Острые и хронические респираторные заболевания представляют собой глобальную проблему общественного здравоохранения во всем мире в связи с их высокой распространенностью и нередко тяжелым течением [1]. Острые респираторные инфекции являются самыми частыми у детей разного возраста, особенно в первые годы жизни. По данным Роспотребнадзора, среди населения нашей страны наибольшее количество случаев острых респираторных инфекций в течение последних 10 лет (2010–2019) приходится на детей до 17-летнего возраста, в 2019 году их доля составила 71,6%1. Хотя возбудители острых респираторных заболеваний могут быть как бактериальной, так и вирусной этиологии, последние превалируют.
На настоящий момент изучены порядка 200 различных вирусов, тропных к дыхательному эпителию и способных вызвать ОРВИ. Преобладание определенных вирусов в этиологической структуре ОРВИ в конкретный момент времени зависит от сезона, климатических условий и других факторов. Среди респираторных вирусов наиболее распространены вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, риновирусы, метапневмовирус человека, бокавирусы. По данным разных авторов, в настоящее время причиной острых респираторных инфекций все чаще становятся энтеровирусы (ЕСНО, Коксаки), реовирусы [2].
Актуальность текущей эпидемиологической обстановки определяет так называемая новая коронавирусная инфекция. Коронавирусы, впервые выделенные в 1965 г., являются обычными участниками широкого спектра возбудителей сезонных острых респираторных инфекций; их доля среди всех респираторных вирусов составляет около 10% [3].
В последние годы стали известны такие патогенные коронавирусы, как возбудитель тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС, SARS-CoV — severe acute respiratory syndrome), ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV, MERS-НCoV — Middle East respiratory syndrome) и тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2).
По существующим данным, дети в целом переносят SARS-CoV-2 легче взрослых, тяжелое течение наблюдается у 1% детей, а госпитализация требуется менее 10% [4, 5]. Помимо верхних дыхательных путей, ЖКТ, SARS-CoV-2 тропен к нижним дыхательным путям, он может стать причиной бронхита, пневмонии. Известна ассоциация коронавирусной инфекции с обострением хронических бронхолегочных заболеваний: муковисцидоза, ХОБЛ [6, 7].
Отмечено, что свистящие хрипы и одышку на фоне респираторных заболеваний хотя бы один раз в жизни имеют не менее 50% детей, в то время как рецидивирующее течение бронхиальной обструкции характерно для 25% детей [2, 8]. В связи с высокой распространенностью и гетерогенностью причин бронхиальной обструкции часто возникают затруднения в правильной трактовке данного состояния, особенно рецидивирующего. Значительная доля эпизодов бронхиальной обструкции у детей до 5 лет на фоне ОРВИ обусловлена анатомо-физиологическими особенностями строения дыхательных путей, но может быть и ранним проявлением бронхиальной астмы2 [9].
К склонности маленьких пациентов к бронхообструкции предрасполагают такие морфофункциональные особенности дыхательных путей, как большое количество бокаловидных клеток в эпителии, гиперплазия слизистых желез бронхов, повышенная вязкость бронхиального секрета, что обусловливает бо́льшую, чем у взрослых, продукцию слизи и преобладание обтурационного компонента обструкции. Относительно небольшой просвет бронхов, обильное кровоснабжение слизистой оболочки бронхов способствуют отеку, уменьшению проходимости и увеличенному сопротивлению дыхательных путей [1, 8].
В целом острая вирусная инфекция дыхательных путей является мощным триггером первых проявлений бронхиальной астмы у детей [10].
Оказалось, что некоторые респираторные вирусы способны сдвигать баланс иммунной системы человека в сторону Th2-ответа, что может стать одним из факторов риска развития и/или обострения бронхиальной астмы. Чаще всего этот феномен наблюдается у детей с частыми (более 6 раз в год) респираторными инфекциями, при инфицировании риновирусами и респираторно-синтициальными вирусами [11, 12].
В одном из недавних исследований показано, что детям, перенесшим тяжелый бронхиолит, вызванный респираторно-синтициальным вирусом, раньше потребовались лекарственные препараты для контроля астмы, и использовались они дольше. Отмечается, что данные обстоятельства коррелируют с отягощенным анамнезом по аллергии [13].
Имеются данные, что у детей с метапневмовирусной инфекцией нижних дыхательных путей, возможно, выше вероятность рецидивирующих эпизодов бронхообструкции после первоначальной острой инфекции [14].
Важный фактор, обусловливающий ассоциацию между вирусной инфекцией и астмой, — наличие генетической предрасположенности [15]. Респираторная инфекция приводит к воспалению слизистой оболочки респираторного тракта, а воспаление является одним из центральных звеньев патогенеза бронхиальной обструкции у детей раннего возраста.
Инфекционный процесс стимулирует целый каскад иммунологических реакций, в результате которых провоспалительные агенты (лейкотриены, гистамин и т. д.) вызывают повышение сосудистой проницаемости, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецию вязкой слизи, развитие бронхоспазма. Рецидивирующее воспаление слизистой оболочки дыхательных путей ведет к патологическому изменению тонкой структуры и пространственной ориентации ресничек мерцательного эпителия, секрет становится более вязким и менее текучим, что наряду со слабым кашлевым рефлексом у младенцев затрудняет мукоцилиарный клиренс, способствует гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии эпителия, хронизации воспаления [8].
В последние годы все больший интерес в связи с ролью в бронхообструкции вызывает феномен гиперреактивности бронхов, выражающийся в повышенной чувствительности последних к различным раздражителям. Считается, что в основе этого феномена может лежать нарушение равновесия между возбуждающими (холинергическая, нехолинергическая и α-адренергическая системы) и ингибирующими (β-адренергическая система) влияниями на тонус бронхов. Существует также теория «ремоделирования» бронхов, на фоне воспаления возникают «дефекты» слизистой оболочки, и стенка бронхов становится более подверженной воздействиям различных агентов.
В последние годы высказывается и противоположное мнение о том, что гиперреактивность бронхов является генетически детерминированной особенностью, которая увеличивает риск обструкции дыхательных путей [16].
Несомненное значение при формировании бронхиальной астмы у детей с повторными эпизодами острой респираторной инфекции имеет рост распространенности ранней сенсибилизации к различным аллергенам. Свой вклад вносит фактор повышения выживаемости глубоко недоношенных, ослабленных детей, у которых велика частота бронхолегочной дисплазии и связанных с ней последующих заболеваний респираторного тракта [1, 17].
Предрасполагать к рецидивам бронхолегочной патологии может нарушение состава нормальной микробиоты респираторного тракта под воздействием инфекционных факторов, что неизбежно ведет к избыточной антигенной стимуляции и дезадаптации MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) — лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой и являющейся структурной основой местного иммунитета [18].
Клинические проявления бронхообструкции — острый обструктивный бронхит, бронхиолит и бронхиальная астма. При острых респираторных инфекциях развитию бронхообструкции нередко предшествует ринит, вызывающий нарушение носового дыхания.
Основными направлениями терапии обструкции дыхательных путей у детей являются лечение респираторной инфекции и мероприятия, направленные на купирование самой обструкции.
Поскольку ринит способен послужить причиной серьезных осложнений (синусита, отита и проч.), его лечению стоит уделять особое внимание. Для увлажнения слизистой оболочки носа, облегчения носового дыхания, выведения токсинов можно использовать солевой раствор на основе морской воды. В систематическом обзоре 2015 г. пяти рандомизированных исследований с участием 749 пациентов с ОРВИ (из них 544 ребенка) показана эффективность орошения носа солевыми растворами для симптоматического лечения ринита, сопровождающего ОРВИ у детей. Ирригация солевыми растворами способствует удалению секрета, стимулирует мукоцилиарный клиренс и уменьшает отек слизистой оболочки, облегчая симптомы заболевания, помогает уменьшить или устранить потребность в применении деконгестантов [19-21].
В исследованиях продемонстрировано, что слабо гипертонические растворы оказываются более эффективными в отношении мукоцилиарного клиренса, чем изотонические [22]. Растворы морской соли полезны благодаря не только своими осмолярными свойствами, но и благоприятному влиянию содержащихся в морской воде макро- и микроэлементов. В результате их действия существенно увеличивается частота биения ресничек и ускоряется регенерация эпителия слизистой оболочки носа [23].
Морская вода ЛинАква беби UD безопасна для применения с первых дней жизни, отличается уникальной формой упаковки — юнидозами, в которых содержатся фиксированные дозы стерильной атлантической воды без консервантов, не требующие распыления. У малышей до года следует использовать капли, потому что струя спрея может повредить нежную слизистую и спровоцировать развитие осложнений. Сначала нужно аккуратно очистить носовые ходы ватным жгутиком, смоченным в физрастворе, затем закапать по капле солевого раствора и через несколько минут специальным детским аспиратором удалить размягченное содержимое из носа.
У детей старше 3 лет можно применять спрей с типами распыления «мягкий душ» и «струя» [21, 24].
С учетом преобладания обтурационного механизма бронхиальной обструкции у детей вследствие выработки большого количества вязкой густой слизи оправдано использование ингаляций гипертонического (≥ 3%) солевого раствора. Сравнительные исследования 7%-ного гипертонического раствора и изотонического раствора хлорида натрия у взрослых пациентов с ХОБЛ и муковисцидозом свидетельствуют, что ингаляции 7%-ного гипертонического раствора эффективнее улучшают функцию легких и уменьшают частоту обострений, чем ингаляции изотонического раствора [25].
В других рандомизированных контролируемых исследованиях с участием 966 пациентов с муковисцидозом (возраст — от 4 месяцев до 63 лет) также показаны преимущество ингалирования гипертонических 7%-ных растворов по сравнению с плацебо и безусловная безопасность при любой продолжительности их применения. Такой же высокий уровень безопасности продемонстрирован у пациентов с хроническим бронхитом [26, 27].
В систематическом обзоре 2017 г. опубликованы данные о безопасности ингаляционного применения небулизированного гипертонического раствора (≥ 3%) у детей с бронхиолитом. Проанализированы 24 исследования, в 13 из них (703 пациента, получавших данный препарат) какие-либо нежелательные явления отсутствовали. В 11 исследованиях (1265 детей) сообщалось об одном случае нежелательного явления легкой степени, разрешившегося спонтанно. По результатам исследований, ингаляции гипертонического раствора (≥ 3%) могут уменьшить обструкцию дыхательных путей у детей, а при использовании этого раствора на амбулаторном этапе риск госпитализации был на 14% ниже, чем при применении небулизированного 0,9%-ного физиологического раствора [28].
В исследовании 2016 г. проводилось сравнение продолжительности пребывания в стационаре 104 детей с тяжелым бронхиолитом, получавших ингаляции 0,9%-ного физиологического раствора с сальбутамолом, 3%-ного и 7%-ного гипертонического раствора с сальбутамолом. Значимая разница в продолжительности стационарного лечения не отмечена, также не было нежелательных явлений [29].
В настоящее время появились комбинированные препараты гипертонического раствора натрия хлорида и гиалуроната натрия. Преимуществом такой комбинации является положительное влияние ингаляций 0,1% гиалуроната натрия на эластические структуры респираторного тракта, уменьшение уровней цитокинов в мокроте, что отражает снижение воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей.
В отечественном исследовании ингаляционного применения комбинированного препарата 7%-ного раствора натрия хлорида у пациентов с ХОБЛ показано, что совместное введение гиалуроната натрия и гипертонического раствора улучшает переносимость ингаляций, способствует уменьшению кашля и неприятных ощущений в горле, снижает необходимость в дополнительном использовании β2-агонистов. Введение гиалуроната натрия также устраняет соленый привкус, что немаловажно для хорошей переносимости такого препарата в детском возрасте [25].
Имеющийся в настоящее время в арсенале практического врача комбинированный отечественный препарат Ингасалин® расширяет возможности терапии бронхообструкции как при острых респираторных заболеваниях, так и при обострении хронических. Препарат предназначен для использования через небулайзер, наличие нескольких форм с различными концентрациями гипертонического раствора (3%, 7%) позволяет применять его в зависимости от состояния и потребности пациента в любом возрасте3. Ингаляции раствора Ингасалин ускоряют отхождение вязкого секрета в дыхательных путях благодаря осмотическому механизму. Повышенная концентрация соли способствует регидратации бронхиальной слизи. Натрия гиалуронат (компонент в составе Ингасалина) обладает способностью связывать большое количество молекул воды и удерживать их в межфибриллярном пространстве, участвует в защитных механизмах, стимулируя движения ресничек, защищает ткань легких от пагубного воздействия ферментов.
В лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной обструкции используется ингаляционный способ доставки лекарственных веществ, обеспечивающий быстрое терапевтическое воздействие [30]. Согласно современным международным и национальным рекомендациям, препаратами первого выбора являются ингаляционные короткодействующие β-агонисты (β2-адреномиметики) (сальбутамол, фенотерол), независимо от того, установлен диагноз астмы или нет4. Данные препараты обладают высокой селективностью и минимальными побочными эффектами при условии правильного их применения. Сальбутамол назначается в разовой дозе 100–200 мкг через дозированные аэрозольные ингаляторы, при необходимости со спейсером, либо 2,5 мг при использовании небулайзера. Препарат Новатрон выпускается в удобных для дозирования ампулах Политвист, где в 1 мл раствора содержится 1 мг сальбутамола. Выраженный бронхолитический эффект Новатрона наступает через 5 минут и сохраняется на протяжении 3–6 часов. Преимуществом лекарственного средства является и отсутствие консервантов в растворе.
При выраженной бронхообструкции проводится стартовая трехкратная ингаляция β2-агониста короткого действия или в комбинации с ипратропия бромидом в течение 1 часа через равные временны’е интервалы под наблюдением врача [8, 9].
Комбинированные препараты, сочетающие β2-агонисты и М-холинолитики, широко применяются в терапии бронхиальной обструкции. Эффективность комбинированных препаратов обусловлена рецепторными особенностями детей: высокой чувствительностью М-холинорецепторов с младенчества при наличии относительно небольшого количества адренорецепторов, постепенно увеличивающегося по мере роста ребенка. Сочетание в одном лекарственном средстве фенотерола и ипратропия бромида позволяет одновременно воздействовать на оба типа рецепторов. Оптимальным путем введения является небулайзер [31].
Комбинированный препарат Астмасол (раствор для ингаляций) содержит ипратропия бромид 0,25 мг/мл и фенотерол 0,5 мг/мл. Для детей выпускается в форме юнидоз: 0,5 мл/1 мл/2 мл в комплекте с растворителем (натрия хлоридом). Немаловажная составляющая — отсутствие консервантов в растворе.
С учетом неоспоримой роли воспаления в развитии бронхообструкции в терапии этого состояния широко применяют ингаляционные кортикостероиды (ИКС) [8], давно зарекомендовавшие себя как эффективное средство при обструктивном бронхите и бронхиальной астме у детей. ИКС дают универсальный противовоспалительный эффект, при ингаляционном введении таргетно действуют на клетки дыхательного эпителия, участвуя в регуляции транскрипции генов клеток-мишеней. Это ведет к повышению продукции противовоспалительных агентов (липокортина 1) и снижению количества провоспалительных цитокинов — ИЛ, ФНО. Среди ИКС наиболее хорошо изученным и эффективным является будесонид. При лечении бронхообструкции он применяется с помощью небулайзера. В бронхах молекула будесонида конъюгируется с длинноцепочечными жирными кислотами, что обеспечивает его пролонгированное (до 24 часов) действие. При острой обструкции небулизированный будесонид назначается в дозе 0,5 мг 2 раза в день на протяжении 7 дней [32].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Лечение бронхиальной обструкции у детей ставит перед педиатром ответственную задачу рационального подбора лекарственных средств. Выбор конкретных препаратов должен быть патогенетически оправданным и учитывать как индивидуальные особенности ребенка, так и механизмы действия и особенности фармакокинетики лекарственных средств.
Поступила: 25.02.2021
Принята к публикации: 10.03.2021____________
1 О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2019 году: государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2020. 299 с.
2 Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2020 GINA Main Report. URL: https://ginasthma.org/gina-reports (дата обращения — 15.02.2021).
3 Ингасалин. Инструкция по применению медицинского изделия. URL: https://solopharm.com/static/instruction/126_ru.pdf (дата обращения — 15.02.2021).
4 Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2020 GINA Main Report. URL: https://ginasthma.org/gina-reports (дата обращения — 15.02.2021).
