Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Современные аспекты генетической диагностики недостаточности 21-гидроксилазы

DOI:10.31550/1727-2378-2021-20-6-73-79
Для цитирования: Осиновская Н.С., Насыхова Ю.А., Ярмолинская М.И., Главнова О.Б., Глотов А.С. Современные аспекты генетической диаг­ностики недостаточности 21-гидроксилазы. Доктор.Ру. 2021; 20(6): 73–79. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-6-73-79
30 июня 2021

Цель обзора: рассмотреть современные особенности генетической диагностики недостаточности 21-гидроксилазы.

Основные положения. Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) представляет собой группу патологий с аутосомно-рецессивным типом наследования, возникновение которых связано с дефектом одного из ферментов или транспортных белков, участ­вующих в биосинтезе кортизола. В настоящее время получены сведения о генетических особенностях ВДКН, включающие данные о недостаточности 21-гидроксилазы. Разработаны методы неонатального скрининга, пренатальной и постнатальной диагностики дефицита 21-гидроксилазы. Установлено, что своевременная диагностика и правильное лечение способствуют нормальному физичес­кому и психи­ческому развитию пациента. Молекулярно-генетическое тестирование на ВДКН, вызванную дефицитом 21-гидроксилазы, широко распространено как в России, так и во всем мире и имеет большое значение для дифференциальной диагностики, выявления носителей патогенных вариантов в гене CYP21A2 и адекватного медико-генетического консультирования.

Наилучшей стратегией для генетической диагностики недостаточности 21-гидроксилазы является 2-этапный анализ гена CYP21A2. Исследование должно включать как анализ последовательности гена и выявление точечных замен, небольших делеций и дупликаций (например, секвенирование по Сэнгеру или Next Generation Sequencing), так и обнаружение протяженных делеций и дупли­каций (multiplex ligation dependent probe amplification, полимеразная цепная реакция в реальном времени). Такой комплексный подход поможет найти большинство типов потенциальных изменений.

Заключение. Правильно выбранные методы генетического тестирования позволяют установить патогенные варианты в гене CYP21A2, оценить возможную степень клинического проявления заболевания как при проведении пренатального исследования, так и в случае неуста­новленной клинической формы ВДКН; назначить адекватную терапию и обеспечить медико-генетическое консультирование с целью определения тактики ведения пациента, в том числе при планировании беременности у женщин с установленным диаг­нозом ВДКН.

Вклад авторов: Осиновская Н.С. — обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи; Насыхова Ю.А., Главнова О.Б. — проверка и редактирование содержания статьи; Ярмолинская М.И. — разработка концепции, проверка и редактирование содержания статьи; Глотов А.С. — утверждение рукописи для публикации.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Источник финансирования: Работа выполнена в рамках темы ПНИ № АААА-А20-120041390028-0.

Осиновская Наталья Сергеевна (автор для переписки) — к. б. н., старший научный сотрудник лаборатории геномики с группой биоресурсной коллекции отдела геномной медицины ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; ассистент кафедры медицинской генетики ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России. 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: 3190-2307. https://orcid.org/0000-0001-7831-9327. E-mail: natosinovskaya@mail.ru

Насыхова Юлия Алмазовна — к. б. н., руководитель лаборатории геномики с группой биоресурсной коллекции отдела геномной медицины ФГБНУ «НИИАГиР им. Д.О. Отта». 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: 9661-9416. https://orcid.org/0000-0002-3543-4963. Е-mail: yulnasa@gmail.com

Ярмолинская Марина Игоревна — профессор РАН, д. м. н., профессор, руководитель отдела гинекологии и эндокринологии, руководитель центра «Диагностика и лечение эндометриоза» ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России. 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: 3686-3605. https://orcid.org/0000-0002-6551-4147. E-mail: m.yarmolinskaya@gmail.com

Главнова Ольга Борисовна — врач-эндокринолог отдела гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: 8040-5425. https://orcid.org/0000-0001-6087-252Х. E-mail: o.glavnova@mail.ru

Глотов Андрей Сергеевич — д. б. н., руководитель отдела геномной медицины ФГБНУ «НИИАГиР им. Д.О. Отта». 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. eLIBRARY.RU SPIN: 1406-0090. https://orcid.org/0000-0002-7465-4504. E-mail: anglotov@mail.ru

Доктор.ру

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) относится к группе заболеваний, в основе которых ле­жат нарушения в процессе биосинтеза глюкокортикои­дов и минералокортикоидов. Дефицит ферментов стероидогенеза приводит к снижению выработки кортизола. По механизму отрицательной обратной связи недостаток кортизола вызывает повышение уровня адренокортикотропного гормона, что оказывает стимулирующее действие на кору надпочечников, а в дальнейшем приводит к ее гипертрофии и затем — к гиперплазии коркового слоя коры надпочечников и накоплению предшественников стероидов проксимальнее возникшего ферментативного блока.

При всех формах ВДКН ферментативные дефекты могут быть частичными или полными, что видно по широкому спект­ру клинических проявлений. Клиническая картина может включать различные симптомы, такие как надпочечниковая недостаточность, генитальная неопределенность и гиперандрогения (гирсутизм, акне и т. д.). Кроме того, возможны нарушения менструального цикла, невынашивание беременности или бесплодие. Серьезность и клинические особенности ВДКН варьируют в зависимости от ферментативного дефекта и остаточной активности фермента[1].

В настоящее время описаны семь форм ВДКН:

  • липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протерина);
  • дефицит 20,22-десмолазы;
  • дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы;
  • дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы;
  • дефицит 21-гидроксилазы;
  • дефицит 11β-гидроксилазы;
  • дефицит оксидоредуктазы.

Более чем в 95% случаев причиной ВДКН является недостаточность фермента 21-гидроксилазы. На втором месте находится гипертоническая форма ВДКН, которая проявляется при дефиците 11β-гидроксилазы и встреча­ется, по данным литературы, примерно у 1 из 100 000 ново­рожденных[2].

ВДКН включена в программу «Национальные приоритетные проекты» и введена в неонатальный скрининг с 2006 г.[3]. Ранее в клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечебно-профилактическим мероприятиям при ВДКН, опубликованных в 2016 г., было указано, что при положительных или сомнительных результатах определения уровня 17-гидроксипрогестерона как основного диагностического критерия при недостаточности 21-гидроксилазы необходимо проведение нагрузочного теста с тетракозактидом (Синактеном)[4]. Более того, для генетического консультирования далее предлагалось проводить генотипирование (2В)[4].

Так как в настоящее время в Российской Федерации отсутствуют зарегистрированные препараты тетракозактида, а отечественный аналог не создан, проведение пробы становится невозможным. Вместе с тем в планируемом проекте новых рекомендаций предполагается продолжить осуществ­ление генотипирования для генетического консультирования при положительных или пограничных результатах определения уровня 17-гидроксипрогестерона и невозможности проведения пробы с тетракозактидом[5].

Генотипирование является завершающим этапом верификации признаков, характерных для ВДКН, выявленных на более ранних этапах скрининга новорожденных. Кроме того, оно используется для решения спорных вопросов, возникающих при диагностике стертой (неклассичес­кой) формы, которая становится одной из причин нарушения репродуктивного здоровья (бесплодия, невынашивания беременности и т. д.).

Разработка оптимального подхода к молекулярной диаг­ностике ВДКН необходима для получения корректных результатов генетического тестирования и проведения адекватного лечения пациентов с данным заболеванием. 

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ДЕФИЦИТЕ 21-ГИДРОКСИЛАЗЫ

При дефиците 21-гидроксилазы, фермента цитохрома P450 (P450C21), участвующего в биосинтезе кортизола и альдостерона, 21-гидроксилирование нарушается в пучковой зоне коры надпочечников. Таким образом, 17-гидроксипрогестерон и прогестерон не преобразуются в 11-дезоксикортизол и 11-дезоксикортикостерон соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Схема биосинтеза гормонов в коре надпочечников

r11_1.jpg

Вследствие снижения концентраций альдостерона и кортизола уровень адренокортикотропного гормона увеличивается, что приводит к перепроизводству и накоплению гормонов-предшественников кортизола (особенно 17-гидрокси­прогестерона), которые конвертируются в андростерон и тестостерон[6, 7]. Клинические проявления заболевания широко варьируют в зависимости от степени избытка андрогенов, а также от степени снижения концентраций кортизола и альдостерона.

Принято выделять классическую форму заболевания с выраженной недостаточностью 21-гидроксилазы, которая проявляется внутриутробной вирилизацией, и неклассическую форму с умеренно выраженным ферментативным дефектом, проявляющуюся в постнатальном периоде. Классическую форму подразделяют на сольтеряющую (более 75% больных), при которой нарушен синтез альдостерона, и простую вирильную форму (приблизительно 25%)[8–10].

При сольтеряющей форме недостаточности 21-гидроксилазы у новорожденных могут возникать угрожающие жизни сольтеряющие кризы. Почки теряют способность реабсорбировать ионы натрия, что приводит к нарушению солевого обмена, гипонатриемии и гиперкалиемии. Избыточная продукция андрогенов у плодов женского пола уже на ранних стадиях внутриутробного развития (начиная с 7–8 недель) вызывает появление зачатков наружных половых органов по мужскому типу[11, 12]. Степень вирилизации зависит от выраженности ферментативного дефекта.

Простая вирильная форма характеризуется прогресси­рующей вирилизацией и имеет практически те же клиничес­кие проявления, что и сольтеряющая, за исключением симп­томов потери соли[13–15].

При сохранении активности фермента до 50% развивается неклассическая форма ВДКН. В отличие от классических форм она является более мягкой и не приводит к надпочечниковой недостаточности. Неклассическая форма ВДКН включает различные симптомы постнатального избытка андрогенов, такие как преждевременное пубархе, гирсутизм, акне, нарушение менструального цикла, невынашивание беременности, бесплодие и т. д.[16, 17].

Частота ВДКН варьирует в зависимости от популяции и составляет от 1 : 5000 до 1 : 67 000 новорожденных. Согласно данным, полученным при массовых обследова­ниях (почти 6,5 млн новорожденных по всему миру), средняя частота заболевания — 1 на 15 000 младенцев[18, 19]. В исследовании М.А. Каревой отмечено, что частота классических вариантов дефицита 21-гидроксилазы в России оказалась выше среднемирового показателя и составляет 1 случай на 10 000 новорожденных[20].

Неклассическая форма ВДКН встречается гораздо чаще[21]. Она выявляется у 0,1–0,2% населения в евро­пейской популяции, в некоторых областях ее распространенность доходит до 10%[22], что значительно выше, чем ранее предполагалось в программах неонатального скрининга.

Нарушения в работе фермента 21-гидроксилазы возникают в результате наличия патогенных вариантов в гене CYP21А2, кодирующем данный фермент. Ген 21-гидроксилазы CYP21А2 картирован на коротком плече хромосомы 6 (6р21.3)[23].

Функциональный ген CYP21A2 и его высокогомологичный псевдоген CYP21A1P расположены внутри главного комплекса гистосовместимости (МНС) в очень вариабельном локусе 6p21.33[24]. До клонирования гена CYP21A2 пренатальную диагностику ВДКН проводили с помощью HLA-типирования[25]. Как функциональный ген CYP21A2, так и псевдоген CYP21A1Р образуют генетическую единицу — модуль RCCX — с несколькими соседними генами, включая ген TNXB.

Описаны вариации числа копий для локуса RCCX, причем нормой считается наличие двух модулей (рис. 2)[26]. Большинство вариантов, нарушающих функцию 21-гидроксилазы, являются результатом рекомбинационных событий или генной конверсии между функциональным геном CYP21A2 и функционально неактивным псевдогеном CYP21A1P[27, 28].

Рис. 2. Схема RCCX модуля, включающего гены RP(1/2), C4(A/B), CYP21(A1P/A2) и TNX(A/B)

r11_2.jpg 

На сегодняшний день в мире описаны более 200 мутаций в гене CYP21A2. P. Concolino и A. Costella выделили 233 патогенных варианта, приводящих к заболеванию[29]. Однако существуют наиболее часто встречающиеся патогенные варианты, которые представляют около 75% всех аллелей при ВДКН (табл.). Кроме того, известно, что патогенные варианты в экзоне 6 гена CYP21A2: Ile237Asn, Val238Glu и Met240Lys — наследуются обычно кластером[30].

Таблица
Наиболее частые патогенные варианты в гене CYP21A2 [31]

t11_1.jpg

* По данным A. Rodríguez и соавт.[32].

Конверсии, включающие несколько экзонов, а также крупные делеции, захватывающие область протяженностью до 30 т. п. н. с точками разрыва между экзонами 2 и 8 генов CYP21A1P и CYP21A2, составляют около 20–30% патогенных вариантов при ВДКН[33]. И лишь небольшое количество вариантов гена CYP21A2, влияющих на функцию 21-гидроксилазы (~10%), представляют собой новые варианты, не являющиеся производными генной конверсии между геном и псевдогеном[9].

Возможны два подхода к проведению пренатального молекулярно-генетического исследования или выявлению гетерозиготного носительства у родственников пробанда при наличии недостаточности 21-гидроксилазы:

  1. прямой, основанный непосредственно на идентификации патогенного варианта[34];
  2. косвенный (непрямой) анализ наследования полиморфных генетических маркеров (например, HLA локуса), сцепленных с геном заболевания, у больных и здоровых членов семьи, в том числе с целью проведения пренатальной диагностики[25].

Главное преимущество прямого подхода в диагностике недостаточности 21-гидроксилазы — возможность судить о наличии или отсутствии соответствующей мутации по анализу ДНК одного индивидуума. Такой подход особенно важен для семей с высоким риском рождения ребенка с ВДКН, где уже погиб больной ребенок. Диагностика носительства мутации у членов такой семьи и, в особенности, пренатальная диагностика возможны только при наличии идентифицируемых мутаций у обоих родителей.

Поскольку более 70% «мутантных» аллелей несут один из 10 известных вариантов, описанных в международных базах данных, большинство случаев недостаточности 21-гидроксилазы при точно установленном по клиническим признакам диагнозе можно выявить путем скрининга таких мажорных вариантов. Для них разработаны специальные методы детекции, которые претерпели определенную эволюцию. Обычно проводят поэтапный поиск генетических вариантов, вовлеченных в развитие дефицита 21-гидроксилазы, с использованием различных молекулярно-генетических методов, что позволяет быстро идентифицировать наиболее распространенные варианты, вызывающие ВДКН, и потом, при необходимости, исследовать более редкие мутации.

Существуют различные методы генетической диагностики ВДКН. К ранним относят метод аллель-специфической гибридизации (allele-specific oligonucleotide hybridization), метод анализа конформационного полимофизма ДНК, SSCP (single-strand conformation polymorphism) и гетеродуплексный анализ[35]. Затем стали применять технологии, основанные на ПЦР-ПДРФ анализе. Их особенностью является то, что при исследовании осуществляют 2-этапную амплификацию необходимого фрагмента гена CYP21A2. Полученный продукт ПЦР первого этапа, нужный для наработки последовательности гена, а не псевдогена, используют в качестве матрицы на втором этапе, добавляя в данную реакцию специальные модифицированные олигопраймеры с целью создания специфичных сайтов рестрикции на каждую мутацию[36].

К технологиям, которые стали применять позднее, можно отнести метод мини-секвенирования Multiplex SNaPShot PCR с флуоресцентными дидезоксинуклеотидами для генотипирования наиболее распространенных патогенных вариантов при ВДКН[37]. В отдельных зарубежных центрах для диаг­ностики ВДКН используют относительно простой стрип-тест (StripAssay)[38], позволяющий идентифицировать наиболее распространенные варианты. Процедура включает три этапа: 1) выделение ДНК; 2) ПЦР-амплификацию с использованием биотинилированных праймеров; 3) гибридизацию продуктов амплификации с тест-полоской, содержащей аллель-специфичные олигонуклеотидные зонды, иммобилизованные в виде массива параллельных линий. Связанные биотинилированные последовательности обнаруживают при помощи стрептави­дина-щелочной фосфатазы и субстратов различного цвета.

В случае если этими методами не выявлен ни один патогенный вариант или найден только один аллель с патогенным вариантом, для точной постановки диагноза проводят полное определение нуклеотидной последовательности (секвенирование) гена CYP21A2[39]. Секвенирование по Сэнгеру выполняется для нахождения клинически значимых однонуклеотидных замен, небольших делеций и вставок на протяжении всей последовательности гена. Один или несколько фрагментов, покрывающих все 10 экзонов и экзон-фланкирующие регионы интронов, специфически амплифицируются с помощью селективных праймеров для ПЦР, дифференцирующих функциональный ген CYP21A2 от псевдогена CYP21A1P. Далее проводят второй этап ПЦР с целью наработки фрагмента с последующим секвенированием по Сэнгеру.

В последние годы для изучения структуры генов активно применяется метод секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing, NGS). Технологии массового параллельного секвенирования быстро развиваются, и данный метод представляет собой многообещающий инструмент для разработки новых подходов к молекулярной диагностике заболеваний. Он уже используется отдельными лабораториями при недостаточности 21-гидроксилазы. Но ввиду ограниченного опыта пока невозможно давать рекомендации по обязательному его применению.

В заключениях по диагностике методом NGS рекомендовано включать больше информации по биоинформатическим параметрам и способам оценки выявленных вариантов[31].

Так как в гене CYP21A2 могут присутствовать не только единичные миссенс-варианты, но и множественные патогенные варианты в цис-положении (как результат генных конверсий), а также делеции и дупликации различной протяженности[40], применяют метод мультиплексной лигазной реакции (multiplex ligation dependent probe amplification) с последующим разделением фрагментов на капиллярном анализаторе[41]. Для определения количества копий гена в отдельных его областях проводят анализ на основе ПЦР в реальном времени (CAH RealFast™ CNV Assay). С этой же целью и для выявления «химерных» генов, возникших после слияния гена и псевдогена, можно использовать методику, описанную в работе А.П. Баранник и соавт., основанную на выделении специфических генных вариантов с последующим проведением ферментативного гидролиза и анализа длин выявленных фрагментов[42].

Известно, что последовательность гена CYP21A2 может включать по всей своей протяженности отдельные участки последовательности псевдогена CYP21A1P (результат генной конверсии), несущие патогенные варианты, поэтому генетическую диагностику надо проводить в полном объеме, возможном для конкретной лаборатории, не останавливаясь на двух выявленных вариантах. Требуется также произвести анализ идентифицированных вариантов у родителей пробанда с целью верификации диагноза.

Тяжесть клинического проявления недостаточности 21-гидроксилазы практически всегда коррелирует с типом патогенных вариантов, присутствующих в гене CYP21A2[43], поэтому точное и максимально полное определение патогенных вариантов, вовлеченных в развитие заболевания, играет важнейшую роль при медико-генетическом консультировании пациентов с ВДКН как для назначения соответствующей терапии, так и с целью планирования беременности в семье, имеющей ребенка с ВДКН, а также определения гетерозиготного носительства у ближайших родственников пробанда.

Интерпретация полученных результатов и адекватное медико-генетическое консультирование больного и членов его/ее семьи требуют глубоких знаний генетических основ данной патологии[44, 45].

В соответствии с руководством Общества эндокринологов по клинической практике, при рождении ребенка с ВДКН следует проводить медико-генетическое консультирование родителей[46]. Чтобы обеспечить правильное медико-генети­ческое консультирование, необходимо учитывать следующее:

  • только анализ гена CYP21A2 позволяет выявить и подтвердить носительство у родителей, имеющих ребенка с ВДКН, а также исключить возникновение мутации de novo;
  • генотипирование дает возможность оценить характер патогенных вариантов для уточнения клинической формы заболевания;
  • информация о патогенных вариантах помогает понять, необходимо ли пренатальное исследование в семье гетерозиготных носителей, и определить тактику ведения беременности у пациенток с ВДКН для исключения осложнений и уменьшения риска развития вирилизации у плодов женского пола;
  • генотипирование CYP21A2 можно использовать для выявления носительства у партнеров пациентов с ВДКН или партнеров гетерозиготных носителей патогенных вариантов в гене CYP21A2 с целью уточнения риска рождения детей с ВДКН в данных семьях;
  • информация о конкретных патогенных аллельных вариантах гена CYP21A2 и полиморфных генетических маркерах (например, HLA локуса), сцепленных с геном заболевания, позволяет обнаружить носительство патогенных аллельных вариантов у клинически бессимп­томных родственников из группы риска; это облегчает пренатальное или предимплантационное генетичес­кое тестирование в программе ЭКО при последующей беременности в условиях ограниченного времени диаг­ностики и делает ее более надежной;
  • следует рассмотреть возможность диагностики патогенных вариантов в гене 21-гидроксилазы у пациентов (и доноров) перед ЭКО в программах ВРТ[47, 48].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Если при диагностике недостаточности 21-гидроксилазы использовать методы, которые охватывают только мажорные точечные замены, вызывающие заболевание, но не способст­вуют обнаружению крупных делеций/дупликаций, ограничения этих методов должны быть указаны в соответствующих генетических заключениях, поскольку в подобных случаях теряется возможность выявить определенный процент нарушений, включающих крупные перестройки гена CYP21A2.

Идентификация одного патогенного варианта в исследуе­мом гене, вызывающего заболевание, не исключает наличия других, не охваченных используемым методом анализа. Этот факт также следует упомянуть в генетических заключениях и учитывать при медико-генетическом консультировании[31]. Тем не менее все упомянутые методы имеют ограничения, и ни один из них не может идентифицировать 100% возможных вариантов из-за сложности локуса CYP21A2.

Наилучшей стратегией для генетической диагностики недостаточности 21-гидроксилазы является 2-этапный анализ гена CYP21A2. Исследование должно включать не только анализ последовательности гена и выявление точечных замен, небольших делеций и дупликаций (например, секвенирование по Сэнгеру или Next Generation Sequencing, NGS), но и обнаружение протяженных делеций и дупликаций (multiplex ligation dependent probe amplification, ПЦР в реальном времени). Такой комп­лексный подход поможет найти большинст­во типов потен­циальных изменений. И, конечно, создание таргетных панелей для анализа методом NGS, включающих кодирующие области других генов (CYP17A1, HSD3B, HSD3B2, POR), задействованных в процессах стероидогенеза, позволит максимально охватить все возможные патогенные варианты, приводящие к врожденной дисфункции коры надпочечников.

Поступила: 02.04.2021
Принята к публикации: 28.04.2021

30 июня 07:36
ЛИТЕРАТУРА
  1. Hannah-Shmouni F., Chen W., Merke D.P. Genetics of congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2017; 46(2): 435–58. DOI: 10.1016/j.ecl.2017.01.008
  2. Yuan X., Lu L., Chen S. et al. Chinese patient with 11β-hydroxylase deficiency due to novel compound heterozygous mutation in CYP11B1 gene: a case report. BMC Endocr. Disord. 2018; 18(1): 68. DOI: 10.1186/s12902-018-0295-6
  3. Карева М.А. Адреногенитальный синдром: современные аспекты диагностики и лечения. Фарматека. 2011; 11(S1): 34–9. [Kareva M.A. Adrenogenital syndrome: modern aspects of diagnosis and treatment. Farmateka. 2011; 11(S1): 34–9. (in Russian)]
  4. Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Молашенко Н.В. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечебно-профилактическим мероприятиям при врожденной дисфункции коры надпочечников у пациентов во взрослом возрасте. Consiliun Medicum. 2016; 18(4): 8–19. [Melnichenko G.A., Troshina E.A., Molashenko N.V. et al. Russian Association of Endocrinologists Clinical practice guidelinesfor diagnosis, treatment and preventive measures in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency patients in adulthood. Consiliun Medicum. 2016; 18(4): 8–19. (in Russian)]
  5. Мокрышева Н.Г., Мельниченко Г.А., Адамян Л.В. и др. Проект клинических рекомендаций. Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром). 2021. URL: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/kr82._vdkn_u_vzroslyh_ot_10.03.2021.pdf (дата обращения — 20.04.2021). [Mokrysheva N.G., Melnichenko G.A., Adamyan L.V. et al. Draft clinical recommendations. Congenital adrenal hyperplasia (adrenogenital syndrome). 2021. URL: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/kr82._vdkn_u_vzroslyh_ot_10.03.2021.pdf (Accessed April 20, 2021). (in Russian)]
  6. Miller W.L. Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocr. Rev. 1988; 9(3): 295–318. DOI: 10.1210/edrv-9-3-295
  7. Parsa A.A., New M.I. Steroid 21-hydroxylase deficiency in congenital adrenal hyperplasia. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2017; 165(Pt A): 2–11. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.06.015
  8. New M.I., Peterson R.E. Disorders of aldosterone secretion in childhood. Pediatr. Clin. North Am. 1966; 13(1): 43–58. DOI: 10.1016/S0031-3955(16)31798-9
  9. Speiser P.W., White P.C. Congenital adrenal hyperplasia. N. Engl. J. Med. 2003; 349(8): 776–88. DOI: 10.1056/NEJMra021561
  10. Speiser P.W., Azziz R., Baskin L.S. et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95(9): 4133–60. DOI: 10.1210/jc.2009-2631
  11. Miller W.L., Levine L.S. Molecular and clinical advances in congenital adrenal hyperplasia. J. Pediatr. 1987; 111(1): 1–17. DOI: 10.1016/s0022-3476(87)80334-7
  12. White P.C., Speiser P.W. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocrine Rev. 2000; 21(3): 245–91 DOI: 10.1210/edrv.21.3.0398
  13. Kowarski A., Finkelstein J.W., Spaulding J.S. et al. Аldosterone secretion rate in congenital adrenal hyperplasia: a discussion of the theories in the pathogenesis of the salt losing form of syndrome. J. Clin. Invest. 1965; 44(9): 1505–13. DOI: 10.1172/JCI105257
  14. Simopoulos A.P., Marshall J.R., Delea C.S. et al. Studies on the deficiency of 21-hydroxylationin patients with congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1971; 32(3): 438–43. DOI: 10.1210/jcem-32-3-438
  15. Migeon C.J., Donohoue P.A. Congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency- its molecular basis and its remaining problems. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1991; 20(2): 277–96.
  16. Falhammar H., Nordenström A. Nonclassic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: clinical presentation, diagnosis, treatment, and outcome. Endocrine. 2015; 50(1): 32–50. DOI: 10.1007/s12020-015-0656-0
  17. Kohn B., Levine L.S., Pollack M.S. et al. Late-onset steroid 21-hydroxlase deficiency: a variant of classical congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982; 55(5): 817–27. DOI: 10.1210/jcem-55-5-817
  18. Pang S., Clark A. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Newborn screening and its relationship to the diagnosis and treatment of the disorder. Screening. 1993; 2(2–3): 105–39. DOI: 10.1016/0925-6164(93)90024-D
  19. Grosse S.D., Van Vliet G. How many deaths can be prevented by newborn screening for congenital adrenal hyperplasia? Horm. Res. 2007; 67(6): 284–91. DOI: 10.1159/000098400
  20. Карева М.А. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей: эпидемиология, генетическая основа, персонализированный подход к диагностике и лечению, мониторинг соматического и репродуктивного здоровья: Дис. … докт. мед. наук. М.; 2018. 214 с. [Kareva M.A. Paediatric congenital adrenal hyperplasia: epidemiology, genetic make-up, individualised approach to diagnosis and management, somatic and reproductive health monitoring: Doctoral thesis. М.; 2018. 214 p. (in Russian)]
  21. Speiser P.W., Dupont B., Rubinstein P. et al. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am. J. Hum. Genet. 1985; 37(4): 650–67.
  22. Baumgartner-Parzer S.M., Nowotny P., Waldhäusl W. et al. Carrier frequency of congenital adrenal hyperplasia (21-OH-deficiency) in a middle European population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(2): 775–8. DOI: 10.1210/JC.2004-1728
  23. White P.C., New M.I., Dupont B. Structure of human steroid 21-hydroxylase genes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986; 83(14): 5111–15. DOI: 10.1073/pnas.83.14.5111
  24. Higashi Y., Yoshioka H., Yamane M. et al. Complete nucleotide sequence of two steroid 21-hydroxylase genes tandemly arranged in human chromosome: a pseudogene and a genuine gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986; 83(9): 2841–5. DOI: 10.1073/pnas.83.9.2841
  25. Pollack M.S., Levine L.S., O’Neill G.J. et al. HLA linkage and B14, DR1, BfS haplotype association with the genes for late onset and cryptic 21-hydroxylase deficiency. Am. J. Hum. Genet. 1981; 33(4): 540–50.
  26. Blanchong C.A., Zhou B., Rupert K.L. et al. Deficiencies of human complement component C4A and C4B and heterozygosity in length variants of RP-C4-CYP21-TNX (RCCX) modules in Caucasians. The load of RCCX genetic diversity on major histocompatibility complex associated disease. J. Exp. Med. 2000; 191(12): 2183–96. DOI: 10.1084/JEM.191.12.2183
  27. Sinnott P., Collier S., Costigan C. et al. Genesis by meiotic unequal crossover of a de novo deletion that contributes to steroid hydroxylase deficiency. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; 87(6): 2107–11. DOI: 10.1073/PNAS.87.6.2107
  28. Simonetti L., Bruque C.D., Fernández C.S. et al. CYP21A2 mutation update: comprehensive analysis of databases and published genetic variants. Hum. Mutat. 2018; 39(1): 5–22. DOI: 10.1002/HUMU.23351
  29. Concolino P., Costella A. Congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency: a comprehensive focus on 233 pathogenic variants of CYP21A2 gene. Mol. Diagn. Ther. 2018; 22(3): 261–80. DOI: 10.1007/S40291-018-0319-Y
  30. Рахимкулова А.А., Ахметова В.Л., Малиевский О.А. и др. Врожденная дисфункция коры надпочечников: поиск мутаций в гене CYP21A2. Вестник Башкирского университета. 2013; 18(4): 1039–41. [Rakhimkulova A.A., Akhmetova V.L., Malievsky O.A. et al. Congenital adrenal hyperplasia: identification of CYP21A2 mutant alleles. Bulletin of Bashkir University. 2013; 18(4): 1039–41. (in Russian)]
  31. Baumgartner-Parzer S., Witsch-Baumgartner M., Hoeppner W. EMQN best practice guidelines for molecular genetic testing and reporting of 21-hydroxylase deficiency. Eur. J. Hum. Genet. 2020; 28(10): 1341–67 DOI: 10.1038/s41431-020-0653-5
  32. Rodríguez A., Ezquieta B., Labarta J.I. et al. En representación del grupo de Hiperplasia Suprarrenal Congénita de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica. Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con formas clásicas de hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa [Recommendations for the diagnosis and treatment of classic forms of 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia]. An. Pediatr. (Barc.). 2017; 87(2): 116.e1–10. DOI: 10.1016/j.anpedi.2016.12.002
  33. Baumgartner-Parzer S.M., Schulze E., Waldhäusl W. et al. Mutational spectrum of the steroid 21-hydroxylase gene in Austria: identification of a novel missense mutation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86(10): 4771–5. DOI: 10.1210/JCEM.86.10.7898
  34. Wedell A., Luthman H. Steroid 21-hydroxylase deficiency: two additional mutations in salt-wasting disease and rapid screening of disease-causing mutations. Hum. Mol. Genet. 1993; 2(5): 499–504. DOI: 10.1093/HMG/2.5.499
  35. Witchel S.F., Bhamidipati D.K., Hoffman E.P. et al. Phenotypic heterogeneity associated with the splicing mutation in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Endocr. Metab. 1996; 81(11): 4081–8. DOI: 10.1210/JCEM.81.11.8923864
  36. Lee H., Chao H., Ng H. et al. Direct molecular diagnosis of CYP21 mutations in congenital adrenal hyperplasia. J. Med. Genet. 1996; 33(5): 371–5. DOI: 10.1136/JMG.33.5.371
  37. Tokarska M., Barg E., Wikiera B. et al. Zastosowanie metody multipleksowego minisekwencjonowania (multiplex minisequencing) do wykrywania mutacji w ludzkim genie CYP21 [Multiplex minisequencing applied in detection of human functional CYP21 gene mutations]. Pediatr. Endocrinol. Diabetes Metab. 2007; 13(4): 183–6.
  38. Németh S., Riedl S., Kriegshäuser G. et al. Reverse-hybridization assay for rapid detection of common CYP21A2 mutations in dried blood spots from newborns with elevated 17-OH progesterone. Clin. Chim. Acta. 2012; 414: 211–4. DOI: 10.1016/J.CCA.2012.09.013
  39. Menassa R., Tardy V., Despert F. et al. p.H62L, a rare mutation of the CYP21 gene identified in two forms of 21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93(5): 1901–8. DOI:10.1210/JC.2007-2701
  40. Concolino P., Mello E., Minucci A. et al. A new CYP21A1P/CYP21A2 chimeric gene identified in an Italian woman suffering from classical congenital adrenal hyperplasia form. BMC Med. Genet. 2009; 10: 72. DOI: 10.1186/1471-2350-10-72
  41. Greene C.N., Cordovado S.K., Turner D.P. et al. Novel method to characterize CYP21A2 in Florida patients with congenital adrenal hyperplasia and commercially available cell lines. Mol. Genet. Metab. Rep. 2014; 1: 312–23. DOI: 10.1016/J.YMGMR.2014.07.002
  42. Баранник А.П., Колтунова А.А., Озолиня Л.А. и др. Новая система ДНК диагностики мутаций в гене cyp21 человека, ассоции­рованных с врожденной гиперплазией коры надпочечников. Биоорганическая химия. 2010: 36(3): 354–65. [Barannik A.P., Koltunova A.A., Ozolinya L.A. et al. New DNA system for diagnosing CYP21 mutations associated with congenital adrenal hyperplasia. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2010: 36(3): 354–65. (in Russian)]
  43. Speiser P.W., Dupont J., Zhu D. et al. Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Invest. 1992; 90(2): 584–95. DOI: 10.1172/JCI115897
  44. Concolino P., Mello E., Minucci A. et al. Genes, pseudogenes and like genes: the case of 21-hydroxylase in Italian population. Clin. Chim. Acta. 2013; 424: 85–9. DOI: 10.1016/j.cca.2013.05.019
  45. Tsai L.P., Lee H.H. Analysis of CYP21A1P and the duplicated CYP21A2 genes. Gene. 2012; 506(1): 261–2. DOI: 10.1016/j.gene.2012.06.045
  46. Speiser P.W., Arlt W., Auchus R.J. et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society Clinical practice guideline [published correction appears in J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019; 104(1): 39–40]. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018; 103(11): 4043–88. DOI: 10.1210/jc.2018-01865
  47. Trakakis E., Dracopoulou-Vabouli M., Dacou-Voutetakis C. et al. Infertility reversed by glucocorticoids and full-term pregnancy in a couple with previously undiagnosed nonclassic congenital adrenal hyperplasia. Fertil. Steril. 2011; 96(4): 1048–50. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.07.1103
  48. Baumgartner-Parzer S., Vytiska-Binsdorfer E., Kleinle S. et al. Unexplained infertility: increased risk for 21-hydroxylase-deficiency in parents and offspring? Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 182: 258–9. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2014.09.014

Похожие статьи

Новости

6 декабря 18:32
Акушерский практикум, г. Омск

7 декабря с 08:00 до 15:15 (мск) очно в г. Омск пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру»

6 декабря 11:25
Туберкулез и современные инфекции: новые вызовы и перспективы

7-9 декабря приглашаем на всероссийскую научно-практическую конференцию под руководством Васильевой Ирины Анатольевны, д. м. н., профессора, директора ФГБУ «НМИЦ ФПИ» Минздрава России, посвященную всестороннему изучению туберкулезу и современным легочным инфекциям, с участием многих авторов журнала «Доктор.Ру»

5 декабря 10:52
На орбите женского здоровья: вопросы, взгляды, решения

05 декабря в 12:00 (мск) начнется онлайн-конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Кузнецовой Ирины Всеволодовны, д. м. н., профессора, директора по научной работе МЦ «МАК ЭКО»

2 декабря 16:30
Актуальные вопросы, г. Самара

3 декабря с 10:00 до 16:50 (мск) очно в г. Самара пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Чечневой Марины Александровны

2 декабря 10:26
Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии

03 декабря с 10:00 до 17:00 (мск) будет проходить онлайн-школу под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Скворцовой Тамары Андреевны, к. м. н., главного внештатного детского специалиста гастроэнтеролога ДЗМ

Все новости
Партнеры