ВВЕДЕНИЕ
Проблема респираторной патологии наиболее актуальна в педиатрической практике в связи с высокой заболеваемостью и большим риском формирования осложнений [1, 2]. Не исключено, что причинами предрасположенности детей к неблагоприятному воздействию ксенобиотиков и вирусно-бактериальных агентов следует считать снижение иммунных резервов здоровья, нерациональное питание и ряд социальных факторов [3-5]. В сложившейся ситуации высока вероятность частых рецидивов и торпидного течения обострений бронхолегочной патологии [6]. Все вышесказанное обусловливает большой интерес к проблеме профилактики и лечения инфекций дыхательных путей.
Преобладающими этиологическими агентами острых инфекций дыхательных путей (ОИДП) принято считать вирусы (респираторно-синцитиальный, парагриппа, адено-, риновирусы и другие) [7]. Поврежденный вирусами эпителий дыхательных путей становится уязвимым для развития вирусно-бактериальной ассоциации. Известно, что в 15–20% случаев ОИДП вызывают непосредственно бактерии [5].
Респираторным патогенам присуща быстрая изменчивость, и специфический иммунитет к ним сохраняется недолго. Пристальное внимание многих исследователей приковано к средствам с вакциноподобным эффектом, направленным на создание специфического иммунитета против одного и более возбудителей инфекции респираторного тракта. К таким средствам относятся бактериальные лизаты, реализующие избирательный иммунный ответ. Примечательно, что эти иммунокорректоры можно применять в острый период заболевания, тем более что они оказывают положительное адаптогенное действие на иммунную систему.
Среди большого спектра иммуномодуляторов с целью коррекции иммунного гомеостаза особое внимание должно быть уделено иммуномодуляторам микробного происхождения [8-10].
Проведены 15 рандомизированных клинических исследований с участием 2557 пациентов (детей и взрослых). Метаанализ исследований показал, что бактериальный лизат, состоящий из 8 микробных тел (13 штаммов), наиболее эффективен при рекуррентных инфекционных процессах в педиатрической практике [11]. Как и другие бактериальные лизаты, он оказывает специфическое вакцинирующее действие.
Для указанного бактериального лизата сроки воздействия на иммунный статус составляют около 6 месяцев, поэтому его не относят к классическим вакцинам, а говорят о «вакцинирующем действии». Изучалось его взаимодействие со многими лекарственными средствами, но значимые результаты не отмечены, поэтому лизат можно назначать с антибактериальными, антигистаминными препаратами и другими. Клинически важно, что назначение бактериального лизата уменьшает длительность приема антибиотиков, сокращает продолжительность и тяжесть заболевания, что в итоге снижает стоимость всего курса лечения. В настоящее время в практической медицине с целью профилактики и лечения инфекций дыхательных путей все шире используются новые поколения микробных лизатов.
Цель исследования: изучить клиническую эффективность добавления в схему лечения механического бактериального лизата и его влияние на местный иммунитет у детей с острыми и рецидивирующими инфекциями дыхательных путей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Работа выполнена на кафедре пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» Минздрава России и в лаборатории ФБУН «Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека в период с 2020 по 2021 г. В исследование включили 97 детей, госпитализированных с неосложненным бронхитом средней тяжести. Их разделили на две группы, сопоставимые по всем критериям отбора (степени тяжести процесса, отсутствию осложнений, кратности рецидивов).
Основная группа сформирована из 54 пациентов в возрасте от 3 до 10 лет: 25 детей с острым течением воспалительного процесса (первая основная подгруппа) и 29 с рецидивирующим течением — эпизоды бронхита отмечались 3 и более раз в год (вторая основная подгруппа). У этих детей в состав общепринятой терапии (обильное питье, дренаж грудной клетки, противовоспалительная терапия, стимуляция кашлевого рефлекса, муколитические средства, в случае рецидивирующего бронхита — бронхоспазмолитическая терапия) с первого дня госпитализации включали бактериальный лизат. Он активирует выработку специфических антител к 8 видам бактерий и 13 их штаммам, включенным в его состав: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae (типов TY1/EQ11, TY2/EQ22, TY3/EQ14, TY5/EQ15, TY8/EQ23, TY47/EQ24), Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae B, Neisseria catarrhalis.
Принципиальное отличие механического способа получения бактериального лизата состоит в том, что при такой технологии сохраняются крупнодисперсные антигены, что обеспечивает высокий иммуногенный потенциал. Применяемые во врачебной практике бактериальные лизаты производятся химическим способом, при котором крупнодисперсные антигены бактериальных стенок разрушаются, что снижает их иммуногенность.
Препарат назначали при острых эпизодах инфекций дыхательных путей по 1 таблетке (7 мг), содержащей лизаты указанных выше бактерий, в день сублингвально до исчезновения симптомов заболевания, в среднем до 10 дней. При рецидивирующем течении заболевания независимо от наличия/отсутствия проявлений признаков респираторной инфекции лечение проводили в три цикла по 10 дней с 20-дневными интервалами. Старт первого цикла — с момента госпитализации пациента в стационар.
В группу сравнения вошли 43 ребенка 3–10 лет, получавшие только общепринятую терапию, сопоставимую с таковой у детей основной группы, но без бактериального лизата: 22 ребенка с острым течением респираторной инфекции (первая подгруппа сравнения), 21 больной с рецидивирующим — эпизоды бронхита отмечались 3 и более раз в год (вторая подгруппа сравнения).
Критерии включения: подписанное добровольное информированное согласие родителей на участие ребенка в исследовании, возраст 3–10 лет, наличие острой респираторной патологии верхних и нижних дыхательных путей, отрицание проведения противовирусной и иммуномодулирующей терапии, предшествующей настоящему исследованию, в течение 1 месяца.
Выделение и идентификация этиологически значимых возбудителей основывались на бактериологическом исследовании индуцированной мокроты. Среди возбудителей чаще всего выделялись S. aureus, Str. pyogenes, Str. pneumoniae (типов TY1/EQ11, TY2/EQ22, TY3/EQ14, TY5/EQ15, TY8/EQ23, TY47/EQ24), K. pneumoniae, H. influenzae B. Кроме того, для оценки резервов местного иммунитета изучали клеточный состав назального секрета по количественному содержанию нейтрофилов и эпителиальных клеток. Определяли также выраженность воспалительного поражения респираторного тракта по уровням провоспалительных цитокинов ИЛ-8 и ФНО-α методом ИФА: использовали наборы фирмы «Вектор-Бест», чувствительность анализа — менее 1 пг/мл.
Все исследования и введение бактериального лизата осуществляли после информированного согласия родителей в соответствии с законом об иммунопрофилактике инфекционных болезней1.
При динамическом наблюдении за пациентами в течение 6 месяцев и более оценивали эффективность препарата по частоте рецидивов острых респираторных инфекций, длительности клинических проявлений, а также по количественному составу клеточных элементов в носовом секрете и цитокиновому профилю. Мониторинг нежелательных реакций, связанных с использованием бактериального лизата, производили на всем протяжении лечения.
В ходе обследования и при постановке клинического диагноза применялись общепринятые методы: оценка данных анамнеза, анализ соматического статуса, результатов лабораторных и инструментальных исследований (общего анализа крови, общего анализа мочи, анализа кала на яйца глист и цисты лямблий, соскоба на яйца остриц).
У всех детей выполнялось микробиологическое исследование индуцированной мокроты. По показаниям проводили исследование ФВД, рентгенографию органов грудной клетки в прямой и боковой проекции, УЗИ органов брюшной полости, консультации узких специалистов (невролога, кардиолога, аллерголога, отоларинголога).
Для статистического анализа данных применяли пакет Statistica for Windows 10.0 (StatSoft), методы вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М) и средней ошибки данной величины (m). Различия средних сравниваемых величин считали статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Нами проанализирована динамика клинических параметров обследованных детей обеих групп. Назначение изучаемого бактериального лизата позволило достичь более выраженной положительной симптоматической динамики, чем в группе сравнения. Частота острых респираторных заболеваний и обострений рецидивирующих у наблюдаемых детей до и после иммунотерапии представлена в таблице 1.
Таблица 1
Частота острых инфекций дыхательных путей (ОИДП) и обострений рецидивирующего заболевания у наблюдаемых детей до и после иммунотерапии, M ± m
Примечание. Отличия от показателей до иммунотерапии статистически значимы: (*) — р < 0,05; (**) — р < 0,01.
Как видно из представленных данных, клинический эффект назначения бактериального лизата проявлялся снижением частоты рецидивов ОИДП в 2,4 раза. Длительность эпизодов острой респираторной инфекции сокращалась в 1,3 раза. Купирование респираторного синдрома на фоне приема бактериального лизата происходило через 10,3 ± 0,2 дня, а у пациентов группы сравнения — через 13,5 ± 0,4 дня (р = 0,041). Указанные положительные эффекты обусловлены включением в комплекс терапии ОИДП бактериального лизата (табл. 2).
Таблица 2
Иммунологическая эффективность механического бактериального лизата
Показатели клеточного состава назального секрета в динамике на фоне различных схем терапии отражены в таблице 3. В назальном секрете обследованных пациентов на момент поступления отмечалось высокое количественное содержание нейтрофилов. При повторном исследовании через 9–10 дней в обеих группах среднее значение изучаемого показателя снизилось, тем не менее индивидуальный анализ выявил, что на фоне общепринятого лечения число нейтрофилов мало отличалось от исходных величин, в то время как в группе бактериального лизата регистрировалось существенное снижение количества нейтрофильных гранулоцитов и эпителиальных клеток. Поскольку нейтрофилы являются маркерами острого воспаления, можно, по-видимому, судить об эффективности исследуемого препарата по уменьшению их числа.
Таблица 3
Клеточный состав назального секрета у обследованных пациентов в динамике на фоне различных схем терапии, количество в поле зрения (M ± m)
Примечание. Здесь и в таблице 4: отличия от подгрупп сравнения статистически значимы: (*) — р < 0,01; (**) — р < 0,05.
Интерес представляют результаты исследования влияния бактериального лизата на медиаторы воспаления. Отмечена взаимосвязь регресса клинической симптоматики и динамики цитокинового спектра и клеточного состава. Так, в период обострения респираторной инфекции наблюдалось существенное повышение содержания провоспалительных цитокинов ИЛ-8 и ФНО-α, а при завершении лечения с использованием бактериального лизата уровень ФНО-α уменьшился. У пациентов группы сравнения он продолжал оставаться на высоком уровне (табл. 4). Еще более выраженный положительный эффект от включения бактериального лизата в комплексную терапию нами отмечен в отношении ИЛ-8: моменту клинического выздоровления его уровень снизился в среднем в 3 раза и значимо отличался от такового в группе сравнения.
Таблица 4
Содержание цитокинов интерлейкина (ИЛ) 8 и фактора некроза опухоли (ФНО) α в назальном секрете у обследованных пациентов в динамике на фоне различных схем терапии, пг/мл (M ± m)
Подъязычное введение после растворения таблетки обеспечивает доступность антигенов для иммунных клеток миндалин глоточного кольца и быстрый иммунный ответ. Данный способ удобен для применения 1 раз в день и позволяет не вовлекать в процесс ЖКТ, где качество антигенов может пострадать.
Наряду с выраженной положительной динамикой клинико-лабораторных показателей у пациентов с ОИДП после назначения бактериального лизата, нами отмечены высокая комплаентность пациентов, безопасность и хорошая переносимость препарата, его совместимость с другими лекарственными средствами, технически несложный прием и отсутствие нежелательных лекарственных реакций.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Острые и рецидивирующие инфекции дыхательных путей сопровождаются нарушением межклеточной кооперации, напряжением процессов иммунного реагирования, что угнетает адаптационные резервные возможности организма и обосновывает проведение иммунокоррекции.
Применение первого механического бактериального лизата с высокой иммуногенностью, подтвержденной клиническими исследованиями, в комплексной терапии острых инфекций дыхательных путей снижает частоту их обострений в 2,4 раза, сокращает длительность болезни в 1,3 раза, оказывает положительное влияние на показатели мукозального иммунитета и цитокиновый спектр. По позитивным изменениям в риноцитограмме мы можем судить о завершении воспалительного процесса и восстановлении показателей местного иммунитета. Сказанное подтверждается статистически значимым улучшением параметров цитокинового статуса и стабилизацией показателей ИЛ-8 и ФНО-α как маркеров системной воспалительной активации в дыхательных путях.
Назначение препарата с профилактической и лечебной целью обеспечивает снижение заболеваемости детей, он характеризуется хорошей переносимостью, удобством применения и отсутствием нежелательных лекарственных реакций, что определяет высокую комплаентность детей и их родителей к лечению.
Поступила: 09.02.2021
Принята к публикации: 18.03.2021
____________
1 Федеральный закон от 17.09.1998 г. № 157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» (редакция от 07.03.2018). URL: www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_20315 (дата обращения — 15.02.2021).
