Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Роль генов ESR1 эстрогеновых и PRG прогестероновых рецепторов в развитии доброкачественной дисплазии молочных желез у женщин репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия

DOI:10.31550/1727-2378-2021-20-6-68-72
Для цитирования: Персидская А.А., Гусейнова Р.Г., Ордиянц И.М. Роль генов ESR1 эстрогеновых и PRG прогестероновых рецепторов в развитии доброкачественной дисплазии молочных желез у женщин репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия. Доктор.Ру. 2021; 20(6): 68–72. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-6-68-72
30 июня 2021

Цель исследования: определить роль изменений полиморфизма генов ESR1 эстрогеновых и PRG прогестероновых рецепторов в развитии доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ) у женщин репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия (ГЭ).

Дизайн: проспективное когортное контролируемое исследование.

Материалы и методы. Обследованы 105 женщин в возрасте 18–49 лет, разделенные на три группы: I группа — 36 пациенток с диагнозом ДДМЖ, II группа — 27 женщин с ГЭ без атипии, III группа — 42 пациентки с ДДМЖ при ГЭ без атипии. Пациентки с заболеваниями молочных желез поделены на подгруппы с диффузными и узловыми формами ДДМЖ. Проведено исследование полиморфизмов гена ESR1 эстрогеновых и гена PRG прогестероновых рецепторов, соотношения их изоформ в сыворотке крови. Анализ полиморфизмов генов ESR1 и PRG произведен методом полимеразной цепной реакции флуоресцентной детекции генотипирования с помощью TaqMan зондов.

Результаты. По полиморфизму Pvull C/T гена ESR1 выявлены значимые различия между женщинами с диффузными и узловыми формами ДДМЖ по аллели СС (p = 0,014), но не между группами исследования. Анализ частоты аллелей Xbal A/G гена ESR1 показал, что значимые различия были между I и III группами по аллели GG (p = 0,015), а между подгруппами с диффузными и узловыми формами ДДМЖ они не обнаружены. Частота полиморфизма аллелей Val660Leu и +331G/A гена PRG статистически значимо не различалась в группах исследования, также не обнаружены значимые различия при диффузных и узловых формах ДДМЖ.

Заключение. Сочетанное развитие гиперпластических процессов в эндометрии и молочных железах определяется специфичностью в системе полиморфизма генов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Ассоциация различных комбинаций генов предрасположенности свидетельствует о наличии специфического для каждого клинико-патогенетического варианта ДДМЖ (диффузных или локализованных форм) сочетания генотипов.

Вклад авторов: Ордиянц И.М. — разработка концепции и дизайна исследования, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Персидская А.А. — сбор клинического материала, обработка, анализ и интерпретация данных, написание текста рукописи; Гусейнова Р.Г. — обзор публикаций по теме статьи. 

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Персидская Анастасия Александровна (автор для переписки) — аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. https://orcid.org/0000-0002-0774-2715. E-mail: yamurzinanastya@mail.ru

Гусейнова Ройя Гочали кызы — аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. https://orcid.org/0000-0003-4164-8295. E-mail: Royka.isayeva@mail.ru

Ордиянц Ирина Михайловна — д. м. н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 9229-0029.  https://orcid.org/0000-0001-5882-9995.  E-mail: ordiyantc@mail.ru

Доктор.ру

ВВЕДЕНИЕ

Доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) — одно из самых распространенных заболеваний у женщин репродуктивного возраста, встречается в 30–70% случаев[1–4], а на фоне гинекологических заболеваний этот показатель возрастает до 76–97,8%[1, 5–8]. Пик заболевае­мости приходится на возраст 30–45 лет[9, 10]. Диффузные формы ДДМЖ диагностируются у 25% женщин до 30 лет, а узловая мастопатии наблюдается преимущественно у пациенток в возрасте 30–50 лет[6, 11].

Чаще всего ДДМЖ сочетается с генитальным эндомет­риозом, миомой матки, хроническим сальпингоофоритом, гиперплазией эндометрия (ГЭ) и другими гинекологическими заболеваниям[1]. У женщин репродуктивного возраста ГЭ занимает лидирующие позиции среди гинекологических заболеваний, ее частота составляет 30–50%[12, 13]. До 40% женщин молодого возраста с ГЭ подвергаются хирургическому лечению, что зачастую приводит к потере репродуктивной функции[14]. Значимость проблемы гиперпластических процессов эндометрия прежде всего связана с их высокой распространенностью в женской популяции, а также склонностью к рецидивированию и злокачественной трансформации.

По-прежнему остается открытым вопрос об изменении структуры и свойств эстрогеновых (ER) и прогестероновых (PR) рецепторов, связанных с наличием полиморфизмов кодирующих их генов (ESR1 и PRG)[15, 16].

К настоящему времени известно, что эстрогены связываются с ядерными рецепторами двух типов — α и β (ERα и ERβ). Рецепторы эстрогена функционируют по классическому механизму лиганд-зависимой транскрипции с последующей регуляцией экспрессии генов. Ген эстрогенового рецептора α (ESR1) локализован на длинном плече 6 хромосомы (локус q24–27). Нарушения в гене рецептора ESR1 приводят к нарушениям чувствительности рецепторов к гормонам и даже к ее утрате.

Более всего изучен полиморфизм, состоящий из замены нуклеатида тимина на цитозин (T397C) Pvull в первом интроне гена и замены аденина на гуанин (A351G) Xbal в интронной области гена. По данным литературы, полиморфизм интронной области гена ESR1 (Pvull) связан с риском появления ДДМЖ[15]. Подтверждена также важная роль эстрогенов в регуляции пролиферации клеток эндометрия, ангиогенезе и воспалении.

Эффекты прогестерона в значительной степени зависят от функционального состояния α- и β-рецепторов[7]. Известно, что β-тип рецептора обеспечивает стимулирующее пролиферативное влияние прогестерона на клетку, а α-тип подавляет результат действия гормона[17]. Наличие полиморфизма гена PRG может быть причиной возникновения неполноценных форм PR с нарушением лиганд- и гормон-связывающих зон, что подтверждается нарушением действия прогестерона в тканях. Дефицит прогестерона делает возможной избыточную пролиферацию не только эпителиальных клеток, но и соединительнотканного компонента молочной железы. При этом экспрессия гена рецепторов прогестерона регулируется уровнем эстрогенов[18].

Распространенность гиперпластических процессов в молочных железах и эндометрии, отсутствие маркеров диаг­ностики и прогнозирования развития патологического процесса определило выбор темы данного исследования.

Цель исследования: оценить роль изменений полиморфизма генов ESR1 и PRG в развитии ДДМЖ у женщин репродуктивного возраста с ГЭ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 105 женщин в возрасте 18–49 лет, которые наблюдались и лечились в ГБУЗ «Городская клиническая больница имени В.М. Буянова Департамента здравоохранения города Москвы» в 2018–2019 гг. Критерием включения и стратификации пациенток по группам являлось наличие доброкачественных заболеваний молочных желез, диагностированных с помощью УЗИ и маммографии, и структурных изменений эндометрия, по данным морфологического исследования.

Сформированы три группы: I группа — 36 пациенток с диагнозом ДДМЖ, II группа — 27 женщин с ГЭ без атипии, III группа — 42 больные с ДДМЖ при ГЭ без атипии. Пациентки с заболеванием молочных желез были разделены на подгруппы с диффузными и узловыми формами ДДМЖ: у 58 женщин наблюдались диффузные формы ДДМЖ, а у 20 — узловые. Диффузные формы ДДМЖ встречались у 27 пациенток в I группе и у 31 женщины в III группе, а узловые формы — у 9 женщин в I группе и у 11 пациенток в III группе.

Проведено исследование полиморфизмов гена ESR1 эстрогеновых и гена PRG прогестероновых рецепторов, соотношения их изоформ в сыворотке крови. С помощью фенольно-хлороформной экстракции производилось определение геномной ДНК. Анализ полиморфизмов генов ESR1 и PRG осуществляли методом ПЦР флуоресцентной детекции генотипирования с помощью TaqMan зондов.

При помощи непараметрического критерия Краскелла — Уоллиса группы оценивали по количественной шкале. Для определения достоверности непараметрических количественных данных использован критерий Манна — Уитни. Анализ различий количественных показателей в связанных выборках производился на основе непараметрического критерия Вилкоксона. За критерий статистической значимости принята величина р = 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследование полиморфизма гена ESR1

Частота аллелей Pvull C/T гена ESR1 показана в таблице 1. Из представленных данных видно, что в I и III группах аллель СС встречалась у каждой четвертой женщины. Аллель ТС обнаруживалась у каждой второй пациентки с ГЭ, аллель ТТ определялась в среднем у каждой третей пациентки во всех группах. По полиморфизму Pvull C/T гена ESR1 не выявлены значимые различия между группами.

Таблица 1
Частота аллелей Pvull C/T гена ESR1 в группах исследования, n (%)

t10_1.jpg

При анализе частоты аллелей Pvull C/T гена ESR1 у женщин с диффузными и узловыми формами ДДМЖ, приведенной в таблице 2, аллель СС определялась почти у каждой второй женщины с узловыми формами, а аллель ТС — примерно у каждой второй пациентки с диффузными формами и у каждой четвертой с узловыми. Аллель ТТ тоже наблюдалась у каждой четвертой участницы с узловыми формами. Обнаружены значимые различия между подгруппами с разными формами ДДМЖ по распространенности аллели СС (p = 0,014).

Таблица 2
Частота аллелей Pvull C/T гена ESR1 у женщин с диффузными и узловыми формами доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ), n (%)

t10_2.jpg

* Отличие от женщин с диффузной формой доброкачественной дисплазии молочных желез статистически значимо (р = 0,014).

Частота аллелей Xbal A/G гена ESR1 отображена в таблице 3. Аллель AA имелась в среднем у каждой второй пациентки во всех группах. Аллель AG была во II группе у каждой третей женщины. Аллель GG встречалась в I группе примерно у каждой третей пациентки. Выявлены значимые различия между I и III группами по частоте аллели GG (p = 0,015).

Таблица 3
Частота аллелей Xbal A/G гена ESR1 в группах исследования, n (%)

t10_3.jpg

* Отличие от III группы статистически значимо (р = 0,015).

Анализ частоты аллелей Xbal A/G гена ESR1 у женщин с диффузными и узловыми формами ДДМЖ показал, что аллель АА наблюдалась у каждой второй пациентки с диффузными и узловыми формами ДДМЖ, аллель АG — примерно у каждой третьей (табл. 4). Аллель GG определялась у каждой четвертой участницы с узловыми формами ДДМЖ. Значимые различия между подгруппами с диффузными и узловыми формами ДДМЖ по распространенности полиморфизма Xbal A/G не найдены.

Таблица 4
Частота аллелей Xbal A/G гена ESR1 у женщин с диффузными и узловыми формами доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ), n (%)

t10_4.jpg

Исследование частоты полиморфизмов гена PRG

При сравнении частоты аллелей Val660Leu гена PRG обнаружилось, что аллель GG довольно редко встречалась во всех группах (табл. 5). Аллель GТ была почти у каждой третьей женщины во II и III группах. Аллель ТТ наблюдалась у большинства участниц исследования. По распространенности полиморфизма Val660Leu гена PRG не выявлены значимые различия между группами.

Таблица 5
Частота аллелей Val660Leu гена PRG в группах исследования, n (%)

t10_5.jpg

Частота аллелей Val660Leu гена PRG у женщин с диффузными и узловыми формами ДДМЖ представлена в таблице 6. Аллель GG у них наблюдалась редко. Аллель GТ обнаруживалась у каждой четвертой женщины с диффузными формами ДДМЖ. Аллель ТТ найдена у большинства пациенток обеих подгрупп. Значимые различия между пациентками с диффузными и узловыми формами ДДМЖ по частоте полиморфизма Val660Leu отсутствовали.

Таблица 6
Частота аллелей Val660Leu гена PRG у женщин с диффузными и узловыми формами доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ), n (%)

t10_6.jpg

Сравнительный анализ частоты аллелей +331G/A гена PRG (табл. 7) выявил, что аллель GG есть почти у каждой участницы исследования. Аллель GА обнаруживалась не очень часто, данные по аллели АА не найдены. Значимых различий между группами по распространенности полиморфизма +331G/A гена PRG не было.

Таблица 7
Частота аллелей +331G/A гена PRG в группах исследования, n (%)

t10_7.jpg

В таблице 8 представлена распространенность аллелей +331G/A гена PRG у женщин с диффузными и узловыми формами ДДМЖ. Аллель GG имелась у большинства участниц обеих подгрупп. Аллель GА обнаружена у каждой пятой женщины с диффузными и у каждой десятой с узловыми формами ДДМЖ. Аллель АА не удалось определить ни в одном случае. Не обнаружены значимые различия между подгруппами по частоте полиморфизма +331G/A.

Таблица 8
Частота аллелей +331G/A гена PRG у женщин с диффузными и узловыми формами доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ), n (%)

t10_8.jpg

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Из полученных нами данных следует вывод, что полиморфизм гена ESR1 эстрогеновых рецепторов связан с гиперпластическими процессами в молочных железах и матке. Статистически значимая разница прослеживается по частоте аллели CC (Pvull) гена ESR1 между женщинами с диффузными и узловыми формами доброкачественной дисплазии молочных желез (ДДМЖ), а также по распространенности аллели GG (Xbal) гена ESR1 между пациентками с ДДМЖ и ДДМЖ при гиперплазии эндометрия без атипии.

Сочетанное развитие гиперпластических процессов в эндометрии и молочных железах определяется специфичностью в системе полиморфизма генов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Ассоциация различных комбинаций генов предрасположенности свидетельствует о наличии специфического для каждого клинико-патогенетического варианта ДДМЖ (диффузных или локализованных форм) сочетания генотипов.

Поступила: 04.02.2021
Принята к публикации: 23.04.2021

30 июня 07:19
ЛИТЕРАТУРА
  1. Каприн А.Д., Рожкова Н.И. Доброкачественные заболевания молочной железы. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. 272 с. [Kaprin A.D., Rozhkova N.I. Benign mastopathies. M.: GEOTAR-Media; 2018. 272 p. (in Russian)]
  2. Керчелаева С.Б., Сметник А.А., Беспалов В.Г. Мастопатия и профилактика рака молочной железы как междисциплинарная проблема. Рус. мед. журн. 2016; 15: 1018–25. [Kerchelaeva S.B., Smetnik A.A., Bespalov V.G. Mastopathy and breast cancer prevention as interdisciplinary problem. Rus. Med. J. 2016; 15: 1018–25. (in Russian)]
  3. Радзинский В.Е., Фукс А.М. Гинекология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. 1104 с. [Radzinsky V.E., Fuks A.M. Gynaecology. M.: GEOTAR-Media; 2019. 1104 p. (in Russian)]
  4. Покуль Л.В., Чугунова Н.А. Оксидативный стресс в генезе доброкачественных дисплазий молочных желез и возможности его коррекции. Доктор.Ру. 2016; 3(120): 18–24. [Pokul L.V., Chugunova N.A. Oxidative stress as one of the causes of benign mammary dysplasias and potentials for its management. Doctor.Ru. 2016; 3(120): 18–24. (in Russian)]
  5. Высоцкая И.В., Летягин В.П., Черенков В.Г. и др. Клинические рекомендации Российского общества онкомаммологов по профилактике рака молочной железы, дифференциальной диагностике, лечению предопухолевых и доброкачественных заболеваний молочных желез. Опухоли женской репродуктивной системы. 2016; 12(3): 45–52. [Vysotskaya I.V., Letyagin V.P., Cherenkov V.G. et al. Clinical guidelines of the Russian Society of Oncomammologists for the prevention of breast cancer, differential diagnosis, treatment of precancerous and benign breast diseases. Tumors of Female Reproductive System. 2016; 12(3): 43–52. (in Russian)]
  6. Овсянникова Т.В. Доброкачественные заболевания молочных желез — антипролиферативная терапия. Рус. мед. журн. Мать и дитя. 2018; 1(1): 67–70. [Ovsyannikova T.V. Benign breast diseases — antiprophyliferative therapy. Russian Journal of Woman and Child Health. 2018; 1(1): 67–70. (in Russian)]
  7. Радзинский В.Е. Медицина молочной железы и гинекологичес­кие болезни. М.: Редакция журнала StatusPraesens; 2017. 352 с. [Radzinsky V.E. Mammary medicine and gynaecological disorders. M.: StatusPraesens; 2017. 352 p. (in Russian)]
  8. Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серов В.Н. и др. Гинекология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. 1008 с. [Savelieva G.M., Sukhikh G.T., Serov V.N. et al. Gynaecology. National guide. M.: GEOTAR-Media; 2019. 1008 p. (in Russian)]
  9. Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Артымук Н.В. и др. Доброка­чественная дисплазия молочной железы. Клинические рекомендации. М.; 2018. 49 с. [Adamyan L.V., Andreeva E.N., Artymuk N.V. et al. Benign mammary dysplasia. Clinical recommendations. M.: 2018. 49 p. (in Russian)]
  10. Хамошина М.Б., Паренкова И.А. Не игнорировать мастопатию — не допускать рака. Новый вектор тактики при мастопатии: активная профилактика: информационное письмо. М.: Редакция журнала StatusPraesens; 2015. 24 с. [Khamoshina M.B., Parenkova I.A. Not ignoring mastopathy means preventing cancer. A new vector in mastopathy management — active prevention: a letter of information. M.: StatusPraesens; 2015. 24 p. (in Russian)]
  11. Беспалов В.Г., Травина М.Л. Фиброзно-кистозная болезнь и риск рака молочной железы (обзор литературы). Опухоли женской репродуктивной системы. 2015; 11(4): 58–70. [Bespalov V.G., Travina M.L. Fibrocystic disease and breast cancer risk (а review of literature). Tumors of Female Reproductive System. 2015; 11(4): 58–70. (in Russian)]. DOI: 10.17 650 / 1994-4098-2015-11-4-58-70
  12. Григоренко А.Н., Гордийчук А.Б. Гиперплазия эндометрия: вопросов больше, чем ответов. Репродуктивная эндокринология. 2017; 3(35): 31–43. [Grygorenko A.N., Gordiychuk A.B. Endometrial hyperplasia: there are more questions than answers. Reproductive Endocrinology. 2017; 3(35): 31–43. (in Russian)]
  13. Серов В.Н. Гормонально-метаболические изменения при пролиферативных процессах и предраке женских половых органов. Доктор.Ру. 2018; 2(146): 11–14. [Serov V.N. Hormonal and metabolic changes in proliferative processes and precancerous lesions of the female reproductive organs. Doctor.Ru. 2018; 2(146): 11–14. (in Russian)].
  14. Вовк И.Б., Горбань Н.Е., Борисюк О.Ю. Гиперплазия эндометрия (клиническая лекция). Здоровье женщины. 2016; 5(111): 10–17. [Vovk I.B., Gorban N.Е., Borysiuk O.Yu. Endometrial hyperplasia (clinical lecture). Health of Woman. 2016; 5(111): 10–17. (in Russian)]. DOI: 10.15574/HW.2016.111.10
  15. Nyante S.J., Gammon M.D., Kaufman J.S. Genetic variation in estrogen and progesterone pathway genes and breast cancer risk: an exploration of tumor subtype-specific effects. Cancer Causes Control. 2015; 26(1): 121–31. DOI: 10.1007/s10552-014-0491-2
  16. Zhang Y., Zhao D., Gong C. et al. Prognostic role of hormone receptors in endometrial cancer: asystematic review and meta-analysis. World J. Surg. Oncol. 2015; 13: 208. DOI: 10.1186/s12957-015-0619-1
  17. Каприн А.Д., Рожкова Н.И. Мастопатия. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. 320 с. [Kaprin A.D., Rozhkova N.I. Mastopathy. M.: GEOTAR-Media; 2019. 320 p. (in Russian)]
  18. Diep C.H., Ahrendt H., Lange C.A. Progesterone induces progesterone receptor gene (PGR) expression via rapid activation of protein kinase pathways required for cooperative estrogen receptor alpha (ER) and progesterone receptor (PR) genomic action at ER/PR target genes. Steroids. 2016; 114: 48–58. DOI: 10.1016/j.steroids.2016.09.004

Похожие статьи

Новости

28 ноября 09:45
LIV межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье», г. Омск

29 ноября с 06:00 до 15:30 (мск) очно с онлайн-трансляцией в г. Омск пройдет межрегиональная конференция РОАГ «Женское здоровье» с участием постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Баранова Игоря Ивановича

25 ноября 18:07
Актуальные вопросы, г. Ставрополь

26 ноября с 09:00 до 18:35 (мск) очно в г. Ставрополь пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» 

24 ноября 09:25
Междисциплинарный подход в акушерстве и гинекологии, г. Краснодар

25 ноября с 10:00 до 17:20 (мск) очно в г. Краснодар пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру» Карахалис Л.Ю., Мингалевой Н.В., Иловайской И.А., Еньковой Е.В.

23 ноября 09:52
Инфекции нижнего отдела репродуктивной системы. Риски для здоровья. Рациональный выбор терапии

25 ноября в 16:00 (мск) начнется онлайн-школа под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Когана Игоря Юрьевича, член-корреспондента РАН, д. м. н., профессора, директора ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»

22 ноября 09:44
Пожилой пациент в практике терапевта

Онлайн-школа «Пожилой пациент в практике терапевта» под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Елисеева Максима Сергеевича, к. м. н., заведующего лабораторией микрокристаллических артритов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» Министерства науки и высшего образования пройдет 23 ноября с 15:00 до 18:00 (мск)

Все новости
Партнеры