Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Болезнь Вильсона — Коновалова у детей

DOI:10.31550/1727-2378-2020-19-10-52-56
Для цитирования: Рейзис А.Р. Болезнь Вильсона — Коновалова у детей. Доктор.Ру. 2020; 19(10): 52–56. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-10-52-56
30 ноября 2020

Цель статьи: дать представление о современном состоянии проблемы болезни Вильсона — Коновалова (БВК) у детей и изучить клинико-лабораторные проявления, частоту и значение выявления болезни среди детей с гепатитом невыясненной этиологии (ГНЭ).

Основные положения. БВК, генетически обусловленное нарушение обмена меди, — одно из серьезнейших заболеваний, протекающих под маской ГНЭ. До настоящего времени данные о частоте БВК у детей практически отсутствуют, а диагностические возможности остаются предметом дискуссий. Нами проведен обзор данных мировой литературы по БВК в детском возрасте, а также обследованы 103 ребенка 3–16 лет с диагнозом ГНЭ (длительность наблюдения — 3–7 лет). Подробно описаны два клинических случая. Наряду с показателями общеклинических исследований определялись показатели обмена меди в крови и в суточной моче. Генетические исследования включали выявление мутаций в гене АТР7В с изучением от 12 до 34 аллелей.

Заключение. БВК у детей — нередкая причина поражения печени, она встречается у 11–12% детей с ГНЭ. Диагностика ее трудна и обеспечивается совокупностью таких тестов, как оценка уровня меди в суточной моче и генетическое исследование на БВК при исключении других известных и распространенных причин поражения печени (вирусных, неалкогольной жировой болезни печени, аутоиммунного гепатита, первичного склерозирующего холангита на фоне воспалительных заболеваний кишечника и др.). Ключевыми моментами, определяющими предотвращение тяжелых органных поражений и летального исхода у детей с БВК, являются высокая настороженность и максимально раннее обнаружение болезни, обеспечивающие своевременное начало терапии и благоприятную судьбу ребенка. Огромное значение в связи с пожизненностью терапии имеет поддержание комплаентности к ней, связанное с уровнем образования и внимательным отношением семьи.

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Рейзис Ара Романовна — д. м. н., профессор, ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора России. 111123, Россия, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А. E-mail: bobandara@mail.ru

Доктор.ру

Болезнь Вильсона — Коновалова (БВК), гепатолентикулярная дегенерация, генетически обусловленное нарушение обмена меди — одно из серьезнейших заболеваний, протекающих под маской гепатита невыясненной этиологии (ГНЭ). В последнее время проблема БВК актуализировалась в связи с расширением возможностей диагностики и появлением эффективных методов лечения.

Заболевание характеризуется годами бессимптомного течения, проявляясь клинически лишь на стадии необратимых изменений печени (цирроза) и лентикулярных структур мозга.

До настоящего времени данные о частоте БВК у детей практически отсутствуют, а диагностические возможности остаются предметом дискуссий. При этом раннее распознавание болезни, до развития выраженных клинических проявлений, и своевременное назначение специфической терапии способны полностью изменить судьбу ребенка: предотвратить неизбежные трагические события с развитием прогрессирующего цирроза печени и тяжелого поражения мозга.

Цель данной статьи: дать представление о современном состоянии проблемы БВК у детей и изучить клинико-лабораторные проявления, частоту и значение выявления болезни среди детей с ГНЭ.

Проведен обзор и анализ имеющихся данных мировой литературы по БВК в детском возрасте, а также обследованы 103 ребенка 3–16 лет с диагнозом ГНЭ (длительность наблюдения — 3–7 лет). Наряду с показателями общеклинических исследований определялись показатели обмена меди в крови и в суточной моче. Генетические исследования включали выявление мутаций в гене АТР7В с изучением от 12 до 34 аллелей.

БВК впервые описана S.A.K. Wilson в 1912 г., а в дальнейшем на протяжении 1927–1960 гг. на большом клиническом материале Н.В. Коноваловым досконально изучены ее патоморфология, патофизиология и биохимические проявления [1].

По современным воззрениям, БВК — тяжелая наследственная патология, генетически детерминированная с аутосомно-рецессивным типом наследования, жестко привязанная к гену АТР7В, кодирующему транспортирующую медь АТФазу печени, но имеющая высокую аллельную гетерогенность (более 500 мутаций). При этом возможно как гомо-, так и гетерозиготное состояние.

Патогенез БВК обусловлен дефектом медь-АТФазы в мембране гепатоцитов, который вызывает нарушение выведения меди с желчью, неуклонное накопление меди в печени, головном мозге, почках, роговице глаза с повреждением этих органов. В зависимости от основного органа-мишени различают печеночную и неврологическую формы. Изредка встречаются смешанные формы, но преобладают печеночные.

Последние данные о распространенности БВК в мире представлены в 2019 г. в работе [2], в которой проведен систематический поиск всех соответствующих исследований распространенности болезни. Авторы отмечают, что предыдущие сведения такого рода были получены в 1984 г. (оценка Шейнберга — Штернлиба). Частота БВК была равна 1 : 30 000, но эти сведения основывались на ограниченных тогда данных. Хотя оценка Шейнберга — Штернлиба предполагает большое количество пропущенных случаев с потенциально фатальными последствиями, она все еще широко используется.

В настоящее время доступны клинические и генетические исследования более высокого качества. В нашу работу включены эти данные для обновления оценки и получения современного представления о распространенности заболевания.

В общей сложности в окончательный анализ вошли 59 исследований (50 клинических и 9 популяционно-генетических), проведенных на основе требований доказательной медицины. Выделены четыре недавних клинических исследования, основанных на общенациональных базах данных высокого качества, с оценками частоты БВК от 1 : 29 000 до 1 : 40 000. Болезнь более распространена в отдельных популяциях благодаря частым бракам двоюродных братьев и сестер и/или более высокой частоте мутаций. При расчете распространенности на основе заболеваемости, связанной с числом рождений, она составляла от 1 : 40 000 до 1 : 50 000.

Клинические скрининговые исследования, включая исследование на наличие кольца Кайзера — Флейшера или уровень церулоплазмина в крови, не улучшили эти оценки из-за недостаточного размера выборки, а также недостаточной специфичности показателя церулоплазмина или позднего и нечастого появления при печеночных формах болезни колец Кайзера — Флейшера.

Результаты популяционных генетических исследований в США и Великобритании не расходились с клиническими оценками распространенности заболевания. Однако возникает вопрос, является ли пенетрантность действительно 100%-ной, как это принято считать.

Мы допускаем, что первоначальная характеристика частоты БВК (1984) от 1 : 30 000 до 1 : 50 000 все еще кажется действительной, по крайней мере для США, Европы и Азии. Однако обращаем внимание на то, что в некоторых популяционных исследованиях генетическая распространенность была в 3–4 раза выше, чем клинические оценки. Проблема требует дальнейшего изучения.

Работ, специально рассматривающих частоту встречаемости БВК в детском возрасте, мы не встретили. Это положение напрямую соотносится с проблемой поздней диагностики заболевания. Она представляет собой очень важную, но чрезвычайно сложную задачу. По данным клиницистов, имеющих огромный опыт наблюдения больных БВК, в том числе детей, диагноз непоправимо запаздывает — как минимум на 4–15 лет [3, 4].

Это связано с клиническими особенностями заболевания, которое характеризуется, с одной стороны, многолетним отсутствием симптомов, «клинической тишиной», с другой — редкой многоликостью, позволяющей клиницистам давать ему такие названия, как «великий имитатор» [5], «хамелеон» [6], «чемпион камуфляжа» [7]. Возраст манифестации широко варьирует — от менее 1 года до более 70 лет [5]. Клинические симптомы неспецифичны и многообразны, а наиболее частыми клинико-лабораторными проявлениями становятся «необъяснимое» упорное повышение активности трансаминаз и непостоянное и умеренное увеличение размеров печени [3, 7].

Поэтому любое неясное поражение печени — повод для поиска или исключения БВК в любом возрасте [7, 8].

По нашим данным (рис.), БВК занимает заметное место (11%) среди наиболее часто диагностируемых заболеваний в группе детей, обследуемых по поводу ГНЭ, уступая лишь наиболее часто встречающимся патологиям — лекарственному и аутоиммунному гепатитам и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [9]. Самым ранним симптомом было необъяснимое повышение активности АЛТ и АСТ. Аналогичные данные приводят и другие исследователи [3, 10], настаивая на недостаточной специфичности большинства используемых тестов [6, 10-12]

Рис. Этиология поражения печени у детей с диагнозом гепатита невыясненной этиологии

r10_1.jpg 

Алгоритм распознавания БВК, естественно, требует параллельного исключения вирусного, инфекционного, паразитарного поражения печени, НАЖБП, аутоиммунного и лекарственного гепатита.

Если рассмотреть современные диагностические критерии БВК и значимость отдельных диагностических параметров в исторически-хронологическом порядке их появления в клинической практике, получаем следующие данные [7, 8, 10-13].

Кольцо Кайзера — Флейшера у детей до 6 лет отсутствует при всех формах. Чувствительность этого симптома — 72,2%, при печеночной форме низкая — 63,3%, при неврологической высокая — 93,4%. Специфичность его высокая, но появление весьма позднее (чаще всего на фоне уже сформировавшихся тяжелых и необратимых изменений в органах), в связи с чем он не может служить для ранней диагностики БВК.

Снижение уровня церулоплазмина в крови — биохимический тест, когда-то считавшийся главным, на основании которого ставился или снимался диагноз БВК. В настоящее время его значимость в этом качестве подвергается сомнению, так как показано, что при умеренной чувствительности (71%) специфичность его очень низка — 50%.

Повышение уровня меди в суточной моче — более чувствительный (86,7%) и специфичный (78%) тест. Он до настоящего времени служит первым ориентировочным и, в случае положительных результатов, одним из подтверждающих диагноз исследованием.

Тест с D-пеницилламином менее чувствителен (78%), но высоко специфичен (97%), в связи с чем полезен как дополнительный, подтверждающий результаты анализа на уровень меди в суточной моче.

Медь в ткани печени при гистологическом исследовании биопсийного материала (окраска биоптата на содержание меди родамином) — при довольно высокой чувствительности (91%) недостаточно специфичный тест (65,4%) и может не выявить увеличение ее количества в препарате. Отсутствие или слабая выраженность данных о повышении содержания меди в биоптате не должны служить основанием для снятия диагноза БВК, тем более что подобное наблюдается, как правило, на ранних стадиях заболевания, когда диагноз особенно важен и судьбоносен. Поэтому диагностическая необходимость пункционной биопсии печени у детей при подозрении на БВК недостаточно оправдана, а результаты не абсолютны. При большинстве заболеваний печени, особенно в педиатрии и на фоне внедрения эластографии, указанное инвазивное исследование перестает быть «золотым стандартом» диагностики.

Генетическое обследование (прямое секвенирование ДНК) представляет собой в настоящее время основу диагностики БВК. Но даже это самое современное диагностическое исследование при практически 100%-ной специфичности не имеет 100%-ной чувствительности и пенетрантности (90%).

Сегодня можно утверждать, что три главных фактора своевременной диагностики БВК следующие:

1) постоянная настороженность в отношении заболевания, «высокий индекс подозрительности» [5, 7] при любом неясном поражении печени;

2) учет всей совокупности клинико-лабораторных параметров при целенаправленном обследовании, включая генетические;

3) осторожная оценка пороговых и/или отрицательных значений тестов в плане отказа от диагноза БВК, поскольку ни один из них в отдельности, даже генетический (неполный охват аллелей), не может служить для этого достаточным основанием.

В очень сложных случаях допустимо прибегнуть к пробному лечению (ex juvantibus) специфическими препаратами (D-пеницилламином и др.) в течение 1–3 месяцев.

Подобный подход диктуется тем, что лечение хелаторами меди высокоэффективно и способно предотвратить тяжелые органные поражения и летальный исход, но лишь при своевременной постановке диагноза в доцирротическую фазу заболевания [3, 5-9].

Соотношение клинического и генетического диагнозов хорошо продемонстрировано в работе J. Usta и соавт. [14], где представлено распределение гена БВК в одной ливанской семье. Обследованы 76 членов семьи, в которой зарегистрированы 7 единокровных браков и 9 больных клинически выраженной БВК. Печеночная форма была у 6 человек, неврологическая — у 2, смешанная — у 1. При генетическом обследовании найдены 33 носителя мутации гена АТР7В.

По нашим данным за 5 лет (2012–2017), у 12 детей в возрасте 3–17 лет с подозрением на БВК генетическое подтверждение получено в 100% случаев, при этом гомозигота — у 9, гетерозигота — у 3 (3 : 1), классическая мутация (12 аллелей) выявлена у 10 детей, а у 2 обследованных мутации, подтвердившие диагноз, обнаружены лишь при расширенном поиске (34 аллели). На момент обследования в связи с диагнозом ГНЭ доцирротическая стадия была у 10 детей, а цирроз печени классов А, В по Чайльд — Пью — у 2 детей. Эффективность лечения, начатого у 10 пациентов в доцирротическую фазу, достигла 100%.

Приведем два клинических примера.

Больной С., 1989 года рождения, Республика Беларусь

15.10.2013 г. — упал в метро, доставлен в больницу, где впервые обнаружено резкое увеличение и плотность печени и селезенки. Общий анализ крови: снижение уровня гемоглобина (87 г/л), числа лейкоцитов (2,1 × 109/л) и тромбоцитов (90 × 109/л). Активность АЛТ и АСТ — 3N, уровень γ-глютамилтранспептидазы (ГГТ) — 2N, содержание общего белка и альбумина снижено в 1,5 раза, γ-глобулина — увеличено до 30%. Анализ на маркеры гепатитов В, С отрицательный.

Диагноз: Цирроз печени невыясненной этиологии.

Выписан домой.

На приеме. Учится в институте и работает в Москве. Вредных привычек нет. Считал себя здоровым. В анамнезе: в 9 лет впервые обнаружены увеличение печени и повышение активности трансаминаз в 1,5–2 раза. Диагноз — вирусный гепатит А, которым и пытались объяснять в последующем неоднократно (в течение 15 лет!) периодические рост активности трансаминаз и увеличение печени. При дополнительном обследовании — фиброз печени при эластографии (F-4). Уровень церулоплазмина в 2 раза ниже нормы, проба с D-пеницилламином в суточной моче резко положительна.

Диагноз: Болезнь Вильсона — Коновалова.

Направлен на обследование с целью решения вопроса о трансплантации печени.

Больная Р., 2003 года рождения, Пермский край, г. Березники

Беременность матери и роды — без особенностей. Ранний анамнез: частые ОРВИ, бронхиты, 2 раза пневмония.

Июль 2005 г. Впервые на УЗИ — умеренная гепатоспленомегалия при нормальных биохимических пробах, которая безосновательно объяснялась частыми заболеваниями.

Октябрь 2009 г. Боли в животе, печень выступает на 2 см из-под края реберной дуги, активность АЛТ и АСТ увеличена в 1,5–2 раза. Выявляются анти-IgG к хламидиям. Диагноз: Хламидиоз с поражением печени. Лечение азитромицином, ИФН α-2b. Активность АЛТ и АСТ временно нормализовалась.

Март 2010 г. Активность АЛТ — 2–5N, АСТ — 1,5–13N, содержание щелочной фосфатазы — 1,5N, ГГТ — 6N. Выявлены антитела к вирусу Эпштейна — Барр и герпесу 6-го типа. Пролечена с минимальным и кратковременным улучшением проб.

Май 2010 г. Впервые обследована на БВК: уровень церулоплазмина оказался равным 10,1 г/дл при норме 19–49 г/дл, уровень меди в крови — 10,0 мкг/л при норме 13–25 мкг/л, содержание меди в суточной моче (без пробы с D-пеницилламином) в норме.

При генетическом обследовании в Медико-генетическом научном центре им. акад. Н.П. Бочкова найдена мутация с.3207 С > А в гетерозиготном состоянии.

Диагноз: Болезнь Вильсона — Коновалова. Начато лечение D-пеницилламином в дозе 250 мг/сут.

Ноябрь 2010 г. Госпитализация в Российскую детскую клиническую больницу (РДКБ) ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». Активность АЛТ и АСТ — 2–2,5N, концентрация церулоплазмина в 2 раза ниже нормы, проба с D-пеницилламином в суточной моче резко положительная (52,3 мг до и 236 мг после приема D-пеницилламина), на УЗИ — умеренная гепатомегалия, однако пункционная биопсия печени, выявившая нарушение архитектоники, порто-портальные септы, дискомплексацию балок, но не давшая положительной реакции на медь (Biooptica), послужила основанием для снятия диагноза БВК (?!) и отмены D-пеницилламина.

Июнь 2011 г. На фоне отмены D-пеницилламина ситуация резко ухудшилась. Повторная госпитализация в РДКБ. Активность АЛТ и АСТ повысилась до 3N, проба с D-пеницилламином — 330,4 мг против 61,0 мг, УЗИ-диффузные изменения паренхимы печени, эластография — F-2. Диагноз БВК подтвердился, снова назначен D-пеницилламин, на этот раз в адекватной дозе (500 мг/сут).

2012–2015 гг. Общий анализ крови, биохимические пробы стойко в норме, УЗИ без отклонений. Фиброз — F-0.

Март 2016 г. (на приеме). Тринадцатилетняя девочка, жалоб нет, интеллектуальное и физическое развитие в норме. Состояние органов без отклонений. Все лабораторные показатели в норме.

На МРТ головного мозга — единичные очаги глиоза при отсутствии отклонений в неврологическом статусе.

У матери ребенка при генетическом обследовании также выявлена БВК в гетерозиготном состоянии (бессимптомная форма).

Заместительное лечение препаратами, способствующими выведению меди (D-пеницилламином, препаратами цинка и др.), назначается на всю жизнь и при адекватных дозах дает выраженный положительный эффект уже через 6–12 месяцев [3]: снижается активность трансаминаз, нормализуется суточная экскреция меди с мочой, уменьшаются размеры и степень фиброза печени.

По мере накопления опыта лечения больных БВК выясняется, что, кроме своевременности назначения терапии, важную роль играет приверженность пациента к лечению. Целый ряд работ последнего времени посвящен специально этому вопросу.

Так, W. Maselbas и соавт. в 2019 г. [15] отмечают, что у пациентов с хроническими заболеваниями, как правило, низкая комплаентность к медикаментозному лечению, что влияет на его эффективность. Целью исследования было оценить степень приверженности к многолетнему лечению пациентов с БВК, проанализировать ее влияние на исход заболевания и выявить факторы, способные воздействовать на комплаентность к терапии.

Ретроспективно проанализированы 170 пациентов с БВК, которые начали лечение между 1995 и 2005 г., для оценки постоянства или непостоянства терапии. Последнее было определено как по крайней мере один зарегистрированный перерыв продолжительностью более 3 месяцев или минимум два перерыва продолжительностью более 2 месяцев.

Выяснилось, что только 74,1% пациентов непрерывно продолжали лечение в течение 11,7 года наблюдения. Регулярность лечения серьезно влияла на клинические результаты. У «постоянных» больных улучшение состояния и отсутствие прогрессирования БВК наблюдались существенно (в 2–20 раз) и высоко значимо чаще, чем у «непостоянных» (29,4% и 68,3% против 2,3% и 45,5%; р < 0,001 в обоих случаях). Напротив, у «непостоянных» пациентов намного чаще отмечалось ухудшение течения БВК (52,3% против 2,4%).

Тип лечения БВК, пол, фенотипические особенности и даже нежелательные явления, связанные с приемом лекарств, существенно не влияли на приверженность к лечению. Зато уровень образования (высшее, среднее) и внимательное отношение семьи стали наиболее важными факторами, связанными с поддержанием комплаентности к терапии.

Подобного же мнения придерживаются отечественные педиатры [3, 9].

Педиатр, столкнувшийся с неясными клинико-лабораторными проявлениями поражения печени, обязательно должен подумать о возможности БВК, провести целенаправленное обследование и в случае ее распознавания назначить адекватную терапию хелаторами меди, объяснив родителям важность и необходимость пожизненного лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Болезнь Вильсона — Коновалова (БВК) у детей — нередкая причина поражения печени, встречающаяся среди гепатитов невыясненной этиологии с частотой 11–12%.

Диагностика трудна и обеспечивается преимущественно совокупностью таких тестов, как оценка уровня меди в суточной моче и генетическое исследование на БВК при исключении других известных и распространенных причин поражения печени (вирусных, неалкогольной жировой болезни печени, аутоиммунного гепатита, первичного склерозирующего холангита на фоне воспалительных заболеваний кишечника и др.).

Ключевыми моментами, определяющими предотвращение тяжелых органных поражений и летального исхода у детей с БВК, являются высокая настороженность в отношении этого заболевания и максимально раннее выявление болезни, обеспечивающее своевременное начало терапии и благоприятную судьбу пациента.

Поступила: 04.03.2020

Принята к публикации: 20.03.2020


30 ноября 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. М.: Медгиз; 1960. 556 с. [Konovalov N.V. Hepatolenticular disease. M.: Medgiz; 1960. 556 p. (in Russian)]
  2. Sandahl T.D., Laursen T.L., Munk D.E. et al. The prevalence of Wilson,s disease: an update. Hepatology. 2020; 71(2): 722–32. DOI: 10.1002/hep.30911
  3. Багаева М.Э., Строкова Т.В., Зубович А.И. и др. Течение болезни Вильсона: длительное наблюдение. В кн.: Материалы XXV Международного конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей. М.; 2018: 203–4. [Bagaeva M.E., Strokova T.V., Zubovich A.I. et al. Course of hepatolenticular degeneration: long-term follow-up. In: Proceedings of the XXVth International congress of paediatric gastroenterologists of Russia and CIS states. Current issues of abdominal pathologies in children. М.; 2018: 203–4. (in Russian)]
  4. Волошин-Гапонов И.К. Эпидемиология и неврология болезни Вильсона — Коновалова. Укр. мед. часопис. 2012; 6(92): 15–19. [Voloshin-Gaponov I.K. Hepatolenticular degeneration: epidemiology and neurology. Ukr. J. of Med. 2012; 6(92): 15–19. (in Russian)]
  5. Hedera P. Update on the clinical management of Wilson's disease. Appl. Clin. Genet. 2017; 10: 9–19. DOI: 10.2147/TACG.S 79121
  6. Pfister E.D. Wilson's disease: what has been confirmed in diagnostic and therapy? Internist (Berl.). 2017; 58(12):1233-1241. DOI: 10.1007/s00108-017-0342-9
  7. Рейзис А.Р. Дифференциальная диагностика гепатитов у детей и болезнь Вильсона — Коновалова. В кн.: Материалы 10-го Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. М.; 2018: 184. [Reisis A.R. Differential diagnosis of paediatric hepatitis and hepatolenticular degeneration. In: Proceedings of the 10th all-Russia infectious disease congress. М.; 2018: 184. (in Russian)]
  8. Shimizu N. Diagnosis and treatment of Wilson disease in Japan. Rinsho Shinkeigaku. 2019; 59(9): 565–9. DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001241
  9. Рейзис А.Р. Гепатиты невыясненной этиологии — проблемная зона гастроэнтерологии. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение 47. 2016; 26(1): 22, 78. [Reisis A.R. Unexplained hepatitis: a problematic area in gastroenterology. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. Supple 47. 2016; 26(1): 22, 78. (in Russian)]
  10. Nicastro E., Ranucci G., Vajro P. et al. Re-evaluation of the diagnostic criteria for Wilson disease in children with mild liver disease. Hepatology. 2010; 52(6): 1948–56. DOI: 10.1002/hep.23910
  11. Sezer O.B., Perk P., Hoşnut F.Ö. et al. Is it necessary to re-evaluate diagnostic criteria for Wilson disease in children? Turk. J. Gastroenterol. 2014; 25(6): 690–5. DOI: 10.5152/tjg.2014.7787
  12. Wang L., Sun L.Y., Huang J. et al. A clinicopathological analysis of 21 cases of hepatolenticular degeneration. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2018; 26(12): 903–8. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2018.12.006
  13. Vieira Barbosa J., Fraga M., Saldarriaga J. et al. Hepatic manifestations of Wilson's disease: 12-year experience in a Swiss tertiary referral centre. Swiss Med. Wkly. 2018; 148: w14699. DOI: 10.4414/smw.2018.14699
  14. Usta J., Wehbeh A., Rida K. et al. Phenotype-genotype correlation in Wilson disease in a large Lebanese family: association of c.2299insC with hepatic and of p. Ala1003Thr with neurologic phenotype. PLOS One. 2014; 9(11): e109727. DOI: 10.1371/journal.pone.0109727
  15. Masełbas W., Członkowska A., Litwin T. et al. Persistence with treatment for Wilson disease: a retrospective study. BMC Neurol. 2019; 19(1): 278. DOI: 10.1186/s12883-019-1502-4

Новости

30 июня 17:10
Ежегодная конференция «Оценка технологий здравоохранения»

В Москве прошла 9-я ежегодная конференция «Оценка технологий здравоохранения», посвященная вопросам совершенствования стратегии лекарственного обеспечения

28 июня 19:03
Международный Образовательный Консенсус по респираторной медицине в педиатрии

6–8 июля во Владимире состоится XI Международный Образовательный Консенсус по респираторной медицине в педиатрии

16 июня 17:42
Беременность высокого риска в современном акушерстве

17 июня в 10:00 (мск) начнется междисциплинарная научно-практическая конференция с участием постоянных авторов «Доктор.Ру» под руководством Шугинина Игоря Олеговича, д. м. н., заслуженного работника здравоохранения Московской области, руководителя акушерского физиологического отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ

14 июня 14:59
Кардиометаболическая медицина

Онлайн-школа «Кардиометаболическая медицина» под руководством автора журнала «Доктор.Ру» Аметова Александра Сергеевича, д. м. н., профессора, заведующего кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России пройдет 15 июня с 09:00 до 18:50 (мск)

6 июня 15:19
Избраны академики и члены-корреспонденты РАН

1-2 июня 2022 года состоялось общее собрание членов РАН, на котором прошли очередные выборы академиков и членов-корреспондентов РАН

Все новости

Партнеры