Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Анализ вариантов противовоспалительной терапии облитерирующего бронхиолита у детей

DOI:10.31550/1727-2378-2023-22-3-40-44
Для цитирования: Потапова Н.Л., Марковская А.И. Анализ вариантов противовоспалительной терапии облитерирующего бронхиолита у детей. Доктор.Ру. 2023;22(3):40–44. DOI: 10.31550/1727-2378-2023-22-3-40-44
31 мая 2023

Цель обзора: представить актуальную информацию о новых подходах к терапии облитерирующего бронхиолита у детей, основанную на данных зарубежных исследователей.

Основные положения. Облитерирующий бронхиолит является необратимым хроническим обструктивным заболеванием легких, сопровождающимся дыхательной недостаточностью, существенным снижением качества жизни, формированием стойких признаков инвалидности. Несмотря на значительный интерес к данной проблеме, остаются актуальными вопросы тактики ведения пациентов и подбора алгоритмов эффективной терапии. Риск развития побочных явлений при применении системных кортикостероидов обосновывает поиск альтернативных схем терапии. В обзоре представлена информация о комбинированном использовании ингаляционных кортикостероидов, азитромицина, монтелукаста и N-ацетилцистеина.

Заключение. Дальнейшая разработка альтернативных схем терапии хронического облитерирующего бронхиолита может помочь в достижении эффективного контроля над данным заболеванием.

Потапова Наталья Леонидовна (автор для переписки) — д. м. н., доцент, заведующая кафедрой поликлинической педиатрии ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России. 672000, Россия, г. Чита, ул. Горького, д. 39а. eLIBRARY.RU SPIN: 7460-4199. http://orcid.org/0000-0002-9670-9211. E-mail: [email protected]

Марковская Анжелика Игоревна — к. м. н., ассистент кафедры педиатрии ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России. 672000, Россия, г. Чита, ул. Горького, д. 39а. eLIBRARY.RU SPIN: 5284-6383. http://orcid.org/0000-0002-1796-2711. E-mail: [email protected]

Вклад авторов

Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого из авторов: Потапова Н.Л. — разработка плана статьи, обзор публикаций по теме статьи, подбор материала, анализ, написание текста, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; Марковская А.И. — обзор публикаций по теме статьи, подбор материала, обработка, анализ и интерпретация данных, статистическая обработка данных, написание текста рукописи.

 

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

 

Финансирование

Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Доктор.ру

ВВЕДЕНИЕ

Облитерирующий бронхиолит (ОБ) — это хроническое заболевание легких, клинически проявляющееся прогрессирующей, стойкой обструкцией. По данным эпидемиологических исследований, частота встречаемости ОБ среди детского населения составляет 0,2–0,4%, однако вероятность инвалидизации и неблагоприятного прогноза позволяют отнести эту нозологическую форму к наиболее актуальным в детской пульмонологии[1, 2].

Морфологической основой хронического бронхиолита является выраженная инфильтрация эпителия бронхиол с развитием перибронхиолярного фиброза, облитерации и концентрическим сужением просвета мелких дыхательных путей[3]. Среди этиологических факторов чаще приводятся данные о значимости аденовируса, респираторно-синцитиального вируса, микоплазменной инфекции, гриппа, кори, а также их сочетаний[4–6]. Развитие воспаления нижних дыхательных путей и диссоциация между

подавлением воспаления и пролиферацией грануляционной ткани является пусковым моментом в начальном изменении эпителия бронхиол. В развитии ОБ определенную роль может играть нейтрофильное воспаление в бронхиолах с повышением концентрации цитокинов. Провоспалительные цитокины — IL-1β, IL-6, IL-8, TGF-β (transforming growth factor beta, трансформирующий фактор роста бета) — активируют миграцию фибробластов и миофибробластов, что запускает процесс образования внутрипросветной зернистой ткани, способствующей окклюзии дыхательных путей[7, 8].

 

ПАТОГЕНЕЗ

Среди проявлений нарушений легочной вентиляции следует отметить характерную «мозаичность» легочной ткани, обусловленную параллельно протекающими процессами гиперинфляции альвеол и гипоксической вазоконстрикции. Формирование очагов гипервоздушности обусловлено компенсаторным механизмом формирования коллатералей для обеспечения вентиляции. Следующим механизмом является перенаправленное шунтирование из гиповентилируемых участков в нормальные участки легкого, что создает картину более плотной ткани и формирует мозаичное легкое[9–11]. Гипоксическая вазоконстрикция при обширных облитерирующих процессах приводит к уплотнению здорового легкого, демонстрируя ослабление признаков «матового стекла». Таким образом, при визуальной оценке обширные поражения выглядят как более выраженная «мозаичность» легких[12, 13].

Для бронхиолита детского возраста чаще характерны констриктивные изменения с перибронхиальным фиброзом и разной степенью сужения просвета бронхиол, при этом фиброз не затрагивает альвеолы и альвеолярные ходы. В случае формирования пролиферативного варианта отмечается вовлечение в фиброз альвеолярной ткани. В этом случае с течением времени за счет неравномерного изменения просвета бронхиол развиваются бронхиолоэктазы[14]. Для цитологической картины хронического бронхиолита характерно преобладание нейтрофильного или смешанного компонентов, что усложняет подбор эффективной терапии[15].

 

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

ОБ диагностируется по клиническим критериям, описывающим такие симптомы, как тахипноэ, кашель, свистящее дыхание, непереносимость физической нагрузки и гипоксемия, сохраняющаяся не менее 6 нед после тяжелого бронхиолита или пневмонии с дыхательной недостаточностью. Диагноз часто ассоциируется с хронической обструктивной болезнью легких после тяжелого вирусного заболевания в детском возрасте[9]. В случае наличия в анамнезе тяжелой респираторной инфекции у ранее здорового пациента физикальное обследование не очень помогает в диагностике ОБ. Существуют неспецифические признаки, указывающие на бронхиолит, такие как крепитация, хрипы при аускультации грудной клетки и гиперинфляция.

 

ДИАГНОСТИКА

О стойких обструктивных нарушениях свидетельствуют показатели легочной вентиляции больных хроническим бронхиолитом: низкие значения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), плохой ответ на применение бронходилататоров — в среднем на 5–11%[16]. С возрастом отмечается нарастание данных параметров, однако ФЖЕЛ нарастает более значительно, что приводит к сохранению низких значений соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ и позволяет предполагать дисанаптический вариант развития легкого (несоответствие роста дыхательных путей и паренхимы легких)[17, 18]. В литературе приводятся данные о прогнозировании легочной функции при бронхиолите, которые свидетельствуют о более неблагоприятном прогнозе при низких исходных уровнях легочной вентиляции[19].

Q. Cheng и соавт. методом регрессионного анализа установили, что значимыми факторами, влияющими на формирование ОБ после перенесенной микоплазменной пневмонии, являются уровень лейкоцитоза, объем инфильтрации легочной ткани, превышающий 2/3 долей легкого, сроки и длительность приема препаратов макролидного ряда и глюкокортикостероидов[20].

На компьютерной томограмме при бронхиолите наблюдаются неоднородная непрозрачность матового стекла, задержка воздуха, утолщение бронхиальной стенки, бронхоэктазы, мозаичная перфузия и одностороннее гиперпрозрачное легкое. Синдром задержки воздуха обладает высочайшей чувствительностью и точностью в диагностике заболевания. Чувствительность синдрома задержки воздуха при компьютерной томографии составляет 91%, специфичность — 80%, точность — 86%.

Фаза выдоха дыхания важна для диагностики задержки воздуха, особенно в менее тяжелых случаях, когда можно пропустить или недооценить незначительные изменения легочной ткани по типу «матового стекла»[20, 21]. В клинической картине важно наличие стойких мелкопузырчатых хрипов, длительно сохраняющихся после перенесенной аденовирусной, микоплазменной, респираторно-синцитиальной и других респираторных инфекций[22].

 

ТЕРАПИЯ

Терапевтическая тактика при хроническом бронхиолите у детей неоднозначна. Основным направлением на начальном этапе является максимально возможное предотвращение облитерации бронхиол. В этом плане рассматриваются схемы использования системных глюкокортикостероидов (ГКС), пульс-терапия метилпреднизолона, рассчитанная на прием от нескольких дней до регулярных курсов в течение нескольких месяцев[19]. H. Zheng и соавт. отмечают, что непрерывные курсы ингаляционных ГКС в течение года обеспечивают более выраженный прирост вентиляционных показателей, чем прерывистый курс[23]. Высокий риск развития бактериального воспаления на фоне измененной структуры бронхиол в ряде случаев требует назначения антибактериальных препаратов[22]. Приводятся данные о следующих сочетаниях: пероральные и ингаляционные ГКС, комбинация флутиказона, азитромицина и монтелукаста, сочетание будесонида, азитромицина, монтелукаста и ацетилцистеина, комбинация системных кортикостероидов и бронходилататоров (в большинстве случаев отмечается недостаточный эффект бронхолитической терапии)[16, 23–25].

Интенсивная и стойкая воспалительная реакция является ключом к возникновению и развитию ОБ, поэтому терапевтические вмешательства для предотвращения прогрессирования заболевания заключаются в постоянном подавлении воспалительных реакций на протяжении заболевания, чтобы предотвратить стойкое снижение функции легких и уменьшить тяжесть заболевания[23].

В последние годы рассматриваются следующие основные схемы лечения ОБ (табл. 1)[26–29]:

  • BAMA (Budesonide — будесонид, Azithromycin — азитромицин, Montelukast — монтелукаст, Acetylcysteine — ацетилцистеин);

  • FAM (Fluticasone — флутиказон, Azithromycin — азитромицин, Montelukast — монтелукаст), этот вариант приводится для лечения бронхиолита после трансплантации стволовых клеток).

 

Таблица 1

Основные терапевтические эффекты схем BAMA и FAM

t3-2023_8.jpg

 

Исследование, посвященное изучению эффективности применения схемы ВАМА у детей с ОБ, имеет ряд особенностей[26]. В данной статье приводятся результаты комбинированного режима терапии, включающего, наряду с ВАМА, использование кортикостероидов парентерально и перорально. В это исследование были включены 75 пациентов с ОБ (медиана возраста 1,27 года)[26]. Учитывались следующие диагностические критерии: история острой и тяжелой инфекции нижних дыхательных путей у ранее здорового ребенка; повторяющийся или постоянный кашель, свистящее дыхание или одышка в течение 6 нед после острой инфекции со сниженной толерантностью к физической нагрузке и отсутствием реакции на бронходилататоры; признаки мозаичной перфузии, утолщение бронхиальной стенки, бронхоэктазы или ателектазы на компьютерной томограмме грудной клетки; обструктивная вентиляционная дисфункция при оценке функции легких; отсутствие других обструктивных заболеваний легких, таких как астма, туберкулез легких, бронхолегочная дисплазия, муковисцидоз, иммунодефицит и дефицит α-1-антитрипсина.

В ходе исследования отмечено улучшение клинических и инструментальных показателей, по результатам компьютерной томографии у 82,8% пациентов сократилась мозаичность легких, отмечено уменьшение воспаления стенки бронхов у пациентов с бронхоэктазами (табл. 2). В результате использования схемы ВАМА наблюдалось сокращение числа состояний, требующих приема оральных кортикостероидов. При использовании схемы ВАМА 54% пациентов получали системные кортикостероиды менее 2 нед, у трети детей после применения препаратов ВАМА больше не возникала необходимость приема метилпреднизолона.

 

Таблица 2

Сравнительная характеристика схем лечения

t3-2023_9.jpg

 

Таким образом, данные представленных исследований свидетельствуют о более существенном положительном влиянии непрерывного курса системных кортикостероидов на показатели легочной функции, а следовательно, и прогноз при ОБ. Исследователи, применявшие схемы ВАМ и ВАМА, использовали их не изолированно, а в сочетании с оральной кортикотерапией в течение от 3 мес до 1 года, выборки пациентов были небольшими, что не позволяет объективно оценить эффективность данных схем в долгосрочном прогнозе.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОБ — тяжелое хроническое заболевание легких, требующее оптимального лечения. Лучшее понимание и знание темы поможет специалистам в разработке эффективных стратегических мер по снижению заболеваемости, раннему вмешательству и улучшению прогноза ОБ у детей. Представленные результаты позволяют по-новому взглянуть на проблему ОБ у детей и рассмотреть вопрос дальнейших исследований тактики ведения пациентов с позиции влияния альтернативных препаратов на патофизиологические процессы данного заболевания.

 

 

Поступила: 02.02.2023

Принята к публикации: 04.03.2023

31 мая 12:18
ЛИТЕРАТУРА
  1. Kavaliunaite E., Aurora P. Diagnosing and managing bronchiolitis obliterans in children. Expert Rev. Respir. Med. 2019;13(5):481–488. DOI: 10.1080/17476348.2019
  2. Fischer G.B., Sarria E.E., Mattiello R. et al. Post infectious bronchiolitis obliterans in children. Paediatr. Respir. Rev. 2010;11(4):233–239. DOI: 10.1016/j.prrv.2010.07.005
  3. Бойцова Е.В., Овсянников Д.Ю. Постинфекционный облитерирующий бронхиолит у детей. Детские инфекции. 2014;(2):24–28. Boitsova E.V., Ovsyannikov D.Yu. Postinfectious obliterans bronchiolitis in children. Childhood infections. 2014;(2):24–28. (in Russian)
  4. Li Y.N., Liu L., Qiao H.M. et al. Post-infectious bronchiolitis obliterans in children: a review of 42 cases. BMC Pediatr. 2014;14:238. DOI: 10.1186/1471-2431-14-238
  5. Yu X., Ma Y., Gao Y., You H. Epidemiology of adenovirus pneumonia and risk factors for bronchiolitis obliterans in children during an outbreak in Jilin, China. Front. Pediatr. 2021;9:722885. DOI: 10.3389/fped.2021.722885
  6. Бочкарева Л.С., Мироманова Н.А. Клинические особенности острого вирусного бронхиолита у детей с предикторами тяжести. Забайкальский медицинский вестник. 2022;(1):71–80. Bochkareva L.S., Miromanova N.A. Clinical features of acute viral bronchiolitis in children with predictors of severity. 2022;(1):71–80. (in Russian). DOI: 10.52485/19986173_2022_1_71
  7. Duecker R.P., De Mir Messa I., Jerkic S.P. et al. Epigenetic regulation of inflammation by microRNAs in post-infectious bronchiolitis obliterans. Clin. Transl. Immunol. 2022;11(2):e1376. DOI: 10.1002/cti2.1376
  8. Kang M.J., Ahn H.S., Lee S.Y. et al. TGFβ1 and POSTN as biomarkers of postinfectious bronchiolitis obliterans and asthma in children. Pediatr. Pulmonol. 2022;57(12):3161–3164. DOI: 10.1002/ppul.26139
  9. Jerkic S.P., Brinkmann F., Calder A. et al. Postinfectious bronchiolitis obliterans in children: diagnostic workup and therapeutic options: a workshop report. Can. Respir. J. 2020;2020:5852827. DOI: 10.1155/2020/5852827
  10. Colom A.J., Teper A.M. Post-infectious bronchiolitis obliterans. Pediatr. Pulmonol. 2019;54(2):212–219. DOI: 10.1002/ppul.24221
  11. Спичак Т.В. Облитерирующий бронхиолит в детском возрасте — это болезнь или синдром? Педиатрия. 2016;95(4):124–130. Spichak T.V. Bronchiolitis obliterans in childhood — a disease or a syndrome? Pediatrics. 2016;95(4):124–130. (in Russian)
  12. Lee G.M., Carroll M.B., Galvin J.R., Walker C.M. Mosaic attenuation pattern: a guide to analysis with HRCT. Radiol. Clin. North. Am. 2022;60(6):963–978. DOI: 10.1016/j.rcl.2022.06.009
  13. Mauad T., Dolhnikoff M., São Paulo Bronchiolitis Obliterans Study Group. Histology of childhood bronchiolitis obliterans. Pediatr. Pulmonol. 2002;33(6):466–474. DOI: 10.1002/ppul.10097
  14. Chen I.C., Hsu J.S., Chen Y.W. et al. Post-infectious bronchiolitis obliterans: HRCT, DECT, pulmonary scintigraphy images, and clinical follow-up in eight children. Front. Pediatr. 2020;8:622065. DOI: 10.3389/fped.2020.622065
  15. Maia S.A., Eli D., Cunha R. et al. Clinical, functional, and cytological evaluation of sputum in postinfectious bronchiolitis obliterans: a possible overlap with asthma? J. Bras. Pneumol. 2019;45(5):e20190060. DOI: 10.1590/1806-3713/e20190060
  16. Mattiello R., Vidal P.C., Sarria E.E. et al. Evaluating bronchodilator response in pediatric patients with post-infectious bronchiolitis obliterans: use of different criteria for identifying airway reversibility. J. Bras. Pneumol. 2016;42(3):174–178. DOI: 10.1590/S1806-37562015000000065
  17. Yu X., Wei J., Li Y. et al. Longitudinal assessment of pulmonary function and bronchodilator response in pediatric patients with post-infectious bronchiolitis obliterans. Front. Pediatr. 2021;9:674310. DOI: 10.3389/fped.2021.674310
  18. Mosquera R.A., Hashmi S.S., Pacheco S.E. et al. Dysanaptic growth of lung and airway in children with post-infectious bronchiolitis obliterans. Clin. Respir. J. 2014;8(1):63–71. DOI: 10.1111/crj.12037
  19. Jung J.H., Kim G.E., Min I.K. et al. Prediction of postinfectious bronchiolitis obliterans prognosis in children. Pediatr. Pulmonol. 2021;56(5):1069–1076. DOI: 10.1002/ppul.25220
  20. Cheng Q., Zhang H., Shang Y. et al. Clinical features and risk factors analysis of bronchitis obliterans due to refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children: a nomogram prediction model. BMC Infect. Dis. 2021;21(1):1085. DOI: 10.1186/s12879-021-06783-4
  21. Chen D.H., Lin Y.N., Lan S.L. et al. Clinical characteristics of bronchiolitis obliterans in pediatric patients. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2012;50(2):98–102.
  22. Wang X., Liu C., Wang M. et al. Clinical features of post-infectious bronchiolitis obliterans in children undergoing long-term azithromycin treatment. Exp. Ther. Med. 2015;9(6):2379–2383. DOI: 10.3892/etm.2015.2418
  23. Zheng H., Yu X., Chen Y. et al. Effects of inhaled corticosteroids on lung function in children with post-infectious bronchiolitis obliterans in remission. Front. Pediatr. 2022;10:827508. DOI: 10.3389/fped.2022.827508
  24. Jimenez A., De Jesús-Rojas W. Mycoplasma pneumoniae and Bronchiolitis obliterans: how a common organism leads to a rare pulmonary disease in pediatrics. Cureus. 2021;13(8):e17193. DOI: 10.7759/cureus.17193
  25. Lee E., Park S., Yang H.J. Pulmonary function in post-infectious bronchiolitis obliterans in children: a systematic review and meta-analysis. pathogens. 2022;11(12):1538. DOI: 10.3390/pathogens11121538
  26. Weng T., Lin X., Wang L. et al. Follow-up on the therapeutic effects of a budesonide, azithromycin, montelukast, and acetylcysteine (BAMA) regimen in children with post-infectious bronchiolitis obliterans. J. Thorac. Dis. 2021;13(8):4775–4784. DOI: 10.21037/jtd-20-3195
  27. Sun J., Li Y. Long-term, low-dose macrolide antibiotic treatment in pediatric chronic airway diseases. Pediatr. Res. 2022;91(5):1036–1042. DOI: 10.1038/s41390-021-01613-4
  28. Williams K.M., Cheng G.S., Pusic I. et al. Fluticasone, azithromycin, and montelukast treatment for new-onset bronchiolitis obliterans syndrome after hematopoietic cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2016;22(4):710–716. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.10.009
  29. Chen X., Shu J.H., Huang Y. et al. Therapeutic effect of budesonide, montelukast and azithromycin on post-infectious bronchiolitis obliterans in children. Exp. Ther. Med. 2020;20(3):2649–2656. DOI: 10.3892/etm.2020.8983
  30. Dalby C., Polanowski T., Larsson T. et al. The bioavailability and airway clearance of the steroid component of budesonide/formoterol and salmeterol/fluticasone after inhaled administration in patients with COPD and healthy subjects: a randomized controlled trial. Respir. Res. 2009;10(1):104. DOI: 10.1186/1465-9921-10-104
  31. Jerkic S.P., Koc-Günel S., Herrmann E. et al. Long-term course of bronchial inflammation and pulmonary function testing in children with postinfectious bronchiolitis obliterans. Pediatr. Pulmonol. 2021;56(9):2966–2972. DOI: 10.1002/ppul.25547
  32. Okunishi K., Peters-Golden M. Leukotrienes and airway inflammation. Biochim. Biophys. Acta. 2011;1810(11):1096–1102. DOI: 10.1016/j.bbagen.2011.02.005
  33. Blasi F., Page C., Rossolini G.M. et al. The effect of N-acetylcysteine on biofilms: Implications for the treatment of respiratory tract infections. Respir. Med. 2016;117:190–197. DOI: 10.1016/j.rmed.2016.06.015

Похожие статьи

Новости

21 июня 10:10
ДЛКЛ: как заподозрить врачу-педиатру на амбулаторном этапе

26 июня состоится вебинар постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Скворцовой Тамары Андреевны (к. м. н.)

20 июня 09:11
Метаболические нарушения: основные клинические картины на приеме у врача акушера-гинеколога

25 июня постоянный автор журнала «Доктор.Ру» Кузнецова Ирина Всеволодовна (д. м. н., профессор) проведет вебинар, посвященный метаболическим нарушениям

19 июня 09:06
Эндокринное бесплодие: изменение парадигмы здоровья женщины, фокус на беременность

Автор журнала «Доктор.Ру» Гродницкая Елена Эдуардовна (к. м. н.) проведет вебинар 22 июня, посвященный проблеме эндокринного бесплодия женщины

18 июня 09:10
Неврологические синдромы в практике терапевта

Постоянный автор журнала «Доктор.Ру» Камчатнов Павел Рудольфович (д. м. н., доцент) 21 июня проведет онлайн-школу, посвященную неврологическим синдромам, сопровождающим черепно-мозговые травмы или грыжи межпозвонковых дисков

17 июня 09:05
Гастроэнтерологический пациент в амбулаторной практике

Автор журнала «Доктор.Ру» Никольская Каринэ Аксельевна (к. м. н.) проведет онлайн-школу, посвященную трудностям диагностики пациента с заболеваниями ЖКТ, 20 июня

Все новости
Партнеры