Клопидогрел является представителем второго поколения ингибиторов аденозиндифосфата (АДФ) рецепторов тромбоцитов (P2Y12) и одним из наиболее часто назначаемых антиагрегантов в настоящее время. В крупных клинических многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях он доказал свою эффективность в снижении риска развития повторных ишемических событий при ишемическом инсульте, первичном инфаркте миокарда и периферическом атеросклерозе артерий[1], а также в уменьшении риска осложнений (повторного инфаркта или инсульта) и смерти при назначении в комбинации с ацетилсалициловой кислотой при инфаркте миокарда[2, 3].
По данным на 15 июня 2020 года, в Российской Федерации зарегистрированы 32 торговых наименования клопидогрела: 1 оригинальный (референтный) препарат и 31 воспроизведенный препарат (дженерик)1.
Согласно Российскому Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ и Федеральным законам от 22.12.2014 г. № 429-ФЗ и от 27.12.2019 г. № 475-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон “Об обращении лекарственных средств”», под оригинальным лекарственным препаратом подразумевают препарат с новым действующим веществом, который первым зарегистрирован в Российской Федерации или в иностранных государствах на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, подтверждающих его качество, эффективность и безопасность (п. 10.1 в редакции Федерального закона от 27.12.2019 г. № 475-ФЗ).
Воспроизведенный лекарственный препарат (дженерик) — это препарат для медицинского применения, который имеет эквивалентный референтному лекарственному препарату качественный и количественный состав действующих веществ в эквивалентной лекарственной форме, либо лекарственный препарат для ветеринарного применения, который имеет тот же, что и референтный, качественный и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме; их биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями (п. 12 в редакции Федерального закона от 27.12.2019 г. № 475-ФЗ).
При этом оригинальный лекарственный препарат и дженерики могут быть взаимозаменяемы (п. 12.3 введен Федеральным законом от 22.12.2014 г. № 429-ФЗ). Принципиальным моментом является то, что для регистрации дженериков необходимо подтвердить только биоэквивалентность (достижение сопоставимых показателей скорости всасывания, степени поступления к месту действия и скорости выведения), а терапевтическая эквивалентность (достижение клинически сопоставимых показателей эффективности и безопасности) необязательна[4].
В то же время два дженерика не обязательно должны быть биоэквивалентны друг другу. При переходе с одного дженерика на другой может появиться так называемый дженерический shift or drift, означающий, что дженерики, которые биоэквивалентны оригинальному препарату, не биоэквивалентны друг другу, что может привести к снижению терапевтической эффективности и/или увеличению частоты побочных эффектов[5].
На данный момент прямые сравнения биоэквивалентности воспроизведенных клопидогрелов не проводились. Однако был выполнен непрямой математический анализ, который показал, что Agregex (Actavis), Clopidogrel Teva (Teva), Perclod (Pharmathen) и Zyllt (KRKA) биоэквивалентны друг другу[6].
Клопидогрел является пролекарством и требует комплексной метаболической активации в печени. Карбоксилэстеразы гепатоцитов могут превращать до 85% абсорбированного препарата в карбоновую кислоту клопидогрела. Это основной метаболит клопидогрела, циркулирующий в крови и не обладающий фармакологической активностью. Только 15% всосавшейся дозы клопидогрела превращается изоферментами цитохрома P450 (CYP) вначале в 2-оксо-клопидогрел (CYP 2C19, CYP 1A2, CYP 2B6) и далее в фармакологически активный тиоловый метаболит (CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 2B6, CYP 3A)[7]. Более того, клопидогрел является субстратом белка-транспортера Р-гликопротеина (АВСВ1-белка), препятствующего его всасыванию в тонком кишечнике[8].
Активность изоферментов CYP и Р-гликопротеина может существенно варьировать вследствие воздействия лекарственных препаратов, применяемых совместно с клопидогрелом, а также в результате однонуклеотидных замен в генах, кодирующих данные белки[8, 9].
С учетом вышесказанного и того, что биоэквивалентность оригинального клопидогрела и его дженериков оценивалась по основному действующему веществу[10], а не по активному метаболиту, особую актуальность приобретает исследование терапевтической эквивалентности данного вещества.
ОЦЕНКА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ОРИГИНАЛЬНОГО КЛОПИДОГРЕЛА И ЕГО ДЖЕНЕРИКОВ
В настоящее время выполнен ряд исследований, посвященных изучению фармакотерапевтической эквивалентности оригинального клопидогрела и его дженериков. В некоторых из них анализировалось влияние клопидогрела на агрегационную способность тромбоцитов, в других же оценивалось воздействие препарата на риск развития инфаркта миокарда.
В популяционном обсервационном исследовании у пациентов с ОКС старше 65 лет сравнивалось влияние оригинального клопидогрела и дженериков на риск инфаркта миокарда и рецидива ОКС в течение 1 года наблюдения. Всего в исследование включены 24 530 больных с ОКС, из них 12 643 получали оригинальный клопидогрел, а 11 887 — дженерики. Средний возраст пациентов — 77 лет, 57% составили мужчины, у 21% зафиксирован инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.
Через год у 17,6% участников на фоне приема оригинального клопидогрела и у 17,9% пациентов, которым назначали дженерики клопидогрела, наблюдались оцениваемые исходы (отношение рисков (ОР) = 1,02; 95%-ный ДИ: 0,96–1,08; p = 0,005). Никаких существенных различий между показателями смертности, частоты рецидивов ОКС, развития инсульта, транзиторной ишемической атаки или кровотечений не было[11].
В другом проспективном одноцентровом открытом исследовании у пациентов с ОКС оценивалась эффективность оригинального и воспроизведенных препаратов клопидогрела. В исследование вошли 95 пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которые планировали пройти коронарографию. Больных наблюдали в течение 1 месяца, они были рандомизированы на группу оригинального препарата и группу дженерика. Завершили исследование 90 человек (62 мужчины, 28 женщин, средний возраст — 58 лет).
Смерть, инфаркт миокарда, реваскуляризация, тромбоз стента, тромболизис при инфаркте миокарда и кровотечения во время пребывания в стационаре или в течение 1 месяца наблюдения у участников обеих групп не зарегистрированы[12].
В одноцентровом проспективном исследовании оценивалась частота возникновения острого и подострого тромбоза стента в начальный период применения дженерического клопидогрела (80 дней). В качестве контроля использовались данные по назначению оригинального клопидогрела при таких же коронарных вмешательствах за 3 предыдущих года до начала исследования.
Во время назначения дженериков клопидогрела выполнены 1054 чрезкожных коронарных вмешательства, из них в 4 (0,38%) случаях в течение 30 суток наблюдался тромбоз стента. Для сравнения: выявлены 2 случая (из 1114) 30-дневного тромбоза стента в течение 80 дней, непосредственно предшествовавших использованию дженерика клопидогрела, а за 3 года, предшествовавших исследованию, тромбоз стента в течение 30 суток наблюдался у 0,14% больных (20 из 14 432), то есть в 2,7 раза реже, чем при применении дженериков (р = 0,076).
Исключение из анализа лиц с тромбозом стента (некомплаентность, выраженный тромбоцитоз) в течение 3 лет приводило к увеличению различий до 3,2 раза (р = 0,05). В то же время алгоритм прогнозирования тромбоза стента не показал различия в вероятности наступления события у пациентов, получавших оригинальный или воспроизведенный препарат[13].
У 30 больных со стабильной стенокардией, подвергшихся плановому чрезкожному коронарному вмешательству, изучалась эффективность еще одного дженерика клопидогрела. В ходе исследования установлено, что дженерический клопидогрел обладал клинической эффективностью, выражающейся в отсутствии ранних тромбозов стентов и рецидивов стенокардии в течение первого месяца лечения. Показано статистически значимое снижение агрегации тромбоцитов при дозе АДФ 1,25 мкг/мл у 87,33% больных. Побочных явлений терапии, геморрагических осложнений во время лечения не было[14].
В исследовании Y.M. Park и соавт. оценивалась сравнительная эффективность оригинального клопидогрела и его дженерика у пациентов с ИБС и имплантированным стентом с лекарственным покрытием. В период с июля 2006 года по февраль 2009 года в исследование включили 428 человек, которым были имплантированы стенты для лечения ИБС и которые находились больше года под врачебным наблюдением. Пациенты были разделены на группу оригинального клопидогрела (n = 217) и группу дженерика (n = 211).
Частота серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в течение одного года наблюдения составила 9% (2 случая смерти, 4 инфаркта миокарда, 2 инсульта и 11 реваскуляризаций сосудов-мишеней) в группе дженерика против 7,4% (4 смерти, 1 инфаркт миокарда, 2 инсульта и 9 реваскуляризаций) в группе оригинального клопидогрела (р = 0,66). Частота тромбоза стента за весь период наблюдения в группе дженерика составила 0,5%, в группе оригинального препарата его не было вовсе (p = 0,49)[15].
В другом исследовании анализировалось влияние оригинального и воспроизведенного клопидогрела на агрегацию тромбоцитов и на развитие сердечно-сосудистых осложнений. В нем участвовали 250 больных (50,4% с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, 41,2% с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и 8,4% с мультифокальным атеросклерозом). Их рандомизировали на две группы: оригинального препарата (n = 184) и дженерика (n = 66). За пациентами наблюдали в течение года.
Показано, что у больных, принимавших оригинальный клопидогрел, сердечно-сосудистые события (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) возникали значимо реже (8%), чем у пациентов, получавших дженерик (15%, p < 0,05). При этом агрегационная активность тромбоцитов в группах значимо не различалась[16].
В метаанализе исследований, выполненных до мая 2012 года, анализировались эффективность и безопасность оригинального препарата и его дженериков. Всего в анализ вошли три исследования, включавшие 760 пациентов: два рандомизированных контролируемых и одно когортное. ОР для основных сердечно-сосудистых событий составило 1,01 (95%-ный ДИ: 0,67–1,52). Частота нежелательных явлений была одинаковой при применении оригинального препарата и дженериков (ОР = 0,85; 95%-ный ДИ: 0,49–1,48). Риск смерти, кровотечения и прекращения приема лекарств в группах также не различался[17].
В открытом проспективном когортном исследовании оценивалась остаточная агрегация тромбоцитов после перехода от воспроизведенного клопидогрела на оригинальный у пациентов мужского пола после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. В исследование вошли 33 пациента. Все они получали двойную антитромбоцитарную терапию ацетилсалициловой кислотой (100 мг/сут) и одним из шести препаратов клопидогрела (Thrombonet, Clopidogrel-P, Noklot, Zilt, Pharmagrel, Reodar) в суточной дозе 75 мг. Через 2 недели все пациенты были переведены на оригинальный клопидогрел. Агрегацию тромбоцитов, вызванную адреналином и АДФ, оценивали дважды: на 14-й день (до смены) и на 21-й день (после 1 недели терапии оригинальным препаратом).
В ходе исследования показано, что адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов не различалась при приеме разных препаратов клопидогрела. Напротив, остаточная агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ в концентрации 5 мкМ, после приема оригинального клопидогрела отличалась от таковой после использования дженериков на 14% (28,0 ± 2,5% против 23,9 ± 2,1%; р = 0,03). Когда в качестве агониста использовали 20 мкМ АДФ, разница была меньше (36,2 ± 2,9% против 34,6 ± 2,8%), но все еще значимая (р = 0,04), в пользу оригинального препарата[18].
В аналогичном исследовании оценивалась агрегация тромбоцитов у 20 пациентов, получавших оригинальный клопидогрел, а затем они переводились на терапию воспроизведенным препаратом. Реакционную способность тромбоцитов определяли исходно и через 30 дней после переключения, используя обычную агрегометрию и анализ VerifyNow P2Y12. Максимальная до и после смены терапии и поздняя агрегация тромбоцитов при стимуляции 5 мкМ АДФ не различалась. Аналогично агрегация тромбоцитов, вызванная АДФ в концентрации 20 мкМ, у пациентов, получавших терапию дженериком, была сопоставима с таковой у больных, принимавших оригинальный препарат[19].
В параллельном рандомизированном контролируемом исследовании сравнивались эффективность и безопасность оригинального клопидогрела и еще одного дженерика у пациентов с ИБС, у которых планировалось выполнение коронарографии. В исследование включены 49 больных: 24 получали оригинальный клопидогрел, а 25 — дженерик в дозе 600 мг. Агрегацию тромбоцитов, индуцированную 5 мкМ и 20 мкМ АДФ, измеряли с помощью светопропускной агрегометрии в начале исследования и через 6 часов после приема 600 мг клопидогрела.
Не найдены статистически значимые различия в снижении агрегации тромбоцитов, индуцированной аденозином в дозах 5 и 20 мкМ, между исследуемыми группами. Паховая гематома обнаружена в одном случае (4,2%) в группе оригинального препарата[20].
При анализе частоты неблагоприятных (нежелательных) реакций после приема оригинального клопидогрела и его дженериков, по данным US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, получены следующие результаты. Среди общих нежелательных явлений (n = 9 466 679) с приемом оригинального клопидогрела связаны 88 863, а с приемом дженериков — 36 559. При этом 18 328 нежелательных явлений ассоциировались с оригинальным клопидогрелом и лишь 3 987 — с дженериками.
На фоне приема дженериков отмечалось снижение смертности пациентов по сравнению с таковой при приеме оригинального препарата (ОР = 0,38; 95%-ный ДИ: 0,32–0,43; p < 0,0001 за все время наблюдения и ОР = 0,40, 95%-ный ДИ: 0,37–0,45; p < 0,004 за 2010–2017 годы). Напротив, сердечные (ОР = 1,12; 95%-ный ДИ: 1,0–1,25; p < 0,06), геморрагические (ОР = 1,45; 95%-ный ДИ: 1,33–1,57, р < 0,0001) и кожные (ОР = 1,20; 95%-ный ДИ: 1,00–1,44; р < 0,05) нежелательные явления чаще развивались на фоне назначения дженериков. Тромботические/эмболические осложнения регистрировались с одинаковой частотой.
Авторы связывают бо’льшую смертность на фоне приема оригинального клопидогрела с тем, что производители дженериков неохотно сообщали о летальных случаях[21]
СРАВНЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗНЫХ СОЛЕЙ КЛОПИДОГРЕЛА
Клопидогрел по своей химической структуре представляет собой нестабильное основание из-за лабильного протона в хиральном центре, подверженное рацемизации и гидролизу группы метилового эфира. Кроме того, клопидогрел имеет низкую растворимость в воде, и его трудно очистить, поскольку он не образует твердую кристаллическую фазу[22]. Для улучшения физико-химических свойств клопидогрела были приготовлены его различные соли, такие как гидросульфат, бесилат, гидрохлорид, резинат и нападизилат.
Конкретный состав соли клопидогрела может влиять на степень его абсорбции, распределения и выведения из организма, следовательно, он определяет фармакокинетические свойства препарата и его фармакодинамическую активность. Таким образом, изменение состава соли клопидогрела может потенциально изменить его физико-химические свойства и повлиять на клиническую эффективность и безопасность[23].
Оригинальный клопидогрел представляет собой гидросульфат. Он находится в кристаллической форме и обладает улучшенной растворимостью по сравнению с основанием клопидогрела[24]. На данный момент в Российской Федерации все зарегистрированные дженерики клопидогрела являются клопидогрелом гидросульфатом. Однако в других странах разрабатываются и другие соли, проводятся исследования их фармакотерапевтической эквивалентности оригинальному клопидогрелу гидросульфату.
В проспективном двухэтапном многоцентровом открытом клиническом исследовании сравнивались эффективность и безопасность клопидогрела бесилата и клопидогрела гидросульфата (оригинальный клопидогрел). Скрининг прошли 1864 пациента, из них 1800 рандомизировали в группу клопидогрела гидросульфата и группу клопидогрела бесилата. В анализ включили 1557 больных. Первичная конечная точка эффективности была составной и включала инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сосудистых причин, а за первичную конечную точку безопасности принималась частота кровотечений.
Через 12 месяцев наблюдения не выявлены различия между клопидогрелом бесилатом (n = 759) и клопидогрелом гидросульфатом (n = 798) в первичных конечных точках эффективности и безопасности (ОШ = 0,70; 95%-ный ДИ: 0,41–1,21 и ОШ = 0,81; 95%-ный ДИ: 0,51–1,29 соответственно). Анализ эффективности и безопасности в подгруппах, которые были определены в соответствии с квалификационным диагнозом, также не показал значимые различия[25].
В другом исследовании сравнивалось антитромбоцитарное действие клопидогрела бесилата и клопидогрела гидросульфата у пациентов со стабильной ИБС. Больные со стабильным заболеванием коронарной артерии (n = 101) (стеноз поражения коронарных артерий, определяемый ангиографически, 30–70%) рандомизированы в группу клопидогрела гидросульфата (n = 50) и группу клопидогрела бесилата (n = 51). После рандомизации была назначена нагрузочная доза препарата 600 мг, а мониторинг антиагрегантного эффекта проводился через 12–14 ч с помощью теста VerifyNow. В ходе исследования не обнаружены различия в антитромбоцитарном ответе между группами[26].
В исследовании M. Oberhänsli и соавт. сравнивалась терапевтическая эффективность разных солей клопидогрела: клопидогрела бисульфата, клопидогрела гидрохлорида, клопидогрела бесилата и прасугрела. Пациенты с ИБС после имплантации стентов в случайной последовательности получали тестируемые вещества. Функцию тромбоцитов оценивали с помощью анализатора после начальной нагрузки (600 мг) и на 10-й день после каждого периода лечения. В исследование вошли 60 пациентов (средний возраст — 69 ± 10 лет; 50 мужчин).
Разные соли клопидогрела вызывали аналогичное ингибирование реактивности тромбоцитов, а прасугрел обеспечивал лучшее подавление функции тромбоцитов (10 ± 11 Ед против 31 ± 25 Ед для бисульфата клопидогрела, р < 0,001)[27].
В ходе многоцентрового проспективного открытого рандомизированного исследования сравнивали антиагрегантную эффективность и переносимость дженерического препарата клопидогрела Нападизилата (соль 2-нафталинсульфоновой кислоты) и оригинального клопидогрела. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 20 до 85 лет, перенесшие чрезкожное коронарное вмешательство с имплантацией стента с лекарственным покрытием в течение более 3 месяцев до начала исследования. Пациенты были рандомизированы на группу оригинального клопидогрела (n = 56) и группу дженерика (n = 59). Все больные одновременно дополнительно получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг/сут. Антиагрегантная активность изучена с использованием теста VerifyNow.
В ходе исследования не получены статистически значимые различия в антиагрегантной активности оригинального и воспроизведенного клопидогрела, а также в частоте случаев смерти, госпитализации по поводу повторного инфаркта миокарда и серьезных неблагоприятных событий[28].
В другом исследовании 86 пациентов с ОКС в анамнезе через месяц после обострения были рандомизированы на две группы для продолжения приема клопидогрела гидросульфата (оригинальный препарат) (n = 41) или для перехода на клопидогрела бесилат в дозе 75 мг/сут (n = 45). До рандомизации и через 6 месяцев после лечения у пациентов определяли агрегацию тромбоцитов, фосфорилирование сосудорасширяющего фосфопротеина, экспрессию Р-селектина и конъюгаты тромбоцитов с лейкоцитами. Никакой разницы ни в одном из изученных параметров тромбоцитов в группах не наблюдалось ни до рандомизации, ни после 6 месяцев лечения[29].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В большинстве исследований при оценке терапевтической эквивалентности (влияния на агрегационную способность тромбоцитов и на риск развития инфаркта миокарда) оригинального и воспроизведенных клопидогрелов доказана их взаимозаменяемость. Однако стоит обратить внимание, что в ряде случаев данные получены в небольших наблюдательных исследованиях, поэтому к их результатам стоит относиться с осторожностью. Для окончательного подтверждения терапевтической эквивалентности оригинального и воспроизведенных клопидогрелов необходимо проведение более крупных клинических исследований.
Поступила: 08.10.2020
Принята к публикации: 16.11.2020
_______
1 Государственный реестр лекарственных средств. Клопидогрел. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber = &MnnR = Клопидогрел&lf = &TradeNmR = &OwnerName = &MnfOrg = &MnfOrgCountry = &isfs = 0&isND = 0&order = RegDate&orderType = desc&RegType = 1&pageSize = 10&pageNum = 1 (дата обращения — 15.06.2020).
