Под термином «критическое состояние» (КС) понимают состояние пациента, при котором необходима коррекция жизненно важных функций организма человека или замена их в общей системе интенсивного лечения[8]. Проявления КС, как правило, неспецифичны, т. е. сходные и однотипные нарушения функций отдельных органов или деятельности целых систем организма возникают и развиваются под воздействием различных этиологических факторов. Отмечено, что при септическом шоке, у больных с острым коронарным синдромом, инсультом, массивной кровопотерей, разлитым гнойным перитонитом или деструктивным панкреатитом, ожогами, отравлениями и другой патологией возникают схожие синдромы. Это может быть острая недостаточность кровообращения, острый респираторный дистресс-синдром, коматозное состояние, различные варианты печеночной и почечной недостаточности и т. д. Возникновение синдромов, как правило, не связано с характером заболевания, от вида патологии скорее зависят сроки и частота их возникновения. Поэтому в основу рассмотрения КС в современной медицине положен синдромный подход.
Кроме того, при КС, как правило, не наблюдается возникновение одного изолированного синдрома, состояние «критического» больного характеризуется комплексом патологических синдромов. Обычно выявляются признаки несостоятельности не одного, а нескольких органов или поражение различных звеньев физиологических систем. Например, система транспорта кислорода может нарушаться не только в результате повреждения легких, но и вследствие недостаточности кровообращения либо патологических изменений метаболизма. При острой печеночной недостаточности в результате поражения печени возникает не только глубокое расстройство метаболических функций, но и нарушение нервной деятельности. Для описания состояния поражения органов и систем при КС в литературе появился термин «полиорганная недостаточность» (ПОН). Важно подчеркнуть, что большинство пациентов в КС умирает не от острых катастроф, а от проявления недостаточности многих органов.
На начальных этапах развития КС поражения органов и систем носят функциональный характер и, как правило, бывают обратимыми при проведении патогенетически обоснованной терапии. Далее вследствие прогрессирования основного заболевания или неадекватной терапии поражение органов и систем принимает деструктивный характер, и прогноз основного заболевания становится сомнительным. Профилактические мероприятия при КС бывают гораздо эффективнее, чем лечебные.
Патогенез возникновения и течения ПОН крайне сложен и до конца не ясен. Важнейшим этиологическим фактором полиорганной дисфункции является гипоксия, развивающаяся вследствие нарушений микроциркуляции, интоксикационных расстройств и иммунного конфликта. В условиях гипоксии происходит переключение с аэробного на анаэробный путь синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) — основного источника энергии в организме человека. Анаэробный путь менее эффективен с точки зрения получения энергетических субстратов и приводит к накоплению большого количества молочной кислоты и развитию внутриклеточного ацидоза. Восстановление перфузии и доставки кислорода к ранее ишемизированным тканям сопряжено с феноменом реперфузионных повреждений, который связан с генерацией активированных форм кислорода (АФК). АФК способны повреждать как внутриклеточные структуры (митохондрии, ДНК и т. д.), так и мембраны клетки. Стоит заметить, что в условиях гипоксии происходит активация множества систем (кининовой, комплемента, коагуляции), а также периферических клеток крови — нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, макрофагов. При этом наблюдается выброс большого количества крайне агрессивных медиаторов, что образно рассматривается как «метаболическая анархия». Вот почему вопросам метаболической терапии при КС в последнее время уделяется пристальное внимание. Отдельной темой обсуждения коррекции нарушений обмена веществ при ПОН является использование L-карнитина ввиду его многокомпонентного влияния на метаболические процессы.
Карнитин — природное вещество, близкое к витаминам группы В (витамин Вт), — впервые было выделено из мышечной ткани в 1905 г. отечественными учеными В. С. Гулевичем и Р. П. Кримбергом. В 1927 г. посредством лабораторного синтеза была установлена его химическая структура. Биологической активностью обладает L-изомер карнитина, или L-карнитин (левокарнитин), который частично образуется в организме, а частично поступает с пищей. В 1958 г. L-карнитин был синтезирован в лабораторных условиях, и это послужило мощным стимулом для изучения его эффектов. В 1980-е годы L-карнитин стал коммерчески доступным, с тех пор отмечается рост числа публикаций о его влиянии на метаболизм при различных заболеваниях[1, 3].
Востребованность L-карнитина связана с его участием в энергетических процессах, протекающих в митохондриях. Основная метаболическая функция L-карнитина — транспорт длинноцепочечных жирных кислот через митохондриальную мембрану. В митохондриях они подвергаются β-окислению и дальнейшему метаболизму с образованием АТФ. Причем интенсивность синтеза АТФ зависит от скорости поступления жирных кислот внутрь митохондрий. Ключевым участником этого процесса является L-карнитин, который выступает в роли челнока, перенося длинноцепочечные жирные кислоты через мембрану. Таким образом, от содержания L-карнитина в клетках зависит эффективность энергетического обмена с участием жиров[21]. Кроме того, L-карнитин включен в модуляцию внутриклеточного гомеостаза кофермента А в матриксе митохондрий, дезинтоксикацию избытка уксусной и ряда других органических кислот, а также принимает участие в гликолизе, обмене кетоновых тел и холина[27]. Важно заметить, что D-форма карнитина, а также смесь D- и L-изомеров токсичны, поэтому в клинике можно использовать только L-карнитин[10].
В нормальных условиях L-карнитин содержится во всех органах, в особенно больших количествах — в тканях, требующих высокого энергетического обеспечения: в мышцах, миокарде, мозге, печени и почках. Потребность в L-карнитине у взрослых людей при обычных обстоятельствах варьирует от 200 до 500 мг/сут, а в условиях стресса и патологических состояний может увеличиваться в несколько раз. За счет эндогенного синтеза обеспечивается около 10% потребности в L-карнитине[10]. В России L-карнитин представлен в виде лекарственного средства Элькар (компания ПИК-ФАРМА), которое выпускается как для приема per os, так и для парентерального введения, что особенно важно для больных в КС.
Недостаточность L-карнитина может иметь различные причины. Врожденный дефицит связан с генетически детерминированным аутосомно-рецессивным дефектом L-карнитина, что проявляется резкой мышечной слабостью и гипотонией, тяжелой кардиомиопатией, жировой дистрофией печени и почек. Вторичный дефицит встречается гораздо чаще и обусловливается как недостаточным поступлением с пищей, так и повышенным потреблением при заболеваниях[1, 12, 20].
Участие L-карнитина в процессах энергообмена клетки, а также подтвержденное экспериментальными данными снижение его уровня при целом ряде синдромов и заболеваний (ИБС, шок, почечная/печеночная недостаточность и т. д.) послужили основаниями для широкого использования L-карнитина в клинической практике[23–25].
ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ
Наиболее известной работой, продемонстрировавшей эффективность L-карнитина при остром инфаркте миокарда (ОИМ), является рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование CEDIM-2, выполненное в Италии[26]. Изначально для достижения целей исследования планировалось набрать 4000 больных ОИМ, однако из-за недостаточной скорости набора пациентов число участников было снижено до 2300 человек. Все больные получали лечение ОИМ в соответствии со стандартами. Тромболизис был проведен в 78% случаев в контрольной группе (с применением плацебо) и в 76,9% случаев — в основной (с использованием L-карнитина), внутрикоронарное вмешательство выполнялось соответственно в 10,9% и 11,9% случаев. Плацебо или L-карнитин назначали внутривенно по 9 г/сут в течение 5 дней, далее per os по 4 г/сут. Основной комбинированной конечной точкой являлась частота развития сердечной недостаточности или летального исхода, дополнительной точкой — смертность в течение 5 дней. За 6 месяцев в контрольной и основной группах умерли соответственно 75 и 67 больных. Разница в показателе летальности за этот период составила 12% и не имела статистической значимости (р = 0,26). Однако летальность в первые 5 дней была значимо ниже в группе L-карнитина в сравнении с плацебо (2,3% и 3,8% соответственно, р = 0,041). Таким образом, авторы получили данные о снижении ранней смертности у пациентов с ОИМ. Следует отметить, что по предварительным расчетам, выполненным до начала исследования, для получения статистически значимых различий в достижении первичной конечной точки (снижение летальности на 20% в течение 6 месяцев) требовалось набрать не менее 4000 больных. В целом исследование дало положительный результат — снижение ранней летальности от ОИМ при добавлении L-карнитина к стандартной терапии.
Отечественные ученые исследовали эффективность L-карнитина (Элькар раствор для внутривенного и внутримышечного введения, компания ПИК-ФАРМА) у пациентов с ОИМ передней локализации (критерий включения — снижение фракции выброса (ФВ) менее 40%)[9]. Контрольную группу составили 24 пациента со стандартным лечением, основную — 35 пациентов, которым помимо этого ежедневно в течение 5 дней проводили внутривенные инъекции L-карнитина по 500–1000 мг в 100 мл физиологического раствора. В результате исследования было установлено, что у больных, получающих L-карнитин, средняя длительность пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) имеет тенденцию к снижению по сравнению с контролем, а ФВ ЛЖ к 5–7-м суткам от начала введения препарата ускоренно нарастает относительно таковой у пациентов контрольной группы: рост с 35,5 ± 0,9% до 45,4 ± 1,2% против роста с 35,8 ± 0,7% до 40,1 ± 0,9% (р < 0,05). Выявлен дозозависимый эффект L-карнитина — статистически значимая положительная корреляция суммарной дозы препарата, полученной каждым пациентом, с ФВ ЛЖ, повторно определенной на 5–7-е сутки заболевания (r = 0,67; р < 0,05). Механизм действия L-карнитина авторы объясняют наличием у него кардиопротективных мембраностабилизирующих свойств, что подтверждается ускоренным снижением средней активности кардиоспецифических ферментов крови — МВ-фракции креатинфосфокиназы (КФК) на 3–5-е сутки заболевания (р < 0,05), а также общей КФК (р < 0,05) и тропонина T (р < 0,01).
Положительное влияние L-карнитина на течение ОКС продемонстрировано М. Г. Глезер и соавт.[4–6]. В двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование были включены 58 больных с ОКС[6]. Пациентам первой группы в течение 3 суток внутривенно назначали L-карнитин (Элькар раствор для внутривенного и внутримышечного введения, компания ПИК-ФАРМА) по 2 г 2 раза в сутки, далее в течение 11 дней — по 2 г/сут; больным второй группы — плацебо. У всех больных на 1–3-и сутки и на 12–15-е сутки от момента поступления в стационар оценивали структурные и функциональные показатели сердца при проведении ЭхоКГ. Введение L-карнитина на протяжении 12–15 дней приводило к статистически значимому уменьшению конечно-систолического и конечно-диастолического объемов сердца (КСО и КДО: p = 0,04 и p < 0,001 соответственно), в то время как при введении плацебо значимо увеличился КДО (р = 0,0004), а изменение КСО не имело статистической значимости. Наряду с этим у больных со сниженной ФВ ЛЖ при назначении L-карнитина регистрировали ее возрастание. При выполнении тканевой доплерографии обнаружили, что L-карнитин, в отличие от плацебо, улучшает скорость движения отдельных сегментов ЛЖ, это свидетельствовало о более раннем восстановлении его сократительной функции. На основании полученных данных авторами сделан вывод, что применение L-карнитина уменьшает выраженность постинфарктного ремоделирования сердца[6].
Кроме того, у этих же пациентов изучили влияние L-карнитина на корригированный интервал QT (QTc) и дисперсию QTc. Известно, что увеличение QTc рассматривается как маркер неблагоприятного прогноза, а рост дисперсии QTc отражает электрическую нестабильность миокарда, которая может явиться субстратом для возникновения угрожающих жизни аритмий при ОКС. Добавление L-карнитина к стандартной терапии ОКС уже на 2-й день статистически значимо уменьшило выраженность дисперсии QTc, и к 12–14-м суткам снижение дисперсии QTc составило –46,9 ± 12,4%, тогда как в группе больных, получавших только стандартную терапию, снижение было значимо меньше: –19,3 ± 28,3% (p < 0,000), — т. е. внутривенное введение L-карнитина в ранние сроки ОКС ускоряло процессы восстановления региональной однородности реполяризации желудочков[4]. В целом в группе L-карнитина наблюдали снижение QTc к 12–14-му дню терапии с 457,5 ± 39,5 мс до 413,2 ± 30,5 мс (p < 0,0001), при назначении плацебо динамика не достигала статистической значимости. У пациентов с исходным QTc более 400 мс снижение интервала было значимым в обеих группах, но в группе L-карнитина оно регистрировалось с первых суток, а в группе плацебо — с седьмых. При исходном QTc менее 400 мс значимое снижение QTc отмечалось лишь в группе L-карнитина, где оно начиналось с 7-х суток. Таким образом, по данным исследования, внутривенное назначение больным с ОКС L-карнитина приводит к уменьшению интервала QTc, который рассматривается как маркер неблагоприятного исхода заболевания[5].
Обобщая результаты публикаций, посвященных применению L-карнитина у пациентов с ОКС, необходимо отметить его положительный эффект в ранние сроки терапии и хорошую переносимость.
МОЗГОВОЙ ИНСУЛЬТ
Наличие у L-карнитина антиоксидантных свойств и способности предотвращать апоптоз оказалось полезным для больных с мозговым инсультом. В открытом параллельном проспективном сравнительном контролируемом рандомизированном исследовании изучали эффективность различных схем назначения L-карнитина в сравнении с плацебо[2]. Больным первой группы L-карнитин (Элькар раствор для внутривенного и внутримышечного введения, компания ПИК-ФАРМА) в течение 10 дней вводили внутривенно в дозе 1000 мг/сут за два приема, далее переходили на пероральное применение, во второй группе применяли L-карнитин в дозе 3000 мг/сут (по 1500 мг 2 раза в день) внутривенно 10 дней с последующим переходом на прием per os, в контрольной группе L-карнитин не назначали. Тяжесть и течение инсульта оценивали на основании клинических признаков, баллов по шкале NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale — шкала инсульта Национального института здоровья США), индекса Бартелла, данных МРТ. Все пациенты получали максимально унифицированную терапию в соответствии с рекомендациями Европейской организации по проблемам инсульта (European Stroke Network).
В результате исследования удалось установить, что применение L-карнитина в качестве нейропротектора начиная с первых суток заболевания позволяет уменьшить сроки восстановления пациентов, а следовательно, способствует более быстрой их активизации и уменьшению количества осложнений, связанных с длительной вынужденной иммобилизацией[2]. Наиболее выраженный регресс неврологической симптоматики и наиболее полное функциональное восстановление отмечались у пациентов с кардиоэмболическим инсультом. По мнению авторов, это связано с выраженным кардиопротективным действием L-карнитина. Улучшая метаболизм миокарда, он способствует поддержанию адекватной системной гемодинамики у пациентов с кардиальной патологией. Выбранный способ его введения (внутривенно в течение первых 10 суток с последующим переходом на внутренний прием) показал достаточную эффективность. При этом существенного различия между дозами 1 и 3 г/сут выявлено не было. Вероятно, это связано с избыточностью дозы 3 г/сут, можно предположить, что доза L-карнитина 1 г/сут является необходимой и достаточной для пациентов в остром периоде ишемического инсульта.
ОСТРЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Интересными представляются данные о применении L-карнитина (Элькар раствор для внутривенного и внутримышечного введения, компания ПИК-ФАРМА) на догоспитальном этапе у больных с острой формой патологии ЦНС[7]. В исследование включили пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), транзиторными ишемическими атаками (ТИА) и другими острыми цереброваскулярными поражениями (ОЦВП), если они сопровождались какой-либо формой угнетения сознания или астеновегетативными расстройствами на фоне соматической патологии. В группе L-карнитина ОНМК диагностировали у 67 больных, ТИА — у 12, другую ОЦВП — у 16 человек. В контрольной группе соотношение нозологий по числу больных составляло 48 : 9 : 19. L-карнитин на догоспитальном этапе назначали в дозе 1000 мг внутривенно на физиологическом растворе, в дальнейшем рекомендовали принимать внутрь. Эффективность терапии L-карнитином оценивали на основании объективных (гемодинамика, неврологическая симптоматика) и субъективных данных (жалобы, изменение поведенческих реакций и эмоциональные проявления).
В результате исследования у 52,6% больных группы L-карнитина наблюдали очевидный положительный эффект, у 17,9% — умеренно положительный, у 29,5% изменений в состоянии не было[7]. В контрольной группе динамики в неврологической симптоматике и психоэмоциональном статусе не зафиксировали. При детальном анализе наилучший эффект от L-карнитина выявили у пациентов с угнетением сознания в виде оглушения или сомноленции; у больных в коматозном состоянии статистически значимых улучшений в состоянии пациентов не обнаружили. В заключение авторы делают вывод о целесообразности использования L-карнитина у больных с ОЦВП на догоспитальном этапе с последующим продолжением его приема.
СЕПСИС
Имеется опыт успешного применения L-карнитина при сепсисе с обнадеживающими результатами исследований. Еще в 1991 г. была опубликована работа, свидетельствовавшая о положительном влиянии этого лекарственного средства на показатели гемодинамики и оксигенацию при ПОН[15].
В исследовании, представленном в 2014 г., приводятся данные о результатах изучения эффективности L-карнитина в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у больных септическим шоком[22]. У всех пациентов выраженность ПОН, оцененная по шкале SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment Score — шкала оценки органной недостаточности, связанной с сепсисом), превышала 5 баллов. Пациентам первой группы при поступлении в ОРИТ внутривенно болюсно вводили 4 г L-карнитина в течение 2–3 минут, далее 8 г в 1000 мл физиологического раствора в течение 12 часов; больным второй группы — плацебо. Первичной целью исследования считали снижение выраженности ПОН по шкале SOFA на 2 балла через 24 часа от начала терапии, вторичной целью — выживаемость пациентов.
Через 24 часа тяжесть состояния снизилась на 2 балла у 7 из 16 пациентов в группе L-карнитина и у 8 из 15 больных в группе плацебо (p = 0,59), через 48 часов эти показатели составили соответственно 10/16 и 7/15 и тоже не имели статистически значимых различий (p = 0,37)[22]. Однако показатели 28-дневной летальности были значимо ниже в группе L-карнитина: 4/16 против 9/15 (р = 0,048). Летальность в течение года по группам не различалась (p = 0,06). Серьезных побочных эффектов при назначении L-карнитина в исследовании не выявлено. Авторы считают обнадеживающим снижение 28-дневной летальности у больных септическим шоком и предлагают провести исследования эффективности L-карнитина с включением большего числа пациентов.
ПОЧЕЧНАЯ И ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
У больных с печеночной недостаточностью, развившейся на фоне цирроза печени, был выявлен дефицит L-карнитина. Одновременно у всех пациентов регистрировали признаки печеночной энцефалопатии различной выраженности. В клинических исследованиях установлено, что назначение L-карнитина сопровождается снижением степени печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени[13, 18]. Эффективность L-карнитина была изучена также в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 24 пациентов с печеночной комой[19]. Больным первой группы (n = 13) назначали L-карнитин внутривенно, а больным второй группы (n = 11) — плацебо. В группе L-карнитина у 10 больных наблюдали положительную динамику по уровню сознания и у 8 пациентов отметили позитивные сдвиги на электроэнцефалограмме. В группе сравнения стандартная терапия сопровождалась снижением признаков энцефалопатии лишь у 2 пациентов. Авторы связывают положительные эффекты L-карнитина с его способностью улучшать энергетический баланс клеток.
Значимые изменения уровня L-карнитина выявлены у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), что обусловлено как снижением синтеза L-карнитина, так и элиминацией во время процедуры гемодиализа (ГД). Установлено, что потери L-карнитина за одну процедуру ГД могут составлять 190–2100 ммоль[11]. Частыми осложнениями у больных ХПН, находящихся на ГД, являются гипотензия и мышечные судороги. Имеются работы, подтверждающие позитивное влияние L-карнитина на частоту возникновения и выраженность этих осложнений. Так, в слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у больных ХПН, находящихся на ГД, было изучено влияние L-карнитина на показатели гемодинамики[16]. Установлено, что под влиянием терапии L-карнитином концентрация этого вещества в плазме статистически значимо возрастает: по данным исследования, она увеличилась с 22,3 ± 7,1 до 140,3 ± 57,5 ммоль/л, а у пациентов, получавших плацебо, — с 15,8 ± 2,8 до 94,8 ± 50,4 мкмоль/л. Одновременно в группе L-карнитина регистрировали увеличение фракции выброса с 61,8 ± 16,0% до 64,4 ± 13,8% (p < 0,05 в сравнении с исходными данными), а также значимое снижение частоты эпизодов гипотонии[16]. В другом плацебо-контролируемом исследовании у больных с терминальной стадией почечной недостаточности была показана способность L-карнитина снижать частоту мышечных судорог[17].
В 2003 г. были опубликованы результаты конференции Национального почечного фонда США (National Kidney Foundation), посвященные консенсусу по L-карнитину, которые позволили сделать следующие выводы: 1) несмотря на ограниченное количество исследований по применению L-карнитина у больных ХПН, находящихся на ГД, специалисты склоняются к целесообразности назначения его пациентам в связи со множеством положительных эффектов в отношении возникающих при ГД осложнений; 2) многие исследования демонстрируют снижение эпизодов гипотензии во время ГД[14].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящий момент не вызывает сомнения важная роль L-карнитина в энергетическом обеспечении клеток организма человека в нормальных условиях и при заболеваниях. При целом ряде жизнеугрожающих состояний отмечен дефицит L-карнитина вследствие его повышенного потребления и потерь. Имеются убедительные данные о пользе назначения препаратов L-карнитина, прежде всего парентерально, при критических состояниях. Безусловно, дальнейшие исследования позволят выработать оптимальные схемы терапии с включением L-карнитина для широкого спектра нозологий.
