Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Вирус папилломы человека: патогенез и коррекция иммунных нарушений

DOI:10.31550/1727-2378-2021-20-6-80-86
Для цитирования: Гизингер О.А., Радзинский В.Е. Вирус папилломы человека: патогенез и коррекция иммунных нарушений. Доктор.Ру. 2021; 20(6): 80–86. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-6-80-86
30 июня 2021

Цель обзора: представить актуальную информацию по особенностям эпидемиологии, патогенеза поражений шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), и сопутствующих иммунных нарушений на основании анализа данных, представленных в поисковых системах Pubmed, Google Scholar, Embase.

Основные положения. Клинические проявления ВПЧ включают развитие неопластических процессов шейки матки, вульвы, вагины, прямой кишки. Основным лечебным подходом при выявлении ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки является удаление пораженных тканей хирургическим путем, что не всегда эффективно, поскольку использование только хирургических процедур в 20–30% случаев приводит к возникновению рецидивов заболевания и персистенции вируса как в обработанных областях, так и в de novo регистрируемых очагах поражения. Патогенетические особенности ВПЧ-ассоциированных заболеваний обусловлены эволюционными аспектами развития и взаимодействия в системе «ВПЧ — макроорганизм», связаны с антимикробным потенциалом, активностью Toll-подобных рецепторов 4, 9, балансом Th1/Th2, соотношением вырабатываемых субпопуляциями Т-хелперов цитокинов и сдвигом иммунологической активности в направлении Th2.

Заключение. Препарат Иммуномакс — кислый пептидогликан растительного происхождения, распознаваемый Toll-подобными рецепторами клеток, реализующих иммунный надзор в организме, — активирует противовирусные механизмы иммунного ответа при ВПЧ-инфекции.

Вклад авторов: Гизингер О.А. — разработка концепции статьи, сбор материала, написание обзора, оформление рукописи для публикации; Радзинский В.Е. — редактирование и утверждение рукописи для публикации.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Гизингер Оксана Анатольевна (автор для переписки) — профессор кафедры микробиологии и вирусологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН, д. б. н., профессор. 117049, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8. eLIBRARY.RU SPIN: 7205-1836. https://orcid.org/0000-0001-9302-0155. E-mail: OGizinger@gmail.com

Радзинский Виктор Евсеевич — член-корреспондент РАН, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 4507-7510. https://orcid.org/0000-0003-4956-0466. E-mail: radzinsky@mail.ru

Доктор.ру

Генитальная папилломавирусная инфекция — одна из самых частых ИППП[1, 2]. ВПЧ обладает тропностью к эпителиоцитам слизистой обо­лочки аногенитального тракта, верхних дыхательных путей, эпителиоцитов, кожных покровов[1]. К клиническим проявлениям ВПЧ-инфекции относятся доброкачественные, предраковые и раковые образования шейки матки, ануса, вагины, вульвы, полового члена и ротоглотки[2].

Среди ВПЧ-ассоциированных раков у женщин встречаются раки следующих локализаций: шейки матки (49–50%), ануса (14–18%), орофарингеальный рак (14%), рак вульвы (15–16%), вагины (3–4%), прямой кишки (2%)[3, 4]. Рак шейки матки имеет высокую социальную значимость не только среди ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний, но и в целом в структуре онкологической заболеваемости и смертности: по данным 2020 г., он по-прежнему занимает 4-е место среди причин заболеваемости и смерт­ности среди раков у женщин[5]. Рак шейки матки часто диагностируется у женщин репродуктивного и работоспособного возраста.

Недостаточно изученными, хотя и находящимися в поле пристального внимания исследователей и практических врачей, являются данные о ВПЧ-ассоциированных поражениях яичников, мочевого пузыря, почек[3, 6]. Согласно результатам ряда российских и зарубежных исследователей, ВПЧ был обнаружен в 26% случаев в ткани яичников при наличии в них пролиферативного процесса[5, 7]. Тревожным фактом является то, что частота встречаемости ВПЧ в тканях карциномы яичников гораздо выше, чем в контрольных образцах, в среднем на 42,0 ± 4,12%. Типы ВПЧ 16, 18, 45 имеют положительную корреляцию с поздними стадиями рака яичников, в то время как в здоровой ткани яичников типы ВПЧ 6, 11 присутствовали в незначительном проценте случаев[8]. Представлены данные о положительной молекулярно-генетической детекции ВПЧ высокого онкогенного риска при раке мочевого пузыря, когда количество ПЦР-позитивных результатов составило 52,4 ± 3,10%; ВПЧ 16-го типа преобладал в 95,5% гистологических образцов опухоли мочевого пузыря[9].

ВПЧ обнаруживали в 30,3% клеточных образцов рака почек и в 4,1% образцов перитуморальных тканей[10]. Выявлена связь между инфицированием ВПЧ высокого канцерогенного риска и наличием онкомаркеров AFP, CEA, CA 125, CA 19-9 в сыворотке крови у пациенток с опухолевыми процессами репродуктивной системы[11]. С ВПЧ-ассоциированными поражениями эндометрия ситуация принципиально иная. Известно, что в процессе заражения, реинфицирования и распространения из эндоцервикса ВПЧ может инфицировать эндометрий. Число работ, указывающих на такое «поведение» вируса в организме, его эпидемио­логические и патогенетичес­кие особенности, увеличивается с каждым годом[2].

Гистологические особенности, связанные с персистированием ВПЧ в эндометрии, представлены широким спектром клеточных изменений: исследуя гистологические препараты некоторых видов аденосквамозной карциномы эндометрия, специалисты выявили характерные признаки инфицированности ВПЧ: койлоцитоз, папиллярные выпячивания, эозинофильные включения в ядрах, нарушение ядерно-цитоплазматического соотношения[12]. Такие находки заставляют задумываться о роли вируса в канцерогенезе эндометриальных поражений[13].

Частота выявления вируса при хроническом эндометрите и гиперплазии эндометрия различна и, по данным разных авторов, составляет от 9,1% до 46%[12]. Высокий процент выявления и широкий разброс статистических данных заставляет серьезно задуматься о проблеме распространения и персистенции ВПЧ в организме, позволяет предположить участие вируса в патогенезе некоторых заболеваний репродуктивной системы.

В исследовании E.N. Fedrizzi и соавт. (2004) ВПЧ 16-го и 18-го типов был обнаружен в 8% препаратов с диагнос­тированной карциномой эндометрия, в 10% — при отсутст­вии патологии эндометрия[8]. Еще больший процент выявления ВПЧ в биопсии тканей эндометрия — 47,2% против 13,2% в группе контроля — зарегистрирован M.A. Abu-Lubad (2020); наиболее часто встречались ВПЧ 16-го (69,7%) и 18-го (15,2%) типов[14].

Важные открытия были сделаны при исследовании патогенетической роли ВПЧ в развитии эндометриоза. В работе Р. Oppelt и соавт. ВПЧ высокого и среднего канцерогенного риска найден в очагах эндометриоза в 11,3% случаев[15]. Активация клеточной пролиферации с участием эндометриоидных клеток на фоне экспрессии вирусных антигенов обусловлена повышением активности матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9) и их тканевых ингибиторов 1-го и 3-го типов. Следствием усиления активности ММР-2 и ММР-9 становится повышение способности эндометриоидных клеток к инвазии при инфицировании ВПЧ[16].

Исследование[17] показало наличие ВПЧ высокого канцерогенного риска у 13 (18,8%) женщин с 1–2-й стадия­ми наружного генитального эндометриоза и у 22 (24,4%) с 3–4-й стадиями.

Анализ эпидемиологических особенностей и распространенности ВПЧ среди социально и репродуктивно активных групп населения показывает его высокую частоту в популяции, ассоциацию с тяжелыми, социально значимыми заболеваниями, что обусловливает необходимость разработки эффективных методов, направленных на элиминацию вируса и коррекцию иммунных нарушений при папиллома­вирусной инфекции.

Основным лечебным подходом после выявления ВПЧ-ассо­циированных поражений является деструкция очагов поражения, но поскольку репликация ДНК ВПЧ происходит в клетках базального слоя, удаление пораженных тканей хирургическим путем не всегда эффективно. При предраковых поражениях использование только хирургических процедур в 20–30% случаев приводит к возникновению рецидивов как в обработанных областях, так и в de novo регистрируемых[18].

Имеющиеся сведения об иммуносупрессивном действии ВПЧ дают возможность обоснованно использовать методы терапии, влияющие на иммунопатогенез различных клинических форм ВПЧ-инфекции.

КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ — КЛЮЧ К РАЗРАБОТКЕ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ

Роль иммунной системы в патогенезе вирусных инфекций доказана и подтверждена. У пациенток, имеющих в анам­незе иммунные нарушения, ВПЧ-инфекция встречается в 2 раза чаще, скорость канцерогенеза шейки матки выше в 10 раз по сравнению с общепопуляционными показателями[19]. Эволюционные аспекты развития и взаимодейст­вия в системе «ВПЧ — макроорганизм» напрямую связаны с противовирусным потенциалом последнего. В зависимости от состояния факторов колонизационной резистентности инфицирование может приводить как к развитию заболевания, так и к его спонтанному разрешению[20].

Проникая в клетку, вирус использует клеточные системы человека для получения собственных пептидных систем и репликации своего ДНК. Гены, кодирующие белки вируса, носят название ранних (early), обозначаются E1–E8. E5 облегчает уклонение вируса от иммунного ответа макроорганизма путем нарушения регуляции генов главного комп­лекса гистосовместимости (MHС) класса 1, снижая распознание Т-цитотоксическими лимфоцитами (клетками с фенотипом CD8+) ВПЧ-инфицированных клеток.

E6 ингибирует interferon regulatory factor 3 (IRF3) — транскрипционный (регуляторный) фактор 3 ИФН, который подавляет экспрессию ИФН-чувствительных генов[21]. E6 и E7 интегрируются в геном клетки-хозяина, вызывают пролиферацию, блокируют противоопухолевые эффекты белков p53 и Rb. Cинергизм эффектов рE6 и рE7 регулирует клеточный цикл за счет создания генетических девиаций (pRb и p53), что усиливает пролиферативную активность и выработку белка p16, кодируемого геном-супрессором опухолевого роста CDKN2, при снижении процессов апоптотической активности в направлении Bax каспаз, p53-зависимого проапоптотического белка Bax, увеличивающего проницаемость митохондрий и выход из них в цитоплазму цитохрома С[22].

Белок Е7 обладает уникальными свойствами, он ингибирует транскрипцию гена, ответственного за синтез распознающего рецептора TLR-91 (Toll-подобного рецептора), способного вызывать индукцию ИФН и провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ИЛ-1β[23]. TLR 1–9 — ключевые молекулы иммунного ответа (врожденного и адаптивного), присутствующие в цитоплазме, распознающие антигенные структуры; они патогенетически связаны с развитием опухоли и ее прогрессией[23].

В патогенезе ВПЧ-инфекции доказана патогенетичес­кая роль TLR-4, 9. Цервикальные эпителиоциты с низкой экспрессией TLR-9 были более чувствительны к инфекции ВПЧ, а клетки цервикального эпителия с высокой экспрессией TLR-9 редко содержали антиген ВПЧ, что обосновывает необходимость поиска средств, повышающих экспрессию TLR-9 для реализации противовирусной защиты[24].

Во время прогрессирования рака шейки матки экспрессия TLR-4 снижается, что может быть связано с гиперэкспрессией р16INK4A — маркера интеграции ВПЧ в клетки хозяина[25].

Понимание роли TLR в патогенетических механизмах персистенции ВПЧ и формировании патологических процессов легли в основу создания нового поколения иммуномодулирующих препаратов, влияющих на механизмы сигналлинга и усиления распознавания патогенов структурами врожденного иммунитета, преодоления супрессии и повышения эффективности лечения ВПЧ-ассоцииро­ванных заболеваний.

МЕХАНИЗМЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ ИММУНОСУПРЕССИИ, ИНИЦИИРУЕМОЙ ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРЕПАРАТА ИММУНОМАКС

Анализ патогенетической картины заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, показал, что перспективным классом препаратов для лечения папилломавирусной инфекции являются агонисты TLR: TLR-4-, TLR-7-, TLR-8-, TLR-9-агонисты[26]. По механизму действия Иммуномакс — TLR-4-агонист, он способен активировать гены сигнальных путей TLR-3, TLR-4, TLR-9, RIG-I (retinoic acid-inducible gene 1). Роль Иммуномакса в активации генов RIG-I очень важна, поскольку RIG, являясь продуктом гена человека DDX58, участвует в антивирусном ответе системы врожденного иммунитета организма путем распознавания вирусного антигена. RIG-I распознает 5'-трифосфорилированные одноцепочечные РНК, двухцепочечные РНК и короткие фрагменты двухцепочечных РНК, участвует в запуске антивирусного клеточного ответа.

По химической природе это кислый пептидогликан растительного происхождения[27]. Попадая в организм человека, Иммуномакс распознается с помощью TLR иммуноцитов как патоген-ассоциированная молекулярная структура (PAMP), что приводит к активации клеточного иммунного ответа против ВПЧ[28].

Анализ доказательной научной базы по клинико-иммунологической эффективности препарата Иммуномакс позволяет уверенно говорить о его способности комплементарно блокировать элементы рЕ6- и рЕ7-опосредованного канцерогенеза (табл. 1).

Таблица 1
Ингибирование препаратом Иммуномакс иммуносупрессивного потенциала рЕ6 и рЕ7 вируса папилломы человека (ВПЧ)[28–30]2

t12_1.jpg

Примечание. Здесь и далее в таблицах: ИЛ — интерлейкин, ИФН — интерферон, TLR — Toll-подобные рецепторы, Th — Т-хелперы.

ИММУНОТЕРАПИЯ КАК ГЛАВНЫЙ ФАКТОР В КОНЦЕПЦИИ КАНЦЕРОПРЕВЕНЦИИ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННОГО РАКА

ВПЧ-ассоциированный рак шейки матки является одной из основных причин смерти женщин от онкопатологии, но в то же время это в значительной степени предотвратимое заболевание. В августе 2020 г. Всемирная ассамблея ВОЗ поставила цель ликвидировать рак шейки матки, для чего приняла резолюцию, в которой представила врачам стратегию реализации данной цели[31]. В настоящее время предложено использование агонистов рецепторов врожденного иммунитета TLR в качестве иммуноадъювантов нового поколения, усиливающих противовирусную защиту. Ряд авторов предлагает рассматривать их в качестве перспективных профилактичес­ких и терапевтических средств борьбы с инфекционными заболеваниями[32].

Представляется очень важной и своевременной разработка препаратов, способных влиять на активность анти­бластомных факторов, составляющих основу противоопухолевого иммунитета (табл. 2).

Таблица 2
Антибластомные факторы, активируемые препаратом Иммуномакс[28, 30]3

t12_2.jpg

Примечание. Здесь и в таблицах далее: NK-клетки — NK-лимфоциты, натуральные киллеры.

Канцеропревентивный потенциал препарата Иммуномакс описан в таблице 3.

Таблица 3
Канцеропревентивный потенциал препарата Иммуномакс в условиях in vitro и in vivo[30]4

t12_3.jpg

Одни и те же иммунные клетки под действием препарата могут проявлять двойственную активность в отношении опухоли: макрофаги типа М1, дендритные клетки 1-го типа, нейтрофилы N1 оказывают противоопухолевое действие, а макрофаги М2, дендритные клетки 2-го типа, нейтрофилы N2, наоборот, поддерживают канцерогенез[33, 34]. Поэтому выбор иммуномодулятора должен быть ответственным и научно обоснованным, чтобы не усилить канцерогенез (табл. 4).

Таблица 4
Поляризация активности ряда клеток иммунной системы с двойственной (проопухолевой и противоопухолевой) активностью при использовании препарата Иммуномакс[28–30]

t12_4.jpg 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Иммуномодулирующий препарат Иммуномакс (агонист TLR-4) обладает широким спектром активности в отношении распознавания ВПЧ и клеток, им пораженных; он способен переводить макрофаги, дендритные клетки (DC) из проканцерогенного в антиканцерогенное состояние, что повышает эффективность его использования в комп­лексной терапии интраэпителиальных неоплазий шейки матки, ассоциированных с ВПЧ. Терапевтическая схема назначения препарата: вводится внутримышечно по 1 флакону, содержимое которого предварительно разведено в 1 мл воды для инъекций, на 1-й, 2-й, 3-й, 8-й, 9-й и 10-й день лечения5.

Мультитаргетное действие Иммуномакса позволяет считать его перспективным для успешного подавления онкогенного потенциала ВПЧ на различных этапах канцерогенеза, а также подтвердить следующие особенности его биологической активности:

  • обладает высоким канцеропревентивным потенциалом, что продемонстрировано в условиях in vitro;
  • может переводить иммуноциты из проопухолевого состояния в противоопухолевое (макрофаги М2 в М1, DC2 в DC1);
  • реализует специфическое ингибирование механизмов иммуносупрессии, опосредованной активностью белков Е6 и Е7 ВПЧ;
  • активирует антибластомные факторы, вырабатываемые в ответ на присутствие атипичных клеток.

На фоне лечения препаратом Иммуномакс наблюдалась ликвидация проявлений иммунной недостаточнос­ти, прежде всего в клеточном звене иммунной системы: восстанавливались абсолютная концентрация лимфоцитов и численность субпопуляций Т-хелперов (Th); повышались концентрация и функциональная активность NК-клеток; нормализовалось значение иммунорегуляторного индекса; улучшались функциональные характерис­тики клеточной иммунореактивности; формировалась Th1-девиация функционирования клеточного и цитоки­нового профиля6

Поступила: 11.05.2021
Принята к публикации: 09.06.2021

________

1 TLR-9 — внутриклеточный рецептор 9, экспрессируется в эндоплазматическом ретикулуме, эндосомах, мультивезикулярных телах и лизосомах, связывает неметилированные мотивы ДНК CpG, которые распространены в бактериальной и вирусной ДНК.

2 Отчет о научно-исследовательской работе «Изучение in vitro влияния тестируемой субстанции препарата Иммуномакс® на выработку провоспалительных медиаторов клетками U937 (моноциты человека)». ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации», 2020.

3 Там же.

4 Там же; Инструкция по медицинскому применению (Иммуномакс, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения, Р N001919/02 от 17.10.2011).

5 Там же.

6 Инструкция по медицинскому применению (Иммуномакс, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения Р N001919/02 от 17.10.2011); Отчет о научно-исследовательской работе «Изучение in vitro влияния тестируемой субстанции препарата Иммуномакс® на выработку провоспалительных медиаторов клетками U937 (моноциты человека)»…


30 июня 07:57
ЛИТЕРАТУРА
  1. Ilhan Z.E., Łaniewski P., Thomas N. et al. Deciphering the complex interplay between microbiota, HPV, inflammation and cancer through cervicovaginal metabolic profiling. BioMedicine. 2019; 44: 675–90. DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.04.028
  2. Унанян А.Л., Сидорова И.С., Коссович Ю.М. и др. Хронический эндометрит и ВПЧ: тревожные новости. Роль сочетания ВПЧ-инфекции и хронического эндометрита в патогенезе злокачественных опухолей эндометрия. Журнал StatusPraesens. 2012; 3(9): 23–8. [Unanyan A.L., Sidorova I.S., Kossovich Yu.M. et al. Chronic endometritis and HPV: unsettling news. The role of a combination of HPV infection and chronic endometritis in pathogenesis of endometrium malignancies. StatusPraesens. 2012; 3(9): 23–8. (in Russian)]
  3. Farhadi A., Behzad-Behbahani A., Geramizadeh B. et al. High-risk human papillomavirus infection in different histological subtypes of renal cell carcinoma. J. Med. Virol. 2014; 86(7): 1134–44. DOI: 10.1002/jmv.23945
  4. James C.D., Morgan I.M., Bristol M.L. The relationship between estrogen-related signaling and human papillomavirus positive cancers. Pathogens. 2020; 9(5): 403. DOI: 10.3390/pathogens9050403
  5. Magalhães G.M., Vieira É.C., Garcia L.C. et al. Update on human papilloma virus — part I: epidemiology, pathogenesis, and clinical spectrum. An. Bras. Dermatol. 2021; 96(1): 1–16. DOI: 10.1016/j.abd.2020.11.003
  6. Волгарева Г.М. Ассоциирован ли рак предстательной железы с вирусами папилломы человека? Возвращаясь к нерешенной проблеме. Онкоурология. 2017; 13(3): 124–31. [Volgareva G.M. Is there an association between prostate cancer and human papillomaviruses? Returning to the unresolved problem. Cancer Urology. 2017; 13(3): 124–31. (in Russian)]. DOI: 10.17650/1726-9776-2017-13-3-124-131
  7. Викулов Г.Х., Вознесенский С.Л., Фролкин Д.И. ВПЧ- и герпес­вирусные инфекции: эпидемиологические, патогенетические и клинико-иммунологические аспекты, принципы диагностики и терапии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2020; 14(1): 102–11. [Vikulov G.Kh., Voznesenskiy S.L., Frolkin D.I. HPV- and herpes virus infections: epidemiological, pathogenetic and clinical immunological aspects, principles of diagnosis and therapy. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2020; 14(1): 102–11. (in Russian)]. DOI: 10.17749/2313-7347.2020.14.1.102-111
  8. Fedrizzi E.N., de Carvalho N.S., Villa L.L. et al. Study on the prevalence of human papillomavirus (HPV) in samples of endometrial tissue, both normal and with carcinoma, using the PCR technique. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2004; 26(3): 277–87. DOI: 10.1590/S0100-72032004000400003
  9. Косова И.В., Лоран О.Б., Синякова Л.А. и др. Иммуногистохими­ческие аспекты рака мочевого пузыря на фоне вирусной инфекции. Онкоурология. 2018; 14(2): 142–54. [Kosova I.V., Loran O.B., Sinyakova L.A. et al. Immunohistochemical characteristics of bladder cancer in patients with virus-positive tumors. Cancer Urology. 2018; 14(2): 142–54. (in Russian)]. DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-2-142-154
  10. Аракелян Г.А. Материалы 34-го ежегодного конгресса Европейской ассоциации урологов в 2019 г.: обзор онко­урологических тематик. Онкоурология. 2019; 15(2): 143–7. [Arakelyan G.A. 34th Annual Congress of the European Association of Urology in 2019: review of oncological urology topics. Cancer Urology. 2019; 15(2): 143–7. (in Russian)]. DOI: 10.17650/1726-9776-2019-15-2-143-147
  11. Мигай О.В. Связь ВПЧ ВКР с онкомаркерами AFP, CEA, CA 125, CA 19-9 в развитии опухолевых заболеваний. В кн.: Проблемы и перспективы развития современной медицины. Сборник научных статей VI Республиканской научно-практической конференции с международным участием студентов и молодых ученых (г. Гомель, 23–24 апреля 2014 года). Т. 2. Гомель; 2014: 38. [Migay O.V. The connection between cancer-associated HPV and AFP, CEA, CA 125, CA 19-9 oncomarkers in development of tumours. In: Problems and outlooks of modern healthcare. Collection of scientific articles of the VI National scientific and practical conference with participation of international students and young scientists (Gomel, 23–24 April 2014). Vol. 2. Gomel; 2014: 38. (in Russian)]
  12. Gentry-Maharaj A., Karpinskyj C. Current and future approaches to screening for endometrial cancer. Best Pract. Res Clin. Obstet. Gynaecol. 2020; 65: 79–97. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2019.12.006
  13. Pretorius R.G., Zhang W.H., Belinson J.L. et al. Colposcopically directed biopsy, random cervical biopsy, and endocervical curettage in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia II or worse. Am. J. Obstet. Gynecol. 2004; 191(2): 430–4. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.02.065
  14. Abu-Lubad M.A., Jarajreh D.A., Helaly G.F. et al. Human papillomavirus as an independent risk factor of invasive cervical and endometrial carcinomas in Jordan. J. Infect. Public Health. 2020; 13(4): 613–18. DOI: 10.1016/j.jiph.2019.08.017
  15. Oppelt P., Renner S.P., Strick R. et al. Correlation of high-risk human papilloma viruses but not of herpes viruses or Chlamydia trachomatis with endometriosis lesions. Fertil. Steril. 2010; 93(6): 1778–86. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.061
  16. Невежкина Т.А., Кныш С.В., Чагина Е.А. и др. Показатели системы интерферонов, матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов у женщин с папилломавирусной инфекцией в период прегравидарной подготовки. Российский иммунологический журнал. 2020; 23(3); 263–70. [Nevezhkina T.A., Knysh S.V., Chagina E.A. et al. Parameters of interferon system, matrix metalloproteinases and related tissue inhibitors in women with papillomavirus infection during preconceptional preparation. Russian Journal of Immunology. 2020; 23(3): 263–70. (in Russian)]. DOI: 10.46235/1028-7221-334-POI
  17. Зайнетдинова Л.Ф., Коряушкина А.В., Телешева Л.Ф. Состояние системного иммунитета у женщин с наружным генитальным эндометриозом и ВПЧ. Российский иммунологический журнал. 2019; 22(2–1): 251–3. [Zaynetdinova L.F., Koryaushkina A.V., Telesheva L.F. The condition of systemic immunity in women with external genital endometriosis and human papilloma virus. Russian Journal of Immunology. 2019; 22(2–1): 251–3. (in Russian)]
  18. Rosales R., Rosales C. Immune therapy for human papillomaviruses-related cancers. World J. Clin. Oncol. 2014; 5(5): 1002–19. DOI: 10.5306/wjco.v5.i5.1002
  19. Galloway D.A., Laimins L.A. Human papillomaviruses: shared and distinct pathways for pathogenesis. Curr. Opin. Virol. 2015; 14: 87–92. DOI: 10.1016/j.coviro.2015.09.001
  20. Гизингер О.А., Кононова И.Н., Летяева О.И. Цервикальные неоплазии, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией: комплексная терапия. Врач. 2014; 12: 70–3. [Gizinger O.A., Kononova I.N., Letyaeva O.V. Cervical neoplasia associated with human papillomavirus infection: a comprehensive therapy. The Doctor. 2014; 12: 70–3. (in Russian)]
  21. Yang X., Lu L. Expression of HPV-16 E6 protein and p53 inactivation increases the uterine cervical cancer invasion. Drug Res. (Stuttg). 2015; 65(2): 70–3. DOI: 10.1055/s-0034-1372614
  22. Зенкевич А.А., Шмальц Е.А. Молекулярно-генетические механизмы ВПЧ-индуцированного канцерогенеза. Научный форум. Сибирь. 2020; 6(2): 48–51. [Zenkevich A.A., Shmaltz E.A. Molecular and genetic mechanisms of HPV-Induced oncogenesis. Scientific Forum. Siberia. 2020; 6(2): 48–51. (in Russian)]
  23. Niebler M., Qian X., Hofler D. et al. Post-translational control of IL-1β via the human papillomavirus type 16 E6 oncoprotein: a novel mechanism of innate immune escape mediated by the E3-ubiquitin ligase E6-AP and p53. PLoS Pathog. 2013; 9: e1003536. DOI: 10.1371/journal.ppat.1003536
  24. Daud I.I., Scott M.E., Ma Y. et al. Association between toll-like receptor ex-pression and human papillomavirus type 16 persistence. Int. J. Cancer. 2011; 128(4): 879–86. DOI: 10.1002/ijc.25400
  25. Yu L., Wang L., Li M. et al. Expression of toll-like receptor 4 is down-regula-ted during progression of cervical neoplasia. Cancer Immunol. Immunother. 2010; 59(7): 1021–8. DOI: 10.1007/s00262-010-0825-1
  26. Amador-Molina A., Hernández-Valencia J.F., Lamoyi E. et al. Role of innate immunity against human papillomavirus (HPV) infections and effect of adjuvants in promoting specific immune response. Viruses. 2013; 5(11): 2624–42. DOI: 10.3390/v5112624
  27. Марковский А.В. Роль некоторых толл-подобных рецепторов в патогенезе злокачественных новообразований. Забайкальский медицинский вестник. 2018; 3: 120–6. [Markovsky A.V. The role of some Toll-like receptors in the pathogenesis of malignant neoplasms. Transbaikalian Medical Bulletin. 2018; 3: 120–6. (in Russian)]
  28. Атауллаханов Р.И., Пичугин А.В., Шишкова Н.M. и др. Клеточные механизмы иммуномодулирующего действия препарата Иммуномакс. Иммунология. 2005; 26(2): 111–20. [Ataullakhanov R.I., Pichugin A.V., Shishkova N.M. et al. Cell mechanisms of the immunomodulating action produced by drug Immunomax. Immunology. 2005; 26(2): 111–20. (in Russian)]
  29. Ghochikyan A., Pichugin A., Bagaev A. et al. Targeting TLR-4 with a novel pharmaceutical grade plant derived agonist, Immunomax®, as a therapeutic strategy for metastatic breast cancer. J. Transl. Med. 2014; 12: 322. DOI: 10.1186/s12967-014-0322-y
  30. Пичугин А.В., Багаев А.В., Чулкина М.М. и др. Иммуномодулятор «Иммуномакс» активирует дендритные клетки. Иммунология. 2015; 36(4): 200–5. [Pichugin A.V., Bagaev A.V., Chulkina M.M. et al. Immunomodulator “Immunomax” activates dendritic cells. Immunology. 2015; 36(4): 200–5. (in Russian)]
  31. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71(3): 209–49. DOI: 10.3322/caac.21660
  32. Свитич О.А., Лавров В.Ф., Кукина П.И. и др. Перспективы использования агонистов рецепторов врожденного иммунитета и дефектных вирусных интерферирующих частиц в качест­ве адъювантов нового поколения. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2018; 17(1): 76–86. [Svitich O.A., Lavrov V.F., Kukina P.I. et al. Agonists of receptors of the innate immunity and defective viral particles as new generation of adjuvants. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2018; 17(1): 76–86. (in Russian)]. DOI: 10.31631/2073-3046-2018-17-1-76-86
  33. Weagel E., Smith C., Liu P.G. et al. Macrophage polarization and its role in cancer. J. Clin. Cell. Immunol. 2015; 6: 338. DOI: DOI: 10.4172/2155-9899.1000338
  34. DeNardo D.G., Andreu P., Coussens L.M. Interactions between lymphocytes and myeloid cells regulate pro- versus anti-tumor immunity. Cancer Metastasis Rev. 2010; 29(2): 309–16. DOI: 10.1007/s10555-010-9223-6

Похожие статьи

Новости

6 декабря 18:32
Акушерский практикум, г. Омск

7 декабря с 08:00 до 15:15 (мск) очно в г. Омск пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянных авторов журнала «Доктор.Ру»

6 декабря 11:25
Туберкулез и современные инфекции: новые вызовы и перспективы

7-9 декабря приглашаем на всероссийскую научно-практическую конференцию под руководством Васильевой Ирины Анатольевны, д. м. н., профессора, директора ФГБУ «НМИЦ ФПИ» Минздрава России, посвященную всестороннему изучению туберкулезу и современным легочным инфекциям, с участием многих авторов журнала «Доктор.Ру»

5 декабря 10:52
На орбите женского здоровья: вопросы, взгляды, решения

05 декабря в 12:00 (мск) начнется онлайн-конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Кузнецовой Ирины Всеволодовны, д. м. н., профессора, директора по научной работе МЦ «МАК ЭКО»

2 декабря 16:30
Актуальные вопросы, г. Самара

3 декабря с 10:00 до 16:50 (мск) очно в г. Самара пройдет региональное собрание акушеров-гинекологов с участием постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Чечневой Марины Александровны

2 декабря 10:26
Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии

03 декабря с 10:00 до 17:00 (мск) будет проходить онлайн-школу под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Скворцовой Тамары Андреевны, к. м. н., главного внештатного детского специалиста гастроэнтеролога ДЗМ

Все новости
Партнеры