ВВЕДЕНИЕ
Гипофосфатазия (ГФФ) — редкое врожденное рахитоподобное заболевание, обусловленное снижением активности тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ЩФ). Для ГФФ характерны нарушение минерализации скелета, костные деформации, выпадение зубов в раннем детском возрасте, дыхательные расстройства и неврологические нарушения [1].
В зависимости от времени манифестации заболевания выделяют перинатальную (первые проявления во внутриутробном периоде или при рождении), инфантильную (манифестация до 6 мес), детскую (с 6 мес до 18 лет) и взрослую (18 лет и старше) формы ГФФ. Степень тяжести проявлений обычно обратно пропорциональна возрасту дебюта болезни [2].
Целью нашей работы стало описание клинического случая ГФФ, манифестировавшего в детском возрасте, и выявление клинических симптомов, наиболее типичных для детской формы ГФФ.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Пациент — мальчик 2016 года рождения, от беременности, протекавшей на фоне хронической внутриутробной гипоксии. Появился на свет после срочных самостоятельных родов с нормальными массо-ростовыми показателями (3800 г, 52 см), оценка по шкале Апгар — 8/9 баллов. На грудном вскармливании до 3 месяцев. Профилактические прививки по национальному календарю, без реакций. Травм и операций не было. Аллергоанамнез не отягощен. Родители среднего роста (мать — 160 см, отец — 170 см). Эндокринные заболевания у ближайших родственников не выявлены.
Ребенок с рождения наблюдался ортопедом по поводу врожденной левосторонней косолапости, в связи с чем проводилось консервативное лечение с положительной динамикой. Кроме этого, пациент был неоднократно осмотрен неврологом по поводу диффузной мышечной гипотонии, на фоне которой отмечалась задержка моторного развития. На первом году жизни также обращали на себя внимание частые респираторные инфекции и бронхиты, в 1 год 1 месяц ребенок перенес пневмонию.
На втором году жизни родители пациента стали отмечать снижение темпов роста, прогрессирующую деформацию нижних конечностей и грудной клетки. Самостоятельная ходьба — с возраста 1,5 года, однако в связи с выраженной утомляемостью и болевыми ощущениями мальчик проходил не более 10 метров.
В 1,5 года начали выпадать молочные зубы с неизмененными корнями.
В 2 года на обзорной рентгенограмме грудной клетки впервые описаны изменения в виде выраженного утолщения грудинных концов всех ребер; метафизарные ростковые зоны плечевых костей с нечеткими «изъеденными» контурами.
В 2,5 года ребенка впервые проконсультировал детский эндокринолог в Детской городской поликлинике № 6 г. Калининграда, выявлено снижение уровня ЩФ, и по совокупности клинических, рентгенологических и лабораторных данных диагностирована ГФФ. В дальнейшем диагноз был подтвержден молекулярно-генетически: в гене ALPL найдена компаунд-гетерозиготная мутация с.571 G>A/с.144_148dup.
Повторное обследование, проведенное в детском эндокринологическом отделении Университетской детской клинической больницы ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» в феврале–апреле 2020 г. в возрасте 3,5 года, подтвердило выраженную задержку роста — рост 87 см соответствует –2,55 стандартного отклонения (SD), масса тела соответствует верхней границе нормы — 14 кг (ИМТ — 18,5 кг/м2 или +2,04 SD). При осмотре обращает на себя внимание отсутствие 7 зубов.
Большой родничок открыт 0,5 × 0,5 см, края не западают.
Выявлены рахитические деформации скелета: в области лучезапястных суставов по типу «браслеток», деформация реберных дуг по типу «четок», вальгусная деформация нижних конечностей, вальгусная установка стоп. Мышечный тонус снижен, особенно в ногах, походка переваливающаяся, мальчик самостоятельно проходит до 10 метров. По остальным органам и системам без особенностей.
Обследование подтвердило снижение уровня ЩФ. В анализах, проведенных в различных лабораториях, значение колебалось от 48 до 109 Ед/л (норма для мальчиков от 1 года до 10 лет — 156–369 Ед/л [3]). В то же время другие показатели кальций-фосфорного обмена оставались в пределах референсных значений либо умеренно повышенными: содержание кальция ионизированного — 1,26–1,27 ммоль/л (норма: 1,15–1,35 ммоль/л), фосфора — 2,36–2,38 ммоль/л (норма: 0,81–2,26 ммоль/л); 25ОНD — 34 нг/мл
на фоне приема витамина D в дозе 1000 МЕ/сут и 64 нг/мл после увеличения дозы до 3000 МЕ/сут; паратгормона — 1,3 пмоль/л (норма: 1,3–10 пмоль/л).
При исследовании гормональных показателей патология не выявлена: уровень ТТГ — 2,19–3,2 мЕд/л (норма: 0,5–3,5 мЕд/л), свободного Т4 — 17,5 пмоль/л (норма: 11–23 пмоль/л), инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) — 68–104,4 нг/мл (норма: 15–189 нг/мл).
Проведено инструментальное обследование. УЗИ почек не показало патологии. При рентгенографии кистей, коленей и голеностопных суставов обнаружены отставание костного возраста на 1,5 года, признаки регионарного остеопороза, краевой узурации дистальных метафизов костей предплечий и голеней, вальгусная деформация коленей и голеностопных суставов (рис. 1, 2).
Рис. 1. Рентгенограмма кистей пациента. Иллюстрация авторов
Рис. 2. Рентгенограмма левого колена пациента. Иллюстрация авторов
Пациент осмотрен неврологом и ортопедом, которые подтвердили наличие диффузной мышечной гипотонии, нарушения походки по парапаретическому типу, вальгусной
деформации нижних конечностей (больше справа), последствий лечения врожденной левосторонней косолапости.
С учетом тяжести состояния мальчику рекомендована заместительная терапия препаратом асфотазы альфа.
ОБСУЖДЕНИЕ
В русскоязычной литературе мы нашли описание 17 клинических случаев ГФФ: 10 детей с перинатальной и инфантильной формами, 8 из которых получают заместительную терапию [4–10], а двое умерли до ее назначения [7, 11]; 5 пациентов с детской формой, получающие заместительную терапию (2 из них были описаны до лечения и на фоне заместительной терапии) [5, 6, 9, 10, 12, 13], и двое — со взрослой формой без лечения [14].
Так как у нашего больного диагностирована детская форма заболевания, мы попытались выявить клинические проявления и сроки их манифестации у описанных ранее пациентов. Согласно данным литературы, для детской формы ГФФ характерны деформации скелета, мышечная слабость, низкая минеральная плотность костной ткани, низкорослость, рецидивирующие переломы, задержка моторного развития, преждевременная потеря зубов, рахитические деформации, снижение минерализации костной ткани, хроническая боль в мышцах и костях [2].
У нашего пациента диагноз был заподозрен на основании клинических проявлений и подтвержден молекулярно-генетически несколько раньше (окончательно установлен в 3 года), чем в опубликованных ранее наблюдениях пациентов с детской формой ГФФ (4, 6, 7, 8 и 17 лет) [5, 6, 9, 10, 12, 13]. Относительно ранняя постановка диагноза, вероятно, является отражением большей информированности врачей в последние годы о таком орфанном заболевании, как ГФФ.
При анализе опубликованных клинических случаев выяснилось, что наиболее ранним клиническим проявлением ГФФ на первом году жизни, как и у нашего пациента, была задержка роста, наблюдавшаяся с 6-месячного возраста, которая часто, но необязательно сочеталась с плохой прибавкой массы тела [5, 6, 9]. Кроме этого, могли обращать на себя внимание снижение мышечного тонуса, задержка моторного развития [5, 6, 9, 13] и дыхательные нарушения [12]. В первые годы жизни также были типичны частые респираторные инфекции и бронхиты [5, 6, 9, 12], а один из пациентов неоднократно перенес двусторонний экссудативный средний отит [10].
Одной из основных жалоб в первые годы жизни могли быть боли в ногах и быстрая утомляемость [9, 10], а после начала самостоятельной ходьбы — неустойчивая походка и частые падения [10]. У одного из больных имели место эпизоды немотивированной рвоты [6].
Раннее выпадение молочных зубов с интактными корнями отмечалось у пациентов с 1–2 лет [5, 6, 9, 10].
На первом году жизни некоторые больные наблюдались по поводу дисплазии тазобедренных суставов [5, 6, 9, 10]. Начиная со второго года жизни выявлялись краниосиностоз, плоско-вальгусная деформация стоп, вальгусная деформация коленных суставов, сколиотическая деформация позвоночника, лордотическая деформация поясничного отдела позвоночника, килевидная деформация грудной клетки, кифоз поясничного отдела позвоночника [5, 9, 12, 13]. Интересно отметить, что ни в одном из описаний не упоминается косолапость, что не позволяет нам с уверенностью говорить о том, является ли это состояние проявлением ГФФ или сопутствующим заболеванием.
Однако основной жалобой, в связи с которой пациенты попадали к эндокринологу, чаще всего была задержка роста, которая на момент постановки диагноза соответствовала значениям от –2,66 до –2,37 SD у детей 4–8 лет [5, 6, 9, 10, 12] и –3,24 SD у пациента, диагноз которому был установлен в 17 лет [13]. При рентгенографии кистей определялись задержка костного возраста и остеопороз [9, 12].
Ни у кого из больных, кому проводилось гормональное обследование, не были снижены показатели ИФР-1 и пика секреции соматотропного гормона при проведении провокационных тестов [5, 9, 10, 13]. У одного ребенка выявлен первичный гипотиреоз с повышением уровня ТТГ до 12 Ед/л, в связи с чем назначена заместительная терапия левотироксином [9].
У всех пациентов наблюдался сниженный уровень ЩФ: у детей 4–8 лет он составлял 38–108 Ед/л [5, 6, 9, 12] при нижней границе нормы для возраста от 1 года до 10 лет 156 Ед/л [3], а у больного 17 лет — 18–20 Ед/л [13] при нижней границе нормы для мужчин 17–18 лет 59 Ед/л [3].
При проведении молекулярно-генетического исследования у всех описанных пациентов выявлены мутации в гене ALPL, причем наиболее часто встречалась c.571G>A p.E191K (замена глутаминовой кислоты на лизин в позиции 191) [5, 6, 9, 12, 13], приводящая к снижению ферментативной активности ЩФ, которая была описана ранее у больных с различными формами ГФФ [15].
Для лечения пациентов с ГФФ с 2012 г. в мировой практике применяется патогенетическая фермент-заместительная терапия препаратом асфотазы альфа [16]. В нашей стране первые статьи, обобщающие опыт использования данного препарата, публикуются начиная с 2016 г. [6].
После назначения заместительной терапии у всех пациентов отмечался регресс клинических и рентгенологических симптомов заболевания, переставали беспокоить боли в мышцах, немотивированная рвота; улучшалась переносимость физических нагрузок, увеличивались длительность и расстояние пешей ходьбы [[6, 9, 10, 13].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Характерными проявлениями детской формы гипофосфатазии являются задержка роста и мышечная гипотония, которая может приводить к задержке моторного развития и нарушению походки; боли в мышцах и выраженная утомляемость, ограничивающие время ходьбы; рахитические деформации, в том числе вальгусные деформации нижних конечностей; раннее выпадение молочных зубов с неизмененным корнем, дыхательные расстройства и частые бронхолегочные заболевания.
Диагноз может быть установлен на основании данных анамнеза, характерной клинической картины, результатов рентгенологического и лабораторного исследований (выраженное снижение уровня щелочной фосфотазы (ЩФ) и подтвержден данными молекулярно-генетического исследования.
Тяжесть состояния пациента в нашем наблюдении обусловлена снижением уровня ЩФ, олигодонтией (с момента манифестации заболевания выпали 7 молочных зубов), задержкой роста, выраженными рахитическими деформациями грудной клетки, которые повышают риск рецидивирующих респираторных заболеваний; деформацией нижних конечностей, мышечной гипотонией, ограничивающими возможность самостоятельного передвижения ребенка (нарушение походки по парапаретическому типу, самостоятельно проходит не более 10 метров), тяжелым нарушением минерализации костной ткани, согласно рентгенографии.
Опираясь на данные литературы, можно предположить, что назначение патогенетической фермент-заместительной терапии препаратом асфотазы альфа позволит улучшить качество жизни ребенка благодаря регрессу симптомов заболевания.
Поступила: 03.08.2020
Принята к публикации: 20.08.2020