Активация гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы мальчика, проявляющаяся повышением секреции половых гормонов и развитием половых желез, наблюдается в эмбриональном периоде, в первые 6 месяцев жизни и в период полового созревания (пубертата), начинающийся у мальчиков с 9–14 лет[1].
Транзиторная активация гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в постнатальном периоде получила название мини-пубертата. Эта фаза проявляется у мальчиков увеличением объема тестикул и размера полового члена, а также ростом уровней гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), тестостерона, ингибина B и антимюллерова гормона с достижением максимума ко 2–3-му месяцу жизни[2].
Активная выработка ЛГ в первые месяцы жизни мальчика приводит к интенсивной продукции тестостерона (в 3-й месяц жизни наблюдается наибольшая его концентрация в крови, а к 6–9-му месяцу она снижается до практически неопределяемых значений). Это способствует постнатальной дифференцировке клеток Лейдига и формированию популяции взрослых клеток[3, 4].
ФСГ стимулирует развитие и пролиферацию клеток Сертоли, секрецию антимюллерова гормона и ингибина B, что является ключевым фактором, определяющим конечный объем гонад и состояние сперматогенеза в будущем[3].
К концу 1-го полугодия жизни уровни репродуктивных гормонов постепенно снижаются до неопределяемых значений вплоть до наступления периода полового созревания. Исключение составляет антимюллеров гормон, высокий уровень которого сохраняется в течение всего препубертатного периода[3].
Активность течения мини-пубертата определяет состояние репродуктивной функции будущего мужчины[2]. Актуальность данной темы побуждает рассмотреть течение мини-пубертата в норме, а также особенности дифференциальной диагностики мини-пубертата и различных патологических состояний, которые могут иметь схожие проявления.
Цель статьи — представить клинический случай мини-пубертата с выраженными проявлениями и описать ход дифференциальной диагностики этого феномена и различных патологических состояний со схожей клинической картиной.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
В Университетской детской клинической больнице ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» был осмотрен мальчик в возрасте 3 месяцев с опережающими норму антропометрическими показателями. У родителей ребенка получено разрешение на публикацию данных.
Ребенок от второй физиологически протекавшей беременности, самостоятельных срочных родов с головным предлежанием. Длина (52 см) и масса тела (3300 г) при рождении соответствовали среднепопуляционным значениям. Результат неонатального скрининга на наличие врожденных заболеваний отрицательный.
При осмотре в возрасте 3 месяцев рост мальчика составлял 68 см (высокорослость, +3,18 SD; в норме от –2,00 до +2,00), масса тела — 9 кг (ближе к верхней границе нормы, ИМТ = 19,5 кг/м2, +1,80 SD). На момент осмотра ребенок находился на грудном вскармливании.
Кожные покровы чистые, подкожная жировая клетчатка развита хорошо. Носовое дыхание свободное, язык влажный, гиперсаливация. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. Тоны сердца звучные, систолический шум на верхушке и во 2-м межреберье слева. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации. Печень выступает из-под реберного края на 1,5 см, селезенка не пальпируется.
Половые органы сформированы по мужскому типу правильно. Половое развитие по Таннеру: P1 (оволосение отсутствует), G2 (увеличение мошонки). В мошонке определяются тестикулы объемом 6 мл (каждая) по орхидометру Прадера (до наступления периода полового созревания нормальным считается объем < 4 мл). Психомоторное развитие соответствует возрасту (держит голову, совершает хватательные движения, гулит).
По результатам первичного осмотра состояние ребенка было расценено как проявление мини-пубертата. Исследование уровней половых гормонов при нормальном течении мини-пубертата не рекомендуется. Концентрации гонадотропинов в этот момент обычно повышены, что не позволяет использовать их для исключения различных форм преждевременного полового созревания. Был рекомендован повторный осмотр в возрасте 6 месяцев (в норме к данному возрасту завершается период мини-пубертата).
При повторном осмотре в 6-месячном возрасте зарегистрирована следующая динамика: рост — 70 см (+1,65 SD), масса тела — 10 кг (ИМТ = 20,4 кг/м2, +1,80 SD), уменьшение размеров тестикул. Половое развитие по Таннеру: P1 (оволосение отсутствует), G2 (увеличение мошонки). Тестикулы расположены в мошонке, объем левой — 4 мл, правой — 5 мл по орхидометру Прадера. Уменьшение объема тестикул расценено как разрешение мини-пубертата. Дополнительные объемные образования не обнаружены, клинические признаки патологической секреции отсутствовали. Так как прогрессирование полового созревания не наблюдалось, динамика показателей соответствовала феномену мини-пубертата, констатировано отсутствие показаний к применению дополнительных диагностических методов.
Рекомендовано в возрасте 1 года оценить уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, кортизола в крови, провести рентгенографию левой кисти, получить повторную консультацию детского эндокринолога по результатам исследований для завершения наблюдения.
При повторном осмотре пациента в возрасте 1 года содержание гормонов в крови соответствовало нормальным
препубертатным значениям: ФСГ — 0,78 мМЕ/мл (в норме — 0,3–4,6 мМЕ/мл), ЛГ — 0,36 мМЕ/мл (в норме — 0,04–3,6 мМЕ/мл), тестостерон — 0,46 нмоль/л (в норме — 0,07–0,87 нмоль/л), кортизол — 226 нмоль/л (в норме — 135–464 нмоль/л). По данным рентгенограммы кистей рук, констатировано появление центров оссификации в головчатой и крючковидной костях, метафизах коротких трубчатых костей, что рассматривается как норма для ребенка в возрасте 1 года; точки преждевременного окостенения не выявлены.
При осмотре рост составил 79 см (+1,93 SD), масса тела — 14 кг (ИМТ = 20,8 кг/м2, +2,00 SD), половое развитие по Таннеру: P1 (оволосение отсутствует), G1 (мошонка нормальных размеров). Тестикулы расположены в мошонке, объем каждой — 3 мл по орхидометру Прадера (норма). По результатам повторного осмотра можно утверждать, что период мини-пубертата завершился.
ОБСУЖДЕНИЕ
Для первых месяцев жизни мальчика характерен феномен мини-пубертата, гормональные и клинические проявления которого рассмотрены выше. В случае сохранения выраженных клинических симптомов мини-пубертата или увеличения объема тестикул у мальчика старше 6 месяцев необходимо провести дифференциальную диагностику и исключить такие патологические состояния, как опухоли гипофиза, гипоталамуса, надпочечников, гонад, синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева, тестотоксикоз, врожденная дисфункция коры надпочечников, гипотиреоз и др.[1].
Врожденный гипотиреоз — заболевание щитовидной железы, при котором у ребенка с первых дней жизни снижена секреция тиреоидных гормонов в связи с нарушением на одном из этапов их синтеза. Вследствие гипотиреоза возникают грубые нарушения в развитии ребенка. Одним из клинических проявлений тяжелого манифестного гипотиреоза у мальчиков может быть увеличение тестикул[5]. У нашего пациента мы исключили данный диагноз по результатам неонатального скрининга врожденного гипотиреоза (уровень тиреотропного гормона был в норме), а также по отсутствию клинических признаков задержки психомоторного и физического развития[6].
По данным неонатального скрининга исключили и врожденную дисфункцию коры надпочечников (адреногенитальный синдром) — заболевание, обусловленное в большинстве случаев дефицитом 21-гидроксилазы (ключевого фермента синтеза гормонов коры надпочечников) вследствие мутации в гене CYP21A2[7]. По результатам неонатального скрининга уровень 17-гидроксипрогестерона был в норме. Более того, для врожденной дисфункции коры надпочечников (адреногенитального синдрома) в неонатальном периоде типична гиперандрогения надпочечникового, а не гонадного происхождения. В таком случае гонады (тестикулы) не будут увеличены[5].
Синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева относится к гонадотропин-независимым формам преждевременного полового созревания. Основной патогенетический механизм данного заболевания — мутация гена белка Gsα. Этот белок входит в состав G-протеинового рецепторного комплекса, который располагается на поверхностной мембране клеток Лейдига в тестикулах и осуществляет передачу сигнала от активированного гонадотропинами рецептора к универсальному внутриклеточному посреднику цАМФ. Появление мутации приводит к постоянной активации цАМФ и секреции тестостерона вне зависимости от присутствия гонадотропных гормонов[1].
Данное заболевание характеризуется триадой симптомов:
- наличием на коже асимметричных пигментных пятен кофейного цвета с неправильными («географическими») очертаниями, которые имеются с рождения или появляются в течение 1-го года жизни;
- фиброзно-кистозной дисплазией костей свода черепа и трубчатых костей;
- различными эндокринными нарушениями, наиболее частым из которых является преждевременное половое созревание[8, 9].
Поскольку указанная патология встречается у мальчиков значительно реже, чем у девочек, а ее признаки по результатам осмотра кожных покровов пациента и наблюдения в динамике отсутствовали (не было пигментных пятен и прогрессирования полового созревания), мы исключили синдром Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева.
Тестотоксикоз тоже относится к гонадотропин-независимым формам преждевременного полового созревания. Причина заболевания — мутации в гене рецептора ЛГ. Изменение структуры рецептора приводит к постоянной активации G-протеинового рецепторного комплекса, стимулирующего работу клеток Лейдига, что вызывает автономную активацию стероидной и фертильной функции яичек без их стимуляции гонадотропными гормонами[8]. Данное заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и имеет клинические проявления только у мужчин[10] — незначительное увеличение объема яичек, не соответствующее определяемому уровню тестостерона. Наблюдаются также быстрое увеличение костного возраста и относительно раннее закрытие зон роста, что обусловливает низкий конечный рост больных.
Как и при синдроме Мак-Кьюна — Олбрайта — Брайцева, выявляются низкие базальные уровни ФСГ и ЛГ, значительное увеличение содержания тестостерона, которое соответствует нормам для взрослых мужчин. При проведении биопсии яичек обнаруживаются преждевременное созревание клеток Лейдига и явления сперматогенеза[8].
Для исключения этого диагноза необходим семейный анамнез больного, а также проведение гормонального исследования. В представленном случае диагноз исключили на основании результатов наблюдения, так как у мальчика отсутствовали прогрессирование полового созревания, опережение костного возраста и повышение уровня тестостерона в возрасте 1 года.
Увеличенная секреция андрогенов может также развиваться из-за опухолей надпочечников (вирилизирующих неоплазий надпочечников) и яичек (аденомы из клеток Лейдига, андробластомы). Для всех перечисленных состояний характерны низкие концентрации ЛГ и ФСГ, так как они приводят к гонадотропин-независимому преждевременному половому созреванию. Данный фактор на фоне прогрессирующего полового созревания может быть основным лабораторным критерием при дифференциальной диагностике[2].
Преждевременное половое созревание у мальчиков может возникать в результате развития опухолей, продуцирующих хорионический гонадотропин человека. К ним относятся опухоли ЦНС, такие как герминома, хорионэпителиома и тератома, опухоли, локализованные вне ЦНС, с эктопической гормональной активностью и развитием паранеопластического синдрома (злокачественная гепатобластома)[11].
Истинное гонадотропин-зависимое преждевременное половое созревание характеризуется включением всей гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Отличить феномен мини-пубертата от гонадотропин-зависимого преждевременного полового созревания позволяет наблюдение за пациентом на 1-м году жизни. В отличие от мини-пубертата для всех перечисленных патологических состояний типично прогрессирование полового созревания[2].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Феномен мини-пубертата рассматривается как физиологическая норма развития половой системы мальчика — необходимый для формирования его фертильности процесс. Алгоритм обследования при подозрении на мини-пубертат включает осмотр, оценку полового созревания по Таннеру (в том числе оценку размера тестикул с использованием орхидометра Прадера — визуально и пальпаторно), наблюдение в динамике (повторный осмотр с измерением роста и оценкой полового созревания в 6 месяцев). Так как прогрессирование полового созревания в нашем случае не наблюдалось, дополнительные методы обследования не требовались. Гормональное исследование в возрасте 1 года было проведено, чтобы подтвердить завершение периода мини-пубертата.
Однако под маской мини-пубертата способны скрываться различные формы преждевременного полового созревания, что в других случаях может потребовать назначения дополнительных обследований.