.Р., Орехов Р.Е., Камилова Д.П. и др. Тайны патогенеза повторных неудач имплантации. Трудный пациент. 2020; 18(4): 43–8. [Orazov M.R., Orekhov R.E., Kamilova D.P. et al. Secrets of pathogenesis in repeated implantation failure. Difficult Patient. 2020; 18(4): 43–8. (in Russian)]. DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10030
  7. Dain L., Ojha K., Bider D. et al. Effect of local endometrial injury on pregnancy outcomes in ovum donation cycles. Fertil. Steril. 2014; 102(4): 1048–54. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.06.044
  8. Bastu E., Demiral I., Gunel T. et al. Potential marker pathways in the endometrium that may cause recurrent implantation failure. Reprod. Sci. 2019; 26(7): 879–90. DOI: 10.1177/1933719118792104
  9. Dhaenens L., Lierman S., De Clerck L. et al. Endometrial stromal cell proteome mapping in repeated implantation failure and recurrent pregnancy loss cases and fertile women. Reprod. Biomed. Online. 2019; 38(3): 442–54. DOI: 10.1016/j.rbmo.2018.11.022
  10. Айламазян Э.К., Толибова Г.Х., Траль Т.Г. и др. Новые подходы к оценке эндометриальной дисфункции. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66(3): 8–15. [Aylamazyan E.K., Tolibova G.Kh., Tral T.G. et al. New approaches to the estimation of endometrial dysfunctionю Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2017; 66(3): 8–15. (in Russian)]. DOI: 10.17816/JOWD6638-15
  11. Craciunas L., Gallos I., Chu J. et al. Conventional and modern markers of endometrial receptivity: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2019; 25(2): 202–23. DOI: 10.1093/humupd/dmy044
  12. Ramathal C.Y., Bagchi I.C., Taylor R.N. et al. Endometrial decidualization: of mice and men. Semin. Reprod. Med. 2010; 28(1): 17–26. DOI: 10.1055/s-0029-1242989
  13. Critchley H.O., Saunders P.T. Hormone receptor dynamics in a receptive human endometrium. Reprod. Sci. 2009; 16(2): 191–9. DOI: 10.1177/1933719108331121
  14. Namiki T., Ito J., Kashiwazaki N. Molecular mechanisms of embryonic implantation in mammals: Lessons from the gene manipulation of mice. Reprod. Med. Biol. 2018; 17(4): 331–42. DOI: 10.1002/rmb2.12103
  15. Lydon J.P., DeMayo F.J., Funk C.R. et al. Mice lacking progesterone receptor exhibit pleiotropic reproductive abnormalities. Genes. Dev. 1995; 9(18): 2266–78. DOI: 10.1101/gad.9.18.2266
  16. Gellersen B., Brosens J.J. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocr. Rev. 2014; 35(6): 851–905. DOI: 10.1210/er.2014-1045
  17. Garcia E., Bouchard P., De Brux J. et al. Use of immunocytochemistry of progesterone and estrogen receptors for endometrial dating. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988; 67(1): 80–7. DOI: 10.1210/jcem-67-1-80
  18. Lee D.K., Kurihara I., Jeong J.W. et al. Suppression of ERalpha activity by COUP-TFII is essential for successful implantation and decidualization. Mol. Endocrinol. 2010; 24(5): 930–40. DOI: 10.1210/me.2009-0531
  19. Bastu E., Mutlu M.F., Yasa C. et al. Role of mucin 1 and glycodelin A in recurrent implantation failure. Fertil. Steril. 2015; 103(4): 1059–64.e2. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.01.025
  20. Wu F., Chen X., Liu Y. et al. Decreased MUC1 in endometrium is an independent receptivity marker in recurrent implantation failure during implantation window. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018; 16(1): 60. DOI: 10.1186/s12958-018-0379-1
  21. Hey N.A., Li T.C., Devine P.L. et al. MUC1 in secretory phase endometrium: expression in precisely dated biopsies and flushings from normal and recurrent miscarriage patients. Hum. Reprod. 1995; 10(10): 2655–62. DOI: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a135762
  22. Jin X.Y., Zhao L.J. Luo D.H. et al. Pinopode score around the time of implantation is predictive of successful implantation following frozen embryo transfer in hormone replacement cycles. Hum. Reprod. 2017; 32(12): 2394–403. DOI: 10.1093/humrep/dex312
  23. Qiong Z., Jie H., Yonggang W. et al. Clinical validation of pinopode as a marker of endometrial receptivity: a randomized controlled trial. Fertil. Steril. 2017; 108(3): 513–17.e2. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.07.006
  24. Moffett A., Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Hum. Reprod. 2015; 30(7): 1519–25. DOI: 10.1093/humrep/dev098
  25. Kwak-Kim J., Gilman-Sachs A. Clinical implication of natural killer cells and reproduction. Am. J. Reprod. Immunol. 2008; 59(5): 388–400. DOI: 10.1111/j.1600-0897.2008.00596.x
  26. Di Renzo G.C., Giardina I., Clerici G. et al. Progesterone in normal and pathological pregnancy. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016; 27(1): 35–48. DOI: 10.1515/hmbci-2016-0038
  27. Szekeres-Bartho J. The role of progesterone in feto-maternal immunological cross talk. Med. Princ. Pract. 2018; 27(4): 301–7. DOI: 10.1159/000491576

Похожие статьи

Новости

5 августа 14:39
FLORES VITAE. Контраверсии в неонатальной медицине и педиатрии — 2022

Приглашаем принять участие в IX Общероссийской конференции «FLORES VITAE. Контраверсии в неонатальной медицине и педиатрии», которая состоится 7–10 сентября 2022 г. в Сочи, гранд-отель «Жемчужина» (ул. Черноморская, д. 3).

5 августа 12:32
Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии — 2022

Приглашаем принять участие в XVI Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии», который состоится 7–10 сентября 2022 г. в Сочи, гранд-отель «Жемчужина» (ул. Черноморская, д. 3), Зимний театр (ул. Театральная, д. 2)

12 июля 16:28
XXIII Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и Дитя − 2022»

28–30 сентября в Красногорске в очном формате состоится Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и Дитя − 2022» — самое значимое мероприятие для акушеров-гинекологов и смежных специалистов страны

7 июля 17:16
Опубликован новый выпуск «Доктор.Ру» Неврология Психиатрия. Том 21, № 4 (2022)

Читайте оригинальные статьи и обзоры, охватывающие различные аспекты неврологии и психиатрии, а также интервью с руководителем центра диагностики и лечения головной боли Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, доктором медицинских наук, профессором Амелиным Александром Витальевичем

30 июня 17:10
Ежегодная конференция «Оценка технологий здравоохранения»

В Москве прошла 9-я ежегодная конференция «Оценка технологий здравоохранения», посвященная вопросам совершенствования стратегии лекарственного обеспечения

Все новости

Партнеры