Среди ВЗОМТ частота хронического эндо и экзоцервицита составляет 60–70%. Хронический цервицит (ХЦ) на фоне папилломавирусной инфекции (ПВИ) является важной медикосоциальной проблемой, обусловленной высоким риском развития неопластических процессов шейки матки. Риск дисплазии и рака шейки матки резко повышается при сочетании ВПЧ с ИППП, а также изменением дисбаланса вагинальной микрофлоры [1, 2]. По мнению многих исследователей [3–5], изменение микробиоценоза влагалища способствует повышению частоты инфицирования ВПЧ. Особенность нормальной микрофлоры урогенитального тракта женщин — наличие многообразных видов облигатных и факультативных анаэробов и в меньшей степени аэробов. Патологические состояния могут быть связаны не только с патогенными, но и с условнопатогенными микроорганизмами, а также с изменением в соотношении анаэробов и аэробов. В большинстве случаев при ХЦ обнаруживается ассоциация нескольких инфекционных микроорганизмов.
Один из этапов ведения женщин с ПВИ — выявление сопутствующих генитальных инфекций, бактериального вагиноза (БВ) и назначение этиотропного лечения. Основными в лечении ИППП становятся антибактериальные препараты. Сложность их выбора обусловлена такими факторами, как многообразие возбудителей (микстинфекция), резистентность возбудителей к антибактериальным препаратам, необходимость использования антибиотиков широкого спектра действия или их комбинации [6, 7].
Распространенность цервицитов зависит от эпидемиологических факторов: Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae составляют менее 50% в структуре причин воспалительного процесса шейки матки, а в большинстве случаев его этиология не определена [8].
В связи с этим принято выделять так называемый неспецифический цервицит (НЦ), который чаще всего протекает бессимптомно [9].
Наиболее часто встречающимися осложнениями цервицита являются эндометрит, ВЗОМТ, неблагоприятные исходы беременности. Хорошо известна связь между инфекцией половых органов и усилением передачи ВИЧ. Существуют и данные о роли воспалительного процесса шейки матки как кофактора в патогенезе предраковых процессов и рака шейки матки. Кроме того, цервицит — важный маркер субклинического течения ВЗОМТ [10].
Причинами цервицита могут быть также аборты, различные инвазивные диагностические и хирургические манипуляции, сопровождающиеся расширением цервикального канала и травматизацией тканей шейки матки. Травмированные участки шейки матки представляют собой входные ворота для беспрепятственного проникновения инфекции и запуска воспалительного процесса в экзо и эндоцервиксе. После внедрения возбудителя на стадии альтерации происходит десквамация поверхностного эпителия шейки матки с обнажением базальной мембраны и повреждением железистых структур. Измененные железы начинают обильно выделять секрет, способствующий разрушению межклеточных взаимодействий и активации клеток иммунной системы — лимфоцитов, макрофагов, плазмоцитов, гистиоцитов и фибробластов.
Как известно, воспалительный процесс вызывает реактивные клеточные нарушения, которые выражаются в изменении ядерноцитоплазматического соотношения и самого ядра, неравномерном распределении хроматина в последнем.
В случае хронизации воспалительного процесса шейки матки в клетках многослойного плоского эпителия наблюдаются деструктивные изменения ядер и цитоплазмы с содержащимися в них органеллами, а также нарушаются межклеточные взаимодействия со снижением барьерной функции покровного эпителия. Все это способствует более глубокому проникновению инфекционных агентов в ткани шейки матки, вследствие чего происходит активация регенеративных процессов при одновременном замедлении процессов апоптоза и клеточной дифференцировки эпителиоцитов. Хронический воспалительный процесс шейки матки у пациенток с ПВИ может приводить к развитию цервикальных интраэпителиальных неоплазий (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) и даже рака шейки матки [8, 9].
Важную роль в патогенезе ХЦ играет состояние иммунной системы, характеризующееся вторичным иммунодефицитом с формированием неполноценного функционирования клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Так, на клеточном уровне отмечается снижение общего количества Т и Влимфоцитов с выраженным угнетением Тзависимых иммунных реакций и нарушением фагоцитарной активности. Снижение функции фагоцитов лежит в основе персистенции возбудителей хронических инфекций не только в клеткахмишенях, но и в клетках иммунной системы. Последнее особенно наглядно можно продемонстрировать на примере ХЦ, вызванного хламидийной инфекцией, при котором хламидии персистируют не только в эпителиоцитах, но и в макрофагах и нейтрофилах, а также во внеклеточных фагосомах и даже лимфатических и эндотелиальных клетках мелких сосудов.
На гуморальном уровне у женщин с ХЦ наблюдается изменение соотношения Ig цервикальной слизи в сторону увеличения количества Ig класса A на фоне сниженного содержания IgG и IgM. Так, ряд исследователей [11–13] выявили повышенную частоту встречаемости предраковых поражений у ВПЧположительных женщин с цервицитами. Одна из причин распространенности предрака предположительно связана с ИППП. ИППП рассматривают как возможные кофакторы в патогенезе сквамозных эпителиальных поражений.
Результаты исследования [10] демонстрируют, что цервицит требует особого внимания, особенно в случаях, когда одновременно выявлены и ИППП, и ВПЧинфекция как основной фактор в развитии предрака.
ВПЧИНФЕКЦИЯ, ЦЕРВИЦИТ И РАК ШЕЙКИ МАТКИ
Эпидемиологические и вирусологические исследования [14–16] подтверждают, что по крайней мере 99,7% всех образцов тканей плоскоклеточных раков шейки матки содержат ДНК ВПЧ.
Заражение ВПЧ высокого онкологического риска — необходимое условие для развития рака шейки матки, но это не значит, что заболеют все инфицированные женщины. Роль ХЦ как кофактора при раке шейки матки довольно существенна. Исcледователи отметили положительную связь между воспалением шейки матки и плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями [17–18].
Согласно эпидемиологическим исследованиям, такие возбудители, как C. trachomatis, Herpes simplex, Trichomonas vaginalis, Cytomegalovirus и БВ, являются потенциальными кофакторами ПВИ, но убедительных доказательств причинноследственной связи любого из перечисленных выше патогенов с развитием CIN нет [19–22].
Ureaplasma urealyticum рассматривается как возможный кофактор в развитии аномальной цитологии шейки матки в присутствии ВПЧ [23, 24].
Рак шейки матки развивается только на фоне персистирующей вирусной инфекции, повторно выделяемой из организма пациентки более чем через год после первичного обнаружения. Роль ВПЧ в генезе цервицита менее ясна. Вместе с тем ВПЧ может инициировать и поддерживать хронические воспалительные процессы шейки матки, поскольку при ВПЧиндуцированном изменении структуры эпителия создаются предпосылки для манифестации бактериальных, вирусных, протозойных, грибковых и других инфекций. Чтобы снизить вероятность развития плоскоклеточных поражений, важно не только диагностировать последние, но и элиминировать кофакторы, способствующие персистенции ВПЧинфекции и развитию предрака [25–27]. Кроме ВПЧ и ИППП, немаловажное значение имеют высокий паритет, длительное использование КОК, курение, ВИЧинфекция [28].
С. trachomatis наиболее часто регистрируют у пациенток с ВПЧ, а также у женщин, в мазках которых верифицирована CIN. Однако не было зарегистрировано ни одного случая инфицирования C. trachomatis у пациенток с железистыми поражениями, включая аденокарциному. Поэтому, роль C. trachomatis ограничена развитием плоскоклеточных поражений.
С. trachomatis является самой часто встречающейся бактериальной ИППП во всем мире. Распространенность хламидийной инфекции составляет 2–10%, причем этот показатель варьирует в зависимости от эпидемиологических факторов. Более высокий уровень заболеваемости зафиксирован у женщин моложе 35 лет. Роль хламидий в патогенезе плоскоклеточных поражений остается неизвестной, но все же эпидемиологические исследования [29, 30] позволили предположить, что хламидийная инфекция может быть связана с аномальным ПАПтестом, причем четких данных о том, насколько часто встречаются Lowgrade squamous intraepithelial lesion и Highgrade squamous intraepithelial lesion, нет. Чаще всего хроническая хламидийная инфекция приводит к гипертрофии клеток и слабой атипии. Обнаружено, что распространенность изменений клеток была значительно выше у женщин с хламидийной инфекцией, чем у неинфицированных (74% против 31%). Однако есть несколько исследований, показывающих отсутствие связи между хламидийной инфекцией и развитием поражений шейки матки. Таким образом, роль хламидийной инфекции как фактора риска цервикальных поражений попрежнему остается спорной [31–33].
УРЕАПЛАЗМЕННАЯ ИНФЕКЦИЯ
Предполагается, что U. urealyticum связана с цервицитом, неблагоприятными исходами беременностей и послеродовым сепсисом. Однако мало что свидетельствует о ее роли в ВЗОМТ и предраковых поражениях [23].
МИКОПЛАЗМЕННАЯ ИНФЕКЦИЯ
Объектом дискуссий в последние годы стала этиологическая роль Mycoplasma genitalium, которая присутствует во влагалищной микрофлоре практически у всех женщин. Существуют данные о роли M. genitalium в этиологии цервицита, эндометрита, ВЗОМТ, а в последнее время — в трубноперитонеальном факторе бесплодия. Эпидемиологические исследования [34, 35] показали, что вероятность инфицирования M. genitalium у женщин ассоциируется с увеличением числа сексуальных партнеров и партнеров с симптомами воспалительного процесса. Сообщается о низких показателях распространенности M. genitalium у пациенток с бессимптомным течением ВЗОМТ: у 6% в шведском исследовании и у 7% в исследовании, выполненном в клинике по ИППП в США. Важно отметить, что показатели распространенности M. genitalium в женской популяции с симптомами воспалительного процесса значительно выше и составляют 13–25% [36].
Данные о частоте Mycoplasma hominis у женщин с цервицитом широко варьируют: от 2,3% в исследовании, выполненном в Турции, до 26% в американском исследовании [37]. В другой работе показано, что M. hominis нередко выявляется при БВ. Обнаружено, что титры антител в сыворотке к M. hominis и лейкоцитарная реакция выше у женщин с БВ, чем без него. Поэтому трудно определить патогенную роль M. hominis, учитывая его частую связь с БВ [38].
БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ВАГИНОЗ
Определить истинную частоту встречаемости БВ не представляется возможным в связи с тем, что у трети женщин это заболевание протекает бессимптомно. Установлена распространенность БВ в диапазоне от 3,14% у бессимптомных женщин в возрасте от 18 до 72 лет (скрининг в Нидерландах) до 49% пациенток кабинета кольпоскопии в США в возрасте от 13 до 65 лет. Большой разброс в представленных показателях распространенности может быть связан с включением различных групп пациенток, с демографическими вариациями и разными диагностическими критериями. В целом по результатам 21 исследования общая распространенность БВ составила 27,1%, особо не различаясь в развитых (28,0%) и развивающихся (23,5%) странах [3, 39].
БВ встречается у 50% женщин с цервицитами и может играть определенную роль в их этиологии. В исследовании J. R. Schwebke и H. L. Weiss установлена четкая корреляционная связь между БВ и цервицитом [40]. В одном из рандомизированных контролируемых исследований с участием беременных женщин наблюдалось снижение уровней провоспалительных цитокинов после лечения БВ, что лишний раз подтверждает связь БВ с воспалительными изменениями шейки матки [41].
J. M. Marrazzo и D. H. Martin показали, что факторами риска цервицита у женщин с БВ являются смена полового партнера, оральный секс. Дефицит лактобактерий в сочетании с увеличением содержания сиалидаз и гликозидаз, вызванным БВ, может разрушить многослойный плоский эпителий [42]. В соответствии с вышеуказанными данными Центр по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention) рекомендует лечить БВ при наличии цервицита [43].
В недавнем метаанализе, включившем более 10 000 женщин, доказана связь между БВ и предраковыми состояниями, а именно СIN [3].
Поскольку лишь у малого числа пациенток, инфицированных ВПЧ, развивается дисплазия шейки матки, изучение цервикального канцерогенеза должно включать поиск дополнительного фактора, способствующего ему. Этим фактором и является БВ.
Биохимические изменения в вагинальных выделениях женщин с БВ включают образование продуктов метаболизма, таких как пропионат и бутират, способных повреждать эпителиальные клетки. Кроме того, БВассоциированные анаэробы выделяют летучие амины (особенно путресцин, триметиламин и кадаверин), которые появляются в вагинальной среде после преобразования аминокислот, полученных изза обилия анаэробов, и формируют в сочетании с нитритами (производимыми из нитратов бактерий) нитрозамины. Локальное накопление нитрозаминов во время эпизодов БВ может способствовать клеточной трансформации в эпителии шейки матки в комплексе с другими онкогенными агентами, такими как ВПЧинфекция [44].
Кроме того, у пациенток с БВ и дисплазией изменен профиль местного иммунитета шейки, а именно концентрации цитокинов (ИЛ6, ИЛ8 и ИЛ10). Наконец, еще одним важным дополнительным кофактором цервикального канцерогенеза может быть относительное отсутствие перекиси водорода (H2O2), в норме производимой лактобактериями. Все вышеизложенное указывает на необходимость ранней профилактики и лечения БВ, особенно на фоне ПВИ [45].
ТРИХОМОНАДНАЯ ИНФЕКЦИЯ
Трихомонадная инфекция является причиной цервицита. Ее роль часто недооценивают в связи с низкой чувствительностью микроскопического метода исследования. Молекулярнобиологические методы диагностики Trichomonas vaginalis, в частности ПЦР и новые экспрессиммунохроматографические тесты, могут помочь уточнить распространение последней [46].
BИРУС ПРОСТОГО ГЕРПЕСА, ЦИТОМЕГАЛОВИРУС И АДЕНОВИРУС
Продемонстрирована связь вируса простого герпеса и цитомегаловирусной инфекции с цервицитом. Авторы доказали, что ДНК цитомегаловируса выявляется в 8,7% патоморфологических образцов, полученных при обследовании о поводу ВПЧассоциированной цервикальной неоплазии [47, 48].
Аденовирус был найден у мужчин с негонококковым уретритритом, и считается, что он играет определенную роль в этиологии цервицита, но в настоящее время отсутствуют четкие данные в отношении аденовирусов как этиологического фактора в развитии цервицитов [9].
КЛИНИКА ЦЕРВИЦИТА
Клиническая картина острого цервицита заключается в наличии обильных выделений из половых путей слизистого, гноевидного характера, значительно реже встречаются боли при половом акте и тянущие боли в нижних отделах живота и пояснице. Выраженность клинических проявлений цервицита определяется главным образом природой вызвавшего его возбудителя. Так, гонорейный цервицит сопровождается яркой клинической картиной, тогда как цервицит хламидийной этиологии чаще всего протекает бессимптомно. Наличие сопутствующих заболеваний органов малого таза обусловливает присоединение у пациенток таких жалоб, как учащенное болезненное мочеиспускание, контактные кровянистые выделения из влагалища после полового акта. При осмотре влагалища и шейки матки при помощи зеркал на их поверхности выявляются множественные петехиальные кровоизлияния на фоне выраженных гиперемии и отека слизистых оболочек; при прикосновении к слизистой оболочке шейки матки она легко кровоточит. В случае развития острого эндоцервицита вокруг наружного зева за счет выпячивания гиперемированной слизистой оболочки цервикального канала появляется яркокрасный ободок.
Дистрофические процессы в клетках эпителия с возможным развитием в ряде случаев некроза эпителиоцитов приводят к формированию эрозии шейки матки и появлению гнойных выделений из цервикального канала. Морфологическим критерием острого цервицита является образование воспалительных лимфоплазмоцитарных инфильтратов под базальной мембраной, в строме и вокруг желез.
При хронизации процесса основные изменения локализуются в эндоцервиксе, где выявляются утолщенные и отечные складки слизистой оболочки цервикального канала, полнокровные сосуды и воспалительные инфильтраты лимфогистиоцитарной природы. За счет активного размножения камбиальных клеток соединительной ткани ХЦ характеризуется избыточным разрастанием соединительнотканных элементов в нижних слоях эндоцервикса. Эпителиоциты с дистрофическими изменениями отторгаются вместе с воспалительным детритом под действием повышенной секреции цервикальной слизи [1, 2].
ДИАГНОСТИКА ЦЕРВИЦИТА
Своевременная диагностика НЦ с бессимптомным течением у женщин репродуктивного возраста имеет особое значение, поскольку он является маркером эндометрита, ВЗОМТ. Диагностика цервицита начинается с микроскопического анализа образцов из цервикального канала. Лейкоциты обычно присутствуют в незначительном количестве, но наличие более 10 в поле зрения следует считать маркером воспалительного процесса. Поэтому наиболее точна комбинация микроскопии (> 10 лейкоцитов в поле зрения) и по меньшей мере одного из вышеупомянутых клинических признаков [49]. Использование этих диагностических критериев может улучшить положительную прогностическую ценность для выявления цервицита.
Цитологический анализ мазков с шейки матки позволяет определить структуру клеток экзо и эндоцервикса, оценить глубину распространения воспалительного процесса и проследить в динамике за эффективностью проведенного лечения.
Важно отметить, что выявление в соскобах экзо и эндоцервикса эпителиальных клеток с признаками дегенерации цитоплазмы и гипертрофированными ядрами обусловливает схожесть цитологических изменений при цервицитах с картиной CIN. Однако в отличие от последней выявляемые при цервицитах признаки дискератоза оказываются нестойкими и полностью исчезают после противовоспалительной терапии [50, 51].
Расширенная кольпоскопия помогает выявить признаки цервицита, не всегда видимые невооруженным глазом, но всегда узнаваемые после выполнения проб с уксусной кислотой и раствором Люголя.
Ж. Маршетта и Ф. Декамп [52] выделяют часто и редко встречающиеся кольпоскопические формы цервицитов. К первым относятся:
- цервицит с красными точками, представленный мелкой красной пунктацией на розовом или белом фоне плоского эпителия, так называемая «земляничная шейка», вызывается у 70% пациенток трихомонадами;
- цервицит с белыми точками, характеризующийся наличием белой рельефной пунктации с капиллярной петлей, вызванный обычно дрожжевыми грибами;
- очаговый цервицит, состоящий из пятен, иногда видимых невооруженным глазом, что соответствует подэпителиальным лимфоидным скоплениям, может быть следствием «цервицита с красными точками» и чаще всего вызван трихомонадами или анаэробными микроорганизмами;
- смешанный цервицит, связанный с описанными выше формами и являющийся малоспецифическим.
Среди редких кольпоскопических форм цервицитов выделяют микрососочковый, везикулярный и дескваматозный.
ЛЕЧЕНИЕ ЦЕРВИЦИТА
При одновременно выявляемых при НЦ патогенах, таких как M. genitalium, M. hominis, U. urealyticum, T. vaginalis, антибиотикотерапия назначается, как правило, эмпирически. В то же время отсутствие четких рекомендаций в отношении диагностики и лечения цервицита приводит к частому и чрезмерному назначению антибиотиков.
Согласно европейским рекомендациям, стандартное эмпирическое лечение цервицита заключается в назначении азитромицина женщинам и их сексуальным партнерам. Рецидивирующий цервицит, несмотря на стандартную эмпирическую терапию, продолжает встречаться довольно часто [53–56].
Для лечения рецидивирующего ХЦ может использоваться аблация шейки матки, но в настоящее время научные данные по обоснованию и эффективности физиохирургического вмешательства немногочисленны, поскольку ХЦ иногда развивается на фоне эктопии цилиндрического эпителия, которая является вариантом нормы [49].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Необходимо отметить, что за последние годы проведен целый ряд крупных исследований, осветивших значительную часть вопросов клиники, патогенеза, эпидемиологии цервицитов. Однако следует подчеркнуть, что многие исследователи безоговорочно признают необходимость дальнейшего изучения как этиологических факторов, так и патогенетических механизмов формирования воспалительной болезни шейки матки для обоснованного лечения пациенток, страдающих этим заболеванием.
Цервицит — заболевание со значительными неблагоприятными последствиями для женщин. При идентификации одновременно нескольких патогенов нет возможности сделать выводы относительно этиологии воспалительного процесса. Тем не менее основными диагностическими критериями остаются клинические проявления и микроскопическое исследование (лейкоциты > 10 в поле зрения) (А). ПЦРдиагностика ИППП, несомненно, является одним из ведущих диагностических методов, но у пациенток с бессимптомным течением и с отрицательными результатами скрининговых тестов на ИППП сохраняется риск манифестации болезни.
Нужны дальнейшие исследования для выяснения вклада предполагаемых этиологических агентов, таких как Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealiticum, изучения их чувствительности к антибиотикам, а также исследование условнопатогенной флоры как причины цервицита. Это улучшит диагностику и лечение и позволит профилактировать осложнения.
