Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378
Ru
En

Влияние параметров диффузии на формирование в ткани области пороговых значений лекарственного препарата

Библиографическая ссылка: Нарциссов Я. Р., Машковцева Е. В., Бороновский С. Е. Влияние параметров диффузии на формирование в ткани области пороговых значений лекарственного препарата // Доктор.Ру. 2017. № 8 (137). С. 28–31.
Влияние параметров диффузии на формирование в ткани области пороговых значений лекарственного препарата
10 Августа 15:30

Цель исследования: выявить общие закономерности формирования в ткани области, содержащей лекарственный препарат в концентрации, превышающей пороговую.

Дизайн: открытое аналитическое сравнительное исследование.

Материалы и методы. Выполнено моделирование пространственно-временных градиентов концентрации лекарственных препаратов вблизи их источника (кровеносный сосуд или область инъекции). Для моделирования использован универсальный виртуальный фантом локальной области ткани. Результаты представлены в виде зависимостей размеров области диффузии с концентрацией, превышающей пороговое значение, от сочетания физико-химических параметров среды и плотности источников.

Результаты. Установлено, что вне зависимости от класса лекарственного препарата градиент диффундирующего вещества существенно снижается вблизи поверхности источника при условии, если отношение коэффициента диффузии к константе поглощения препарата тканью меньше квадрата среднего радиуса элементарного источника. Повышение плотности источников в фантоме будет приводить к увеличению области с повышенной концентрацией лекарственного средства. При этом превышение порогового уровня рассматриваемого вещества в упомянутой области в значительной степени зависит от фиксированного содержания лекарственного средства на поверхности источника.

Заключение. Для получения терапевтического эффекта от лекарственного средства в локальной области необходимо не только увеличивать дозу введения, но и применять химические соединения с оптимальным сочетанием диффузионных свойств.

Ключевые слова: диффузия метаболитов, лекарственные средства, пороговая доза.

Нарциссов Ярослав Рюрикович — к. ф.­м. н., доцент, заведующий сектором математического моделирования и статистической обработки результатов НУ НИИЦиМФ. 115404, г. Москва, ул. 6­я Радиальная, д. 24/14. E­mail: yarosl@biotic.dol.ru

Машковцева Елена Валерьевна — к. ф.­м. н., старший научный сотрудник сектора математического моделирования и статистической обработки результатов НУ НИИЦиМФ. 115404, г. Москва, ул. 6­я Радиальная, д. 24/14. E­mail: elenamash@gmail.com

Бороновский Станислав Евгеньевич — к. ф.­м. н., старший научный сотрудник сектора математического моделирования и статистической обработки результатов НУ НИИЦиМФ. 115404, г. Москва, ул. 6­я Радиальная, д. 24/14. E­mail: icmph@yandex.ru

При применении лекарственных препаратов особое внимание необходимо уделять эффективности и безопасности используемого средства. Баланс этих двух параметров формирует в фармакологии представление о пороговой дозе (или эффективном диапазоне). Минимальная пороговая величина характеризует содержание рассматриваемого химического соединения, при котором уже наблюдается терапевтический эффект, а при превышении максимальной дозы у пациента наблюдаются токсические явления. Чтобы обеспечить достижение в тканях эффективной дозы и ее поддержание в течение определенного временно’го периода, требуется подобрать наилучшие условия. Это особенно актуально в отношении психотропных лекарственных средств, для которых минимальное значение эффективной дозы не определено в достаточной степени [1, 2].

Для описания динамики изменения концентрации лекарственного средства в ткани необходимо использовать диффузионный подход. В качестве источников, как правило, выступают малые сосуды и средние капилляры. Ранее было показано, что симметричность геометрии элементарной бифуркации в значительной степени влияет на падение содержания метаболитов в прилегающих тканях [3]. Данное обстоятельство может являться существенным фактором при формировании локального ишемического очага [4]. В то же время возникает вопрос: возможно ли сформулировать общие закономерности для градиента медиатора, метаболита или ксенобиотика, возникающего вблизи сосуда, которые позволили бы предсказать превышение некоторого порогового значения концентрации в ткани. В данной работе предложен наглядный и простой способ оценки подобной ситуации на основании сопоставления физико-химических параметров.

Цель исследования: выявить общие закономерности формирования в ткани области, содержащей лекарственный препарат в концентрации, превышающей пороговую.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для получения общих зависимостей было использовано моделирование пространственно-временного распределения концентрации химического соединения в локальной области на примере универсального трехмерного фантома (рис. 1). В качестве математической постановки задачи применялась первая краевая задача для однородного уравнения диффузии с линейным стоком, решение которой для фантома биологического объекта было подробно описано ранее [5].

Рис. 1. Схематическое изображение универсального трехмерного виртуального фантома локальной области ткани. В качестве элементарного источника диффузии рассматривается сфера заданного радиуса — r0. Значения концентрации лекарственного средства оцениваются в узлах сетки из пространства диффузии. Сетка однородна и пересекает как пространство диффузии, так и область источника
r5_1.jpg 

Предполагалось, что на поверхности источника (источников) наблюдается однородное распределение лекарственного средства, приводящее к некоторому постоянному значению — Xo. Пороговое значение концентрации в области ткани обозначали как Xth. Область рассматриваемого биологического объекта (ρth), в которой концентрация лекарственного средства превышала пороговое значение, оценивали как отношение количества узлов трехмерной сетки (Nth) к общему числу узлов пространства диффузии (NΛ). Долю источников (ρϖ) определяли как отношение узлов сетки, попадающих в область источников (Nω), к общему числу узлов (Ntotal = NΛ + Nω). В качестве простейших параметров среды использовали коэффициент диффузии — D, коэффициент поглощения лекарственного средства тканью — k, а также радиус элементарного сферического источника — r0. Для наглядности выявления закономерности применяли безразмерный параметр, предложенный ранее [5]:
r5_3.jpg 
На основе полученных объемных пространственно-временных градиентов концентрации лекарственного средства проводили расчет доли узлов сетки с превышением значения Xth.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Зависимость доли узлов сетки пространства диффузии фантома, в которых концентрация лекарственного средства превышает некоторое пороговое значение, как функция от α, Xth и ρϖ представлена на рисунке 2.

Рис. 2. Зависимость доли узлов сетки пространства диффузии (ρth), в которых концентрация лекарственного средства превышает пороговое значение, от α и относительной пороговой концентрации (Xth/Xo) (А) и от α и доли пространства фантома, занимаемого источником (ρϖ) (Б)
r5_2.jpg 

В выбранной постановке задачи в любой точке фантома концентрация лекарственного средства не может превысить значение Xo. Данное обстоятельство не ограничивает общности рассуждений, но позволяет наглядно продемонстрировать, что при высокой способности вещества диффундировать и при низком его поглощении тканью (высокое значение D, низкое значение k — низкое значение α) даже относительно высокая пороговая концентрация будет достигаться в большей части фантома. Если же среда существенным образом «противится» формированию градиента (α > 1), то в большом количестве узлов будут достигаться только относительно невысокие концентрации. Чтобы добиться такого же эффекта, как и для легко диффундирующего соединения, необходимо существенно увеличить значение Xo.

Еще одним способом добиться расширения области с концентрацией выше пороговой является увеличение доли источника в фантоме, однако влияние данного параметра на представленность лекарственного средства в рассматриваемом образце в значительной степени уменьшается при возрастании α.

Полученные результаты указывают на существенное влияние масштаба диффузионного процесса на достижение более высокой концентрации. В частности, для препаратов с высоким r5_4.jpgможно получить α ˂ 1 за счет выбора области биологической системы и соответствующего фантома с низкой долей источника (ρϖ). Примеры некоторых лекарственных средств и соответствующих физико-химических параметров для различных тканей приведены в таблице. Из нее видно, что вне зависимости от типа соединения достаточно высокие относительные значения пороговых концентраций достигаются для систем вблизи артериол и венул (10–50 мкм).

Таблица
Экспериментальные значения коэффициентов диффузии и константы поглощения лекарственных средств в различных тканях
5_1.jpg 
Примечание. D — коэффициент диффузии; k — коэффициент поглощения лекарственного средства тканью.


Вопросы моделирования диффузии лекарственных препаратов в организме человека и животного являются важнейшим аспектом разработки лекарственных средств, и сегодня существует целый комплекс подходов к оценке выбора моделей в зависимости от вида лекарственной формы [15]. Представленный в работе подход позволяет дать простую рекомендацию практикующим врачам: если лекарственные средства принадлежат к одному классу химических соединений (являются производными какого-то одного соединения), наилучшим выбором для поддержания порогового содержания в ткани пациента будет препарат с наименьшим поглощением. Данное утверждение в первую очередь относится к препаратам с длительным курсом приема.

На основании полученных в работе результатов можно наглядно объяснить особенности применения психотропных препаратов. По мере проведения курса лечения подобными лекарственными средствами в ткани мозга происходит активация различных (в том числе неспецифических) систем, окисляющих ксенобиотики [16]. При неизменных остальных физико-химических параметрах это приводит к росту поглощения и, как следствие, к увеличению α, что, в свою очередь, обусловливает уменьшение области ткани, содержащей лекарственное средство в концентрации выше порогового значения. Для компенсации подобного эффекта, как упоминалось выше, необходимо увеличивать Xo, а это означает повышение дозы лекарства, принимаемого пациентом. Данное заключение полностью подтверждается результатами клинических наблюдений, в частности у больных, получавших терапию трициклическими антидепрессантами [17].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенный в работе теоретический анализ показал, что для получения терапевтического эффекта от лекарственного средства в определенной локальной области необходимо не только увеличивать дозу введения, но и применять химические соединения с оптимальным сочетанием диффузионных свойств. 

Влияние параметров диффузии на формирование в ткани области пороговых значений лекарственного препарата
10 Августа 15:30
ЛИТЕРАТУРА
  1. Remington G., Agid O., Foussias G., Ferguson L., McDonald K., Powell V. Clozapine and therapeutic drug monitoring: is there sufficient evidence for an upper threshold? Psychopharmacology (Berl.). 2013; 225(3): 505–18. DOI: 10.1007/s00213-012-2922-7.
  2. Kuroki T., Tanaka T. Threshold of application of antidepressant drugs for treatment of depressive disorder. Seishin Shinkeigaku Zasshi = Psychiatria et neurologia Japonica. 2015; 117(4): 269–76.
  3. Нарциссов Я. Р., Бороновский С. Е., Машковцева Е. В. Влияние геометрии ветвления сосудов на уровень трофических нарушений при формировании очага ишемии. Доктор.Ру. Неврология и Психиатрия. 2015; 5 (106): 18–20. [Nartsissov Ya.R., Boronovskii S.E., Mashkovtseva E.V. Vliyanie geometrii vetvleniya sosudov na uroven' troficheskikh narushenii pri formirovanii ochaga ishemii. Doctor.Ru. Nevrologiya i Psikhiatriya. 2015; 5(106): 18–20. (in Russian)]
  4. Nartsissov Y.R. Geometries of vasculature bifurcation can affect the level of trophic damage during formation of a brain ischemic lesion. Biochem. Soc. Trans. 2017; 45(5): 1097–103. DOI: 10.1042/BST20160418.
  5. Нарциссов Я. Р., Тюкина Е. С., Бороновский С. Е., Шешегова Е. В. Моделирование пространственно-временных распределений концентраций метаболитов в фантомах биологических объектов на примере пиальных оболочек головного мозга крыс. Биофизика. 2013; 58 (5): 887–96. [Nartsissov Ya.R., Tyukina E.S., Boronovskii S.E., Sheshegova E.V. Modelirovanie prostranstvenno-vremennykh raspredelenii kontsentratsii metabolitov v fantomakh biologicheskikh ob"ektov na primere pial'nykh obolochek golovnogo mozga krys. Biofizika. 2013; 58(5): 887–96. (in Russian)]
  6. Kakuji Tojo, Akiharu Isowaki. Pharmacokinetic model for in vivo/in vitro correlation of intravitreal drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 2001; 52(1): 17–24.
  7. Caldés A., Colom H., Armendariz Y., Garrido M.J., Troconiz I.F., Gil-Vernet S. et al. Population pharmacokinetics of ganciclovir after intravenous ganciclovir and oral valganciclovir administration in solid organ transplant patients infected with cytomegalovirus. Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53(11): 4816–24. DOI: 10.1128/AAC.00085-09.
  8. Weinberg B.D., Patel R.B., Exner A.A., Saidel G.M., Gao J. Modeling doxorubicin transport to improve intratumoral drug delivery to RF ablated tumors. J. Control. Release. 2007; 124(1–2): 11–9. DOI: 10.1016/j.jconrel.2007.08.023.
  9. Meulemans A., Paycha F., Hannoun P., Vulpillat M. Measurement and clinical and pharmacokinetic implications of diffusion coefficients of antibiotics in tissues. Antimicrob. Agents Chemother. 1989; 33(8): 1286–90.
  10. Spika J.S., Davis D.J., Martin S.R., Beharry K., Rex J., Aranda J.V. Interaction between chloramphenicol and acetaminophen. Arch. Dis. Child. 1986; 61(11): 1121–4.
  11. Lau A. Pharmacokinetics of metronidazole in hospitalized patients. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1986; 24(12): 643–5.
  12. Pruijn F.B., Sturman J.R., Sarath Liyanage H.D., Hicks K.O., Hay M.P., Wilson W.R. Extravascular transport of drugs in tumor tissue: effect of lipophilicity on diffusion of tirapazamine analogues in multicellular layer cultures. J. Med. Chem. 2005; 48(4): 1079–87.
  13. Xiaodong Zhou, Brian W. Pogue, Bin Chen, Tayyaba Hasanb. Analysis of effective molecular diffusion rates for verteporfin in subcutaneous versus orthotopic dunning prostate tumors. Photochem. Photobiol. 2004; 79(4): 323–31.
  14. Houle J.M., Andrew Strong A. Clinical pharmacokinetics of verteporfin. J. Clin. Pharmacol. 2002; 42(5): 547–57.
  15. Siepmann J., Siepmann F. Modeling of diffusion controlled drug delivery. J. Control. Release. 2012; 161(2): 351–62. DOI: 10.1016/j.jconrel.2011.10.006.
  16. Garciá-Suástegui W.A., Ramos-Chávez L.A., Rubio-Osornio M., Calvillo-Velasco M., Atzin-Méndez J.A., Guevara J. et al. The role of CYP2E1 in the drug metabolism or bioactivation in the brain. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017; 2017: article ID 4680732, 14 pages. DOI: 10.1155/2017/4680732.
  17. Brown W.A., Rosdolsky M. The clinical discovery of imipramine. Am. J. Psychiatry. 2015; 172(5): 426–9. DOI: 10.1176/appi.ajp.2015.14101336.
Доктор.ру
При применении лекарственных препаратов особое внимание необходимо уделять эффективности и безопасности используемого средства. Баланс этих двух параметров формирует в фармакологии представление о пороговой дозе (или эффективном диапазоне). Минимальная пороговая величина характеризует содержание рассматриваемого химического соединения, при котором уже наблюдается терапевтический эффект, а при превышении максимальной дозы у пациента наблюдаются токсические явления. Чтобы обеспечить достижение в тканях эффективной дозы и ее поддержание в течение определенного временно’го периода, требуется подобрать наилучшие условия. Это особенно актуально в отношении психотропных лекарственных средств, для которых минимальное значение эффективной дозы не определено в достаточной степени [1, 2].

Для описания динамики изменения концентрации лекарственного средства в ткани необходимо использовать диффузионный подход. В качестве источников, как правило, выступают малые сосуды и средние капилляры. Ранее было показано, что симметричность геометрии элементарной бифуркации в значительной степени влияет на падение содержания метаболитов в прилегающих тканях [3]. Данное обстоятельство может являться существенным фактором при формировании локального ишемического очага [4]. В то же время возникает вопрос: возможно ли сформулировать общие закономерности для градиента медиатора, метаболита или ксенобиотика, возникающего вблизи сосуда, которые позволили бы предсказать превышение некоторого порогового значения концентрации в ткани. В данной работе предложен наглядный и простой способ оценки подобной ситуации на основании сопоставления физико-химических параметров.

Цель исследования: выявить общие закономерности формирования в ткани области, содержащей лекарственный препарат в концентрации, превышающей пороговую.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для получения общих зависимостей было использовано моделирование пространственно-временного распределения концентрации химического соединения в локальной области на примере универсального трехмерного фантома (рис. 1). В качестве математической постановки задачи применялась первая краевая задача для однородного уравнения диффузии с линейным стоком, решение которой для фантома биологического объекта было подробно описано ранее [5].

Рис. 1. Схематическое изображение универсального трехмерного виртуального фантома локальной области ткани. В качестве элементарного источника диффузии рассматривается сфера заданного радиуса — r0. Значения концентрации лекарственного средства оцениваются в узлах сетки из пространства диффузии. Сетка однородна и пересекает как пространство диффузии, так и область источника
r5_1.jpg 

Предполагалось, что на поверхности источника (источников) наблюдается однородное распределение лекарственного средства, приводящее к некоторому постоянному значению — Xo. Пороговое значение концентрации в области ткани обозначали как Xth. Область рассматриваемого биологического объекта (ρth), в которой концентрация лекарственного средства превышала пороговое значение, оценивали как отношение количества узлов трехмерной сетки (Nth) к общему числу узлов пространства диффузии (NΛ). Долю источников (ρϖ) определяли как отношение узлов сетки, попадающих в область источников (Nω), к общему числу узлов (Ntotal = NΛ + Nω). В качестве простейших параметров среды использовали коэффициент диффузии — D, коэффициент поглощения лекарственного средства тканью — k, а также радиус элементарного сферического источника — r0. Для наглядности выявления закономерности применяли безразмерный параметр, предложенный ранее [5]:
r5_3.jpg 
На основе полученных объемных пространственно-временных градиентов концентрации лекарственного средства проводили расчет доли узлов сетки с превышением значения Xth.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Зависимость доли узлов сетки пространства диффузии фантома, в которых концентрация лекарственного средства превышает некоторое пороговое значение, как функция от α, Xth и ρϖ представлена на рисунке 2.

Рис. 2. Зависимость доли узлов сетки пространства диффузии (ρth), в которых концентрация лекарственного средства превышает пороговое значение, от α и относительной пороговой концентрации (Xth/Xo) (А) и от α и доли пространства фантома, занимаемого источником (ρϖ) (Б)
r5_2.jpg 

В выбранной постановке задачи в любой точке фантома концентрация лекарственного средства не может превысить значение Xo. Данное обстоятельство не ограничивает общности рассуждений, но позволяет наглядно продемонстрировать, что при высокой способности вещества диффундировать и при низком его поглощении тканью (высокое значение D, низкое значение k — низкое значение α) даже относительно высокая пороговая концентрация будет достигаться в большей части фантома. Если же среда существенным образом «противится» формированию градиента (α > 1), то в большом количестве узлов будут достигаться только относительно невысокие концентрации. Чтобы добиться такого же эффекта, как и для легко диффундирующего соединения, необходимо существенно увеличить значение Xo.

Еще одним способом добиться расширения области с концентрацией выше пороговой является увеличение доли источника в фантоме, однако влияние данного параметра на представленность лекарственного средства в рассматриваемом образце в значительной степени уменьшается при возрастании α.

Полученные результаты указывают на существенное влияние масштаба диффузионного процесса на достижение более высокой концентрации. В частности, для препаратов с высоким r5_4.jpgможно получить α ˂ 1 за счет выбора области биологической системы и соответствующего фантома с низкой долей источника (ρϖ). Примеры некоторых лекарственных средств и соответствующих физико-химических параметров для различных тканей приведены в таблице. Из нее видно, что вне зависимости от типа соединения достаточно высокие относительные значения пороговых концентраций достигаются для систем вблизи артериол и венул (10–50 мкм).

Таблица
Экспериментальные значения коэффициентов диффузии и константы поглощения лекарственных средств в различных тканях
5_1.jpg 
Примечание. D — коэффициент диффузии; k — коэффициент поглощения лекарственного средства тканью.


Вопросы моделирования диффузии лекарственных препаратов в организме человека и животного являются важнейшим аспектом разработки лекарственных средств, и сегодня существует целый комплекс подходов к оценке выбора моделей в зависимости от вида лекарственной формы [15]. Представленный в работе подход позволяет дать простую рекомендацию практикующим врачам: если лекарственные средства принадлежат к одному классу химических соединений (являются производными какого-то одного соединения), наилучшим выбором для поддержания порогового содержания в ткани пациента будет препарат с наименьшим поглощением. Данное утверждение в первую очередь относится к препаратам с длительным курсом приема.

На основании полученных в работе результатов можно наглядно объяснить особенности применения психотропных препаратов. По мере проведения курса лечения подобными лекарственными средствами в ткани мозга происходит активация различных (в том числе неспецифических) систем, окисляющих ксенобиотики [16]. При неизменных остальных физико-химических параметрах это приводит к росту поглощения и, как следствие, к увеличению α, что, в свою очередь, обусловливает уменьшение области ткани, содержащей лекарственное средство в концентрации выше порогового значения. Для компенсации подобного эффекта, как упоминалось выше, необходимо увеличивать Xo, а это означает повышение дозы лекарства, принимаемого пациентом. Данное заключение полностью подтверждается результатами клинических наблюдений, в частности у больных, получавших терапию трициклическими антидепрессантами [17].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенный в работе теоретический анализ показал, что для получения терапевтического эффекта от лекарственного средства в определенной локальной области необходимо не только увеличивать дозу введения, но и применять химические соединения с оптимальным сочетанием диффузионных свойств. 

Партнеры