Распоряжением Правительства РФ № 2045-р от 25 сентября 2017 г. была утверждена Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 г. (далее — Стратегия)[1]. Указанный документ разработан с учетом Глобального плана действий по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, принятого на 68-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в мае 2015 г., и определяет государственную политику по предупреждению и ограничению распространения устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам, химическим и биологическим средствам в России.
В документе отмечается, что антимикробная резистентность ведет к снижению эффективности мероприятий по профилактике и лечению инфекционных болезней человека, ее распространение является одной из самых острых проблем современности, несущей биологические и экономические угрозы для всех стран.
В Стратегии указывается также на заметное снижение темпов создания новых антибиотиков в последние годы и на ограниченность эффекта от внедрения новых антибиотиков из-за быстрого появления устойчивости у микроорганизмов. В связи с этим отмечается важность изучения механизмов возникновения антимикробной резистентности и разработки противомикробных препаратов и альтернативных методов, технологий и средств лечения и профилактики инфекционных заболеваний.
Среди направлений решения этих задач в Стратегии названа, в частности, разработка технологий и лекарственных средств, препятствующих формированию биопленок патогенными микроорганизмами.
РОЛЬ МИКРОБНЫХ БИОПЛЕНОК В РАЗВИТИИ ИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИИ
В настоящее время общепризнано, что бактерии существуют в двух формах:
- планктонные бактерии — свободно живущие клетки с интенсивным делением и развитыми системами подвижности, которые быстро распространяются в окружающей среде;
- биопленки — сообщества «оседлых» бактерий (так называемых сессильных форм), имеющих механизмы адгезии и систему регуляции физиологических процессов на основе межклеточной коммуникации[2].
К формированию биопленок способны также грибы и простейшие[3].
В настоящее время формирование биопленок рассматривается как универсальный природный процесс, поскольку такая способность установлена примерно для 90% известных бактерий. Показано, что оно играет ключевую роль в развитии хронических инфекционных заболеваний. Находясь в составе биопленок, бактерии приобретают устойчивость к воздействию ряда антибактериальных препаратов в результате:
- снижения диффузии антибиотиков в матриксе;
- накопления в матриксе внеклеточных ферментов, разрушающих антибиотики;
- уменьшения площади отрытой поверхности микробных клеток за счет агрегации в составе биопленки;
- интенсивного обмена генами резистентности между бактериями;
- антибиотикотолерантности — появляющейся у ряда микробных клеток устойчивости к воздействию внешних факторов за счет снижения метаболизма[2, 3].
Бактерии в составе биопленки способны выдерживать концентрации ряда антибиотиков, в 100 и более раз превосходящие концентрации, которые подавляют планктонные формы тех же бактерий[3].
Необходимо отметить, что факторы иммунного ответа, ответственные за элиминацию возбудителей инфекции из организма (антитела, компоненты комплемента, фагоциты), не способны эффективно воздействовать на микроорганизмы, которые находятся в биопленке[2, 3].
Особую проблему представляет способность бактерий образовывать биопленки на поверхности различных инвазивных медицинских устройств — имплантатов, катетеров, эндотрахеальных трубок и др. Установлено, что формирование биопленок ведет к развитию катетерассоциированных инфекций, вентиляторассоциированной пневмонии, сепсиса и других тяжелых инфекций[2].
АЦЕТИЛЦИСТЕИН: ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Ацетилцистеин — «классический» муколитик прямого действия, в основе которого лежит разрушение дисульфидных связей мукополисахаридов мокроты, приводящее к уменьшению ее вязкости и облегчению выведения из дыхательных путей. Необходимо отметить, что ацетилцистеин уменьшает вязкость не только мокроты, но и назального секрета, в связи с чем препарат применяется при заболеваниях как нижних, так и верхних дыхательных путей[4].
Установлено, что ацетилцистеин обладает целым рядом дополнительных терапевтических свойств — прежде всего антиоксидантным действием (за счет нейтрализации свободных радикалов и участия в синтезе глутатиона), а также связанными с ним противовоспалительным, антитоксическим, иммуномодулирующим эффектами[4, 5].
В настоящее время ацетилцистеин широко применяется при острых и хронических заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, которые сопровождаются образованием густого секрета (таких как бронхит, ларинготрахеит, риносунусит, средний отит, муковисцидоз и др.), а также в качестве антидота при отравлении парацетамолом[4–6]. Кроме того, растет интерес к антиоксидантному действию препарата, в последние годы в научной литературе представлены результаты клинических исследований, посвященных изучению применения ацетилцистеина при целом ряде других заболеваний: язвенном колите, раке печени, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, синдроме поликистоза яичников, периодической потере беременности и др.[6].
Эффективность ацетилцистеина как муколитика показана в многочисленных клинических исследованиях. Установлено также, что препарат имеет благоприятный профиль безопасности, в том числе у детей старше 2 лет[4–6].
Отдельного внимания заслуживает наличие у ацетилцистеина антимикробных свойств. Установлено, что препарат обладает способностью уменьшать адгезию бактерий к эпителиальным клеткам слизистой оболочки дыхательных путей, снижать микробную колонизацию респираторного тракта и повышать эффективность антимикробной терапии[4]. Применение ацетилцистеина препятствует образованию биопленок бактериями и грибами, а также способствует разрушению зрелых биопленок[7, 8].
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА АЦЕТИЛЦИСТЕИНА
На сегодняшний день в научной литературе представлены многочисленные исследования, посвященные изучению влияния ацетилцистеина на биопленки. В то же время в ряде работ показано действие препарата непосредственно на клетки микроорганизмов. Установлено, что ацетилцистеин обладает выраженной антибактериальной активностью в отношении как биопленок, так и планктонных форм золотистого и эпидермального стафилококка, фекального энтерококка, синегнойной палочки, бактерий семейства кишечных (кишечная палочка, клебсиелла, энтеробактер), а также грибов рода Candida. Авторы исследований предлагают рассматривать ацетилцистеин как потенциальную альтернативу антибиотикам [9–11].
Следует отметить, что при изучении влияния различных мукоактивных препаратов на биопленки золотистого стафилококка наиболее значительное уменьшение синтеза матрикса было обнаружено в результате применения ацетилцистеина: 72%, тогда как амброксол и бромгексин проявили существенно меньший эффект — 20%[12].
Поскольку ацетилцистеин применяется преимущественно при заболеваниях дыхательных путей и лор-органов, наибольший интерес представляют накопленные данные по активности препарата против возбудителей бактериальных инфекций данной локализации. Показана высокая эффективность ацетилцистеина в отношении смешанных биопленок, продуцируемых штаммами неинкапсулированного пневмококка и нетипируемой гемофильной палочки. Названные бактерии являются основными возбудителями острого среднего отита и нередко образуют бактериальные биопленки в носоглотке[13]. Установлено, что препарат высокоэффективен в отношении биопленок синегнойной палочки, которая является одним из ключевых возбудителей хронических инфекций дыхательных путей, в частности при муковисцидозе[14]. Показано также, что при применении ацетилцистеина восстанавливается активность ципрофлоксацина против резистентных штаммов синегнойной палочки (в том числе в состоянии биопленки), вызывающих хронический гнойный средний отит[15].
Продемонстрировано влияние ацетилцистеина на биопленки не только возбудителей инфекций дыхательных путей, но и возбудителей инфекционных заболеваний других локализаций:
- установлено, что препарат подавляет образование биопленок патогенными бактериями, вызывающими заболевания кожи (к их числу относятся золотистый и коагулазонегативные стафилококки, пиогенный стрептококк, фекальный энтерококк, пропионобактерии акне и др.)[16];
- имеется опыт успешного использования ацетилцистеина в стоматологии для удаления бактериальных биопленок из системы корневых каналов зубов[17, 18];
- ацетилцистеин предлагается в качестве дополнительного средства для лечения инфекций мочевых путей, поскольку препарат ингибирует рост биопленок кишечной палочки[19, 20], а также повышает бактерицидную активность фосфомицина против кишечной палочки и проявляет синергизм с данным антибиотиком в отношении образующихся и уже образованных бактериальных биопленок[21];
- в рандомизированном клиническом исследовании показано, что предварительный курс ацетилцистеина статистически значимо повышает эффективность эрадикационной терапии в отношении хеликобактера с лекарственной резистентностью, обусловленной формированием биопленок[22].
В настоящее время имеется также целый рад исследований, посвященных изучению применения ацетилцистеина в качестве средства защиты от формирования бактериальных биопленок на поверхности изделий медицинского назначения и биоматериалов [23–32], в частности:
- в рандомизированном клиническом исследовании, включавшем 117 пациентов, находившихся на ИВЛ, показано, что применение аэрозоля ацетилцистеина статистически значимо уменьшает частоту образования биопленок на внутренней стенке эндотрахеальной трубки и снижает вероятность развития вентиляторассоциированной пневмонии[25];
- в исследовании in vitro, где оценивались центральные венозные катетеры, пропитанные комбинациями ацетилцистеина с различными антибактериальными препаратами — левофлоксацином, гентамицином и неомицином, — наиболее высокую и долгосрочную эффективность продемонстрировала комбинация ацетилцистеина с левофлоксацином, которая была активна против грамотрицательных и грамположительных бактерий, а также их биопленок[26]. В других исследованиях установлена высокая активность комбинаций ацетилцистеина с линезолидом и тигециклином в отношении биопленок стафилококков, что позволяет рассматривать их в качестве эффективных методов профилактики катетерассоциированных инфекций[27, 28];
- установлено, что обработка ацетилцистеином мочевого катетера существенно снижает вероятность образования биопленок фекальным энтерококком[29];
- в экспериментальном исследовании показано, что ацетилцистеин дезагрегирует бактериальные биопленки золотистого стафилококка и синегнойной палочки, выращенные на ортопедических протезных материалах[30]. Установлено, что добавление ацетилцистеина в костный цемент существенно снижает образование биопленок. При этом препарат проявляет более выраженную активность против биопленок золотистого стафилококка и синегнойной палочки, чем антибиотик-гликопептид тейкопланин и антибактериальный препарат из группы фторхинолонов ципрофлоксацин (максимальный эффект наблюдался при совместном использовании ацетилцистеина и антибиотиков)[31, 32].
Существуют данные о потенциальной эффективности ацетилцистеина при микозах. В частности, в исследовании in vitro показано, что он значительно повышает активность противогрибковых препаратов амфотерицина В и анидулафунгина в отношении C. tropicalis (возбудителя кандидозов различной локализации, в том числе инвазивных и генерализованных), преимущественно у пациентов с нарушенным иммунным ответом (у больных с иммунодефицами, получающих химиотерапию и др.)[33].
Отдельного внимания заслуживают результаты работ, в которых оценивалось применение ацетилцистеина совместно с антибактериальными препаратами. В ряде доказательных клинических исследований показано, что назначение данного муколитика статистически значимо повышает эффективность антибактериальной терапии при заболеваниях дыхательных путей у детей[34–36].
К указанным выше положительным моментам следует добавить, что отсутствует риск развития резистентности патогенов к ацетилцистеину. Совокупность свойств ацетилцистеина, включая прямое муколитическое и противовоспалительное действие, способность снижать адгезию и ингибировать слизеобразование возбудителями, а также разрушать биопленки, делают препарат перспективным компонентом комплексной терапии инфекционных заболеваний дыхательных путей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Представленные в научной литературе данные свидетельствуют о наличии у ацетилцистеина выраженных антимикробных свойств, связанных прежде всего с эффективным воздействием на биопленки бактерий и грибов.
Выбирая мукоактивную терапию при инфекциях дыхательных путей, особенно рецидивирующих и хронических, необходимо учитывать, что назначение ацетилцистеина может оказать дополнительное положительное влияние на течение, тяжесть и исход заболевания за счет антимикробной активности.
В условиях повсеместного роста устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам и снижения эффективности антибактериальной терапии целесообразно проведение дальнейших клинических исследований, в том числе у детей, направленных на изучение антимикробных свойств ацетилцистеина и применения препарата в качестве дополнения к антибактериальной терапии, а возможно, и как альтернативы антибиотикам.
