Генетические предикторы развития вегетативной дисфункции

ВВЕДЕНИЕ

Дисфункция вегетативной нервной системы (ВНС) является распространенным заболеванием[1]. Симптомы вегетативных нарушений обширны, разнообразны и часто неспецифичны. Только у 10–25% пациентов вегетативная дисфункция диагностируется при первом посещении, у остальных она может быть выявлена лишь годы спустя[2].

В структуре ВНС выделяют два анатомически и функционально различных структурных отдела: сегментарный, представленный периферическими вегетативными нервами и сплетениями, боковыми рогами спинного мозга и вегетативными ядрами ствола мозга, и надсегментарный, представленный верхними отделами ствола мозга, гипоталамусом, лимбической системой и ассоциативной корой больших полушарий головного мозга. При этом если функции сегментарного отдела в большей степени ограничиваются поддержанием гомеостаза покоя, то надсегментарный отдел отвечает преимущественно за адаптационно-компенсаторные реакции организма[3].

Клинически вегетативные нарушения можно разделить на три синдрома[4].

1. Синдром периферической вегетативной недостаточности, возникающий при поражении боковых рогов спинного мозга, вегетативных ганглиев, периферических нервных волокон. Клинически он проявляется патологией со стороны внутренних органов, чаще всего ЖКТ и сердечно-сосудистой системы.

2. Ангиотрофоалгический синдром, возникающий из-за повреждения вегетативных волокон крупных периферических нервов и проявляющийся в основе своей в виде локальных вегетативных расстройств в конечностях (трофических расстройств, изменения окраски и тургора кожи, отеков).

3. Психовегетативный синдром являет собой полисистемные вегетативные расстройства, возникающие в результате нарушения функций надсегментарного отдела ВНС под воздействием психических стрессоров[4].

Тревога и расстройства, связанные со стрессом, относятся к числу наиболее распространенных невротических нарушений. Хотя исследования семей и близнецов показывают, что и генетические факторы, и факторы окружающей среды играют важную роль в их этиологии, генетические основы тревожных и связанных со стрессом расстройств изучены недостаточно[5].

Повышенная тревожность способствует изменению тонуса симпатической нервной системы, повышает прессорные реакции, выброс катехоламинов, что вызывает дисбаланс в ВНС. Дисбаланс в состоянии отделов ВНС наблюдается при различных заболеваниях, его сопровождают и другие изменения функционального и морфологического характера, что приводит к ухудшению самочувствия больных, а в итоге — к снижению качества жизни и развитию нарушений в психоэмоциональной сфере[6].

В настоящее время несомненный интерес представляют поиск и изучение генетических предикторов развития невротических нарушений, в частности тревожно-депрессивных расстройств.

Предполагается, что ключевую роль в появлении депрессии играет дисфункция моноаминов (серотонина, дофамина и норэпинефрина) — нейромедиаторов нейротрансмиттерных систем мозга человека[7].

Серотонинергическая система имеется большое значение в регуляции социального поведения. Носительство однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов, ответственных за обмен серотонина, в том числе генов HTR2C и HTR2A, может обусловливать развитие депрессии и повышенной тревожности[8].

Одним из кандидатов в предикторы развития депрессивных расстройств является ген, кодирующий 2С рецептор серотонина, также имеющий ассоциации с реакцией кортизола и поведенческими изменениями[9].

В ряде исследований показано, что носители аллеля С гена HTR2C имеют более сфокусированный аффект в ответ на стресс, неадаптивные реакции на стресс[10] и более высокий риск развития рецидивирующей депрессии и биполярного расстройства[11].

Однако исследования взаимосвязи носительства ОНВ генов, кодирующих нейротрансмиттеры и/или их рецепторы, с развитием невротических проявлений вегетативных нарушений у жителей Восточной Сибири ранее не проводились.

Цель исследования: изучить ассоциацию носительства rs6318 гена HTR2C, rs6313 гена HTR2А, rs4680 гена COMT, rs3785143 гена SLC6A2, rs1799913 гена TPH1, rs7997012 гена HTR2A с развитием невротических расстройств у лиц юношеского возраста, проживающих в Красноярском крае.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (протокол № 64/2015).

В исследование включены 133 клинически здоровых добровольца-европеоида, проживающих на территории Красноярского края. Возраст участников варьировал от 16 до 24 лет.

Молекулярно-генетические исследования проведены на базе лаборатории медицинской генетики (д. м. н., доцент Д.В. Дмитренко) ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России.

Произведено психологическое тестирование с использованием опросника депрессивной симптоматики Бека, шкалы социально-ситуативной тревоги О. Кондаша в модификации А.М. Прихожана, Госпитальной шкалы тревоги и депрессии.

Изучены ассоциации носительства ОНВ rs7997012 гена HTR2A, rs6318 гена HTR2C, rs6313 гена HTR2A, rs4680 гена COMT, rs3785143 гена SLC6A2, rs1799913 гена TPH1 с невротическими нарушениями (тревожностью и субклинической депрессией).

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Statistica v. 7.0 (StatSoft, США). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Частота носительства ОНВ генов HTR2A, HTR2А, HTR2C, TPH1, SLC6A2, COMT у лиц юношеского возраста, проживающих в Красноярском крае, приведена в таблице 1.

Таблица 1

Частота носительства однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов HTR2A, HTR2А, HTR2C, TPH1, SLC6A2, COMT у лиц юношеского возраста — жителей Красноярского края

Частота носительства исследуемых ОНВ генов HTR2А, TPH1, SLC6A2, COMT у лиц юношеского возраста, проживающих в Красноярском крае, соответствует закону равновесия Харди — Вайнберга.

Частота носительства изучаемых ОНВ генов в мире представлена в таблице 2.

Таблица 2

Частота носительства однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов HTR2A, HTR2А, HTR2C, TPH1, SLC6A2, COMT в мире[12]

У жителей Красноярского края выявлена более высокая частота носительства гомозиготного генотипа АА rs7997012 и генотипа GG rs6313 гена HTR2A в сравнении с таковой в общемировой популяции в целом (21,39 против 9,7%; 46,72 против 20,4% соответственно). Распределение носительства полиморфных вариантов генов rs6318 гена HTR2C, rs4680 гена COMT, rs3785143 гена SLC6A2 у жителей Красноярского края сопоставимо с показателями мировых исследований[13].

По данным многофакторного анализа, найдена ассоциация носительства аллеля G гена COMT (отношение шансов (ОШ) = 2,784; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,291–6,001; χ² = 6,986; р = 0,009) и генотипа АG (ОШ = 2,208; 95% ДИ: 1,032–4,724; χ² = 16,716; р < 0,001) с субклинической депрессией по суммарному показателю шкалы Бека (табл. 3).

Таблица 3

Ассоциация носительства генотипов и аллелей гена COMT с уровнем депрессивной симптоматики

Примечание. Здесь и в таблице 4 больные разделены на группы с наличием или отсутствием депрессивной симптоматики.

Носительство генотипа СС rs1799913 гена ТРН1 повышает риск учебной тревожности в 3 раза (ОШ = 3,011; 95% ДИ: 1,138–7,967; χ² = 7,622; р = 0,023) (табл. 4).

Таблица 4

Ассоциация носительства генотипов и аллелей гена TPH1 с уровнем учебной тревожности

Статистически значимые ассоциации носительства ОНВ rs7997012 гена HTR2A, rs6318 гена HTR2C, rs6313 гена HTR2А, rs3785143 гена SLC6A2 с тревожностью и субклинически значимой депрессией, по данным многофакторного анализа, отсутствуют (p > 0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

Нами обнаружена ассоциация носительства аллеля G и генотипа АG гена COMT с субклинической депрессией по суммарному показателю шкалы Бека, что подтверждает значимость носительства полиморфных вариантов данного гена в формировании депрессии, и это согласуется с результатами других авторов.[14–22].

В открытой популяции населения 25–44 лет при случайной выборке из 224 мужчин и 217 женщин среди носителей генотипа G/G гена COMT высокий уровень депрессии встречался чаще, чем у носителей генотипа A/A. У последних высокий уровень депрессии наблюдался реже, чем у носителей генотипа G/A и носителей всех генотипов в целом. У носителей аллеля G более часто был высокий уровень депрессии, чем у носителей аллеля A[14].

Большое внимание уделяется связи rs6480 гена COMT и стресса как наиболее значимой. В исследовании T.О. Watanabe и соавт. (2017) показано, что носители генотипа AA более подтвержены и чувствительны к стрессовым факторам в детском и юношеском возрасте, что впоследствии приводит к стрессовым реакциям в более зрелом возрасте[16].

L. Ahmadi (2018) представил данные об ассоциации rs4680 гена COMT с шизофренией и биполярным расстройством I типа[23]. Однако большинство исследователей отмечают связь данного ОНВ с тревожно-депрессивными расстройствами. Так, носительство аллеля А значительно увеличивает риск депрессии[14, 17].

Однако поскольку в нашей выборке, в отличие от других исследований, находились люди с субклиническими проявлениями тревоги, значимая ассоциация гена COMT с тревожными расстройствами не обнаружена.

Гетерозиготное носительство rs4680 гена COMT может выступать в роли фактора риска склонности к агрессивному поведению, что показано в исследовании носительства различных генов у 205 добровольцев в возрасте 12–19 лет. Это может иметь особенное значение у лиц юношеского возраста, т. к. агрессивное поведение в юношеском возрасте может усугубиться в будущем, приводя к проявлению более серьезного насилия[18, 19].

Социальная изоляция значительно повышает риск агрессивного поведения[20]. Носители аллеля А гена COMT более остро реагируют на социальную изоляцию и проявляют более сильную агрессию[21]. Напротив, социальная интеграция снижает риск агрессивных проявлений[22].

При исследовании генетических предикторов развития депрессий обращает на себя внимание rs1799913 гена TPH1. Показана роль триптофангидроксилазы в созревании серотониновых нейронов в головном мозге[24].

В качестве важнейшего регулятора нервной системы выступает дофамин, от которого зависят поведение, вознаграждение[25], принятие решений[26], мотивация, эмоции[18], а также регуляция психомоторных функций[23].

Носительство генотипов СС и СА гена TPH1 связано с более высоким риском депрессивных эпизодов и различными видами зависимостей[27]. В исследуемой нами когорте показано статистически значимое усиление учебной тревожности у носителей генотипа СС.

Ген HTR2C является чрезвычайно важной мишенью для лекарств, используемых при лечении ряда психических расстройств, включая депрессию[10]. Кроме того, носительство rs6318 гена HTR2C связано с нарушением ответа на стресс и развитием депрессии, тяжестью депрессии и ответом на лечение фармакологическими антидепрессантами, стресс-индуцированным высвобождением дофамина. Существует ассоциация полиморфизма гена, кодирующего рецептор серотонина 2С, с депрессией и показателями качества жизни у пациентов перед операцией коронарного шунтирования[28].

В исследовании B.H. Brummett и соавт. (2012) показано, что носители аллелей С и G гена HTR2C имеют равные стартовые уровни кортизола. У носителей аллеля G гена HTR2C ниже уровень кортизола в крови, выделяющегося в ответ на стресс, грусть или гнев, и они испытывают менее сильный гнев и более слабые симптомы депрессии. Предположена также связь между увеличением экспрессии гена HTR2C и более высокой реактивностью амигдалы[29]. Таким образом, носительство аллеля C может способствовать риску возникновения депрессии как самостоятельно, так и при сочетании с жизненным стрессом, и представлять клиническую значимость для ранней диагностики депрессии[10].

Показан и более высокий уровень тревожности у носителей аллеля С rs6318 гена HTR2C как в группе пациентов с шизофренией, так и у психически здоровых лиц[30].

Серотониновые рецепторы 2А типа (5-HT2AR) являются важным звеном в патогенезе различных невротических расстройств. Однако вклад носительства разных ОНВ гена HTR2A в развитие депрессии носит противоречивый характер[13, 31].

Носительство ОНВ rs7997012, расположенного в интроне гена HTR2A, значимо ассоциациировано с эффективностью лечения циталопрамом и риском суицида при наличии эпизодов сексуального или физического насилия в детстве[32].

Однако при сравнении здоровых людей и пациентов с депрессией, в том числе с тяжелым депрессивным расстройством, в корейской, японской и финской популяциях какие-либо значимые связи развития депрессий с носительством ОНВ гена HTR2A не выявлены[33].

Носительство ОНВ rs6313, rs6314, rs7997012 гена HTR2A среди 197 здоровых испытуемых европейского происхождения статистически значимо не влияло на плотность 5-HT2A рецепторов в коре головного мозга, по данным позитронно-эмиссионной томографии[34].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Носительство аллеля G и генотипа АG rs4680 гена COMT ассоциировано с субклинической депрессией, а носительство генотипа СС rs1799913 гена ТРН1 повышает риск учебной тревожности в 3 раза. Таким образом, ОНВ данных генов можно рассматривать как предикторы невротических расстройств, значимые уже на субклиническом уровне.

Поступила: 14.07.2022

Принята к публикации: 29.09.2022