Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) — редкое заболевание, морфологической основой которого является клональная пролиферация патологических клеток Лангерганса. Помимо этих клеток, инфильтрат в очагах поражения содержит лимфоциты, эозинофилы, моноциты, макрофаги[1–4]. Диагноз ГКЛ объединяет заболевания, ранее известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенда — Шюллера — Крисчена и болезнь Абта — Леттерера — Сиве[2, 3]. С 1985 г. гистиоцитарные болезни интенсивно изучаются и систематизируются Международным обществом по изучению гистиоцитозов (Histocyte Society). В 1997 г. данное общество разработало одну из первых классификаций гистиоцитозов[3].
Заболеваемость ГКЛ составляет 3–10 случаев на 1 млн детей в год, причем ее пик приходится на возраст с рождения до 4 лет[2]. Мальчики болеют в 2 раза чаще[4].
Клинические проявления ГКЛ варьируют от локализованных форм с доброкачественным течением и спонтанным выздоровлением до мультисистемного поражения с тяжелым течением и летальным исходом. В патологический процесс могут вовлекаться любые органы и системы в различном сочетании (моно- и мультисистемное поражение). Как правило, плохой ответ на стандартную терапию и неблагоприятный прогноз характерны для пациентов с мультисистемной формой ГКЛ и вовлечением органов риска (печени, селезенки, костного мозга)[1, 3, 4].
Несмотря на то что ГКЛ изучается более 100 лет, этиология и патогенез заболевания до конца неизвестны, поэтому его этиологическое и патогенетическое лечение не разработано. С начала 1980-х гг. были предложены и внедрены в практику различные программы полихимиотерапии. Винбластин и преднизолон — базовые препараты для лечения ГКЛ, которые входят в многочисленные протоколы: DAL-90, LCH-I, LCH-II, LCH-III[3, 5–8].
В своем исследовании Г.Г. Солопова и соавт. установили, что у пациентов группы высокого риска (с мультисистемным поражением и вовлечением органов риска) общая выживаемость составляет лишь 70%, а у 11–17% отсутствует ранний ответ на терапию. Авторы также отметили высокую частоту рецидивов заболевания (до 58%) у больных с мультисистемным поражением без вовлечения органов риска[3]. Ряд исследователей упоминают, что на качество жизни пациентов неблагоприятно влияют перманентные осложнения ГКЛ: несахарный диабет, задержка роста, ортопедические нарушения, фиброз/цирроз печени, фиброз легких. Высказывается предположение, что позднее начало терапии повышает риск развития этих осложнений[1, 3, 4].
Цель данной работы — представить клинический случай ГКЛ у новорожденной и описать особенности его диагностики.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Под наблюдением находилась пациентка А., родившаяся осенью 2018 г. и госпитализированная в период новорожденности по поводу врожденной пневмонии. Нами проведены анализ медицинской документации и общеклиническое обследование, рассмотрены результаты дополнительных исследований. У родителей девочки получено добровольное информированное согласие на публикацию данных.
Диагноз устанавливали в соответствии с критериями Международного общества по изучению гистиоцитозов по наличию клинических проявлений в сочетании со специфической гистологической картиной и иммуногистохимическими признаками в биоптате (экспрессией CD68, CD13, S100, лангерина, CD1a, CD163).
Пациентка А. находилась под наблюдением в отделении патологии новорожденных № 2 ГБУЗ РБ «Городская детская клиническая больница № 17» (ГБУЗ РБ «ГДКБ № 17») (г. Уфа) в течение 21 койко-дня с направительным диагнозом: Врожденная пневмония неуточненная, острое течение, средней степени тяжести, дыхательная недостаточность (ДН) I степени.
Основной комбинированный клинический диагноз: 1. ГКЛ. 2. Врожденная пневмония неуточненная, острое течение, средней степени тяжести, ДН I степени. Сопутствующие заболевания: церебральная ишемия I степени, подострый период, синдром тонусных нарушений. Фоновая ретинопатия и ретинальные сосудистые изменения. Функционирующий открытый артериальный проток. Малая аномалия развития сердца — открытое овальное окно, дополнительная хорда левого желудочка. Дефицитная анемия средней степени тяжести.
Анамнез жизни. Ребенок родился от 3-й беременности, протекавшей у женщины с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом на фоне дефицитной анемии, ОРВИ, обострения хронического гастрита, расстройства вегетативной нервной системы, поражения бедренного нерва справа, физиологического синдрома гиперкоагуляции (назначен дипиридамол), обострения хронической инфекции, вызванной вирусом герпеса 1-го, 2-го, 5-го типов (инфекция проявлялась высыпаниями на губах; терапия не проводилась).
Роды были вторыми, на сроке 39–40 недель беременности; ребенок родился через естественные родовые пути при переднем виде затылочного предлежания. Масса тела девочки при рождении — 3390 г, длина тела — 52 см, окружность головы — 33 см, окружность грудной клетки — 33 см; оценка состояния по шкале Апгар — 7/7 баллов. С рождения на коже всего тела ребенка наблюдалась сыпь геморрагического характера.
В период нахождения девочки в родильном доме проведены рентгенография органов грудной клетки, общий анализ крови, коагулограмма, тромбоэластограмма, исследование крови на стерильность. По результатам обзорной рентгенографии органов грудной клетки от 07.09.2018 г. выявлены мелкие очаги инфильтрации в прикорневой зоне справа, диагностирована пневмония, по поводу которой осуществлялась антибактериальная, антигеморрагическая, иммунозаместительная и инфузионная терапия.
На 4-е сутки жизни ребенок переведен в отделение патологии новорожденных № 2 ГБУЗ РБ «ГДКБ № 17» для дальнейшего обследования и лечения.
Первичный осмотр в отделении патологии новорожденных № 2 ГБУЗ РБ «ГДКБ № 17». Температура тела — 36,5 °С. Общее состояние и самочувствие ребенка на момент осмотра — средней степени тяжести. Положение активное. Крик громкий. Реакция на осмотр сохранена. Глаза открывает, взор фиксирует, кратковременно прослеживает за предметом. Фотореакция живая, D = S. Масса тела при поступлении — 3254 г, длина тела — 53 см, окружность грудной клетки — 33 см. Телосложение правильное. Удовлетворительного питания. Подкожно-жировой слой развит равномерно. Тургор и эластичность тканей сохранены. Отеков нет. Окружность головы — 34 см, голова округлой формы, большой родничок имеет размеры 2,0 × 2,5 см, не напряжен. Черепные швы сомкнуты.
Кожные покровы субиктеричные с сероватым оттенком, умеренно выражен мраморный рисунок. На коже головы, лица, туловища, конечностей, включая стопы, петехиальная и мелкопятнистая геморрагическая сыпь, в центре некоторых мелкопятнистых элементов кожа изменена по типу вскрывшихся пустул (рис. 1). В затылочной области — геморрагическая корочка диаметром не более 0,3 см. Кровоизлияние в склеры. Слизистые оболочки полости рта чистые. На внутренней поверхности 2-й фаланги 4-го пальца левой кисти пузырь диаметром не более 0,4 см с мутным содержимым, кожа вокруг пузыря без признаков воспаления.
Рис. 1. Множественная петехиальная и мелкопятнистая геморрагическая сыпь у новорожденной. Фото Р.М. Файзуллиной
![r4_1.jpg r4_1.jpg](/upload/medialibrary/d98/r4_1.jpg)
Частота дыхательных движений — 60 в минуту. Грудная клетка вздута, дыхание осуществляется с участием вспомогательной мускулатуры с втяжением уступчивых участков грудной клетки, межреберных промежутков. Периоральный и дистальный цианоз. Паравертебральное укорочение перкуторного легочного звука. Аускультативно определяется ослабление дыхания равномерно по всем легочным полям, хрипов нет.
ЧСС — 150 в минуту. Границы сердца в пределах физиологической нормы, тоны сердца ритмичные, чистые.
Живот вздут, доступен глубокой пальпации. Перистальтика кишечника выслушивается. Печень выступает на 1 см из-под края реберной дуги, имеет эластичную консистенцию. Селезенка не пальпируется. Стул кашицеобразный, мочеиспускание свободное.
Предварительный основной комбинированный диагноз: 1. Врожденная пневмония неуточненная средней степени тяжести, острое течение, ДН I степени. 2. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Сопутствующие заболевания: Неонатальная желтуха неуточненная. Неонатальная инфекция кожных покровов. Церебральная ишемия II степени, синдром тонусных нарушений, острый период.
Во ввремя нахождения ребенка в отделении патологии новорожденных № 2 ГБУЗ РБ «ГДКБ № 17» проведено обследование.
В таблицах 1, 2 представлены результаты общего и биохимического анализов крови в динамике.
Таблица 1
Результаты общего анализа крови в динамике
![4_1.jpg 4_1.jpg](/upload/medialibrary/f1c/4_1.jpg)
Таблица 2
Результаты биохимического анализа крови в динамике
![4_2.jpg 4_2.jpg](/upload/medialibrary/e0a/4_2.jpg)
Уровень СРБ на момент поступления составил 12,0 г/л, на 14-е сутки — не выявлен.
Показатели коагулограммы: протромбиновое время — 13,4%, протромбиновый индекс — 102,7%, тромбиновое время — 17,6%, растворимые фибрин-мономерные комплексы отсутствуют, активированное парциальное тромбопластическое время — 37,9 с, МНО — 1,01, уровень фибриногена — 3,5 г/л.
Результаты общего анализа мочи (ОАМ) при поступлении: моча светло-желтая, мутная, удельный вес — 1004, реакция нейтральная, белок отсутствует, эритроциты — 1–0–1 в поле зрения, бактерии — в небольшом количестве, лейкоциты отсутствуют, клетки эпителия — в большом количестве.
Результаты ОАМ на момент перевода: моча светло-желтая, прозрачная, удельный вес — 1010, реакция нейтральная, белок отсутствует, эритроциты —2–1–2 в поле зрения, бактерии отсутствуют, лейкоциты — 2–1–3 в поле зрения, клетки эпителия — единичные в поле зрения.
По данным бактериологического посева из глаз, носа обнаружен Staphylococcus haemolyticus, не обнаружен резистентный к метициллину Staphylococcus aureus. При бактериологическом посеве из пупочной ранки микроорганизмы не найдены. Согласно результатам бактериологического посева из элементов на коже выявлены Staphylococcus epidermidis, резистентный к метициллину S.aureus. При анализе кала условно-патогенная микрофлора не обнаружена.
При рентгенографии грудной клетки в прямой проекции (на 14-е сутки с момента поступления) в вертикальном положении зарегистрирована положительная динамика: очаговых теней нет, прозрачность легочных полей равномерная, наблюдается обогащение и сгущение легочного рисунка в медиальных зонах легочных полей. Синусы плевры прослеживаются, свободны.
При КТ органов грудной полости выявлены признаки двусторонних диссеминированных сетчато-узелковых и мелкокистозных изменений в легких.
При КТ головного мозга очаги патологически измененной ткани не найдены. Срединные структуры мозга не смещены. Субарахноидальные пространства умеренно расширены. Костная целостность не нарушена. Пневматизация пирамид височных костей и сосцевидных отростков не снижена.
При УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства выявлены признаки диффузных изменений паренхимы почек, при нейросонографии — признаки церебральной ишемии, перивентрикулярная лейкомаляция в лобно-височных областях, двухкамерная киста сосудистого сплетения слева.
Данные ЭКГ: синусовый ритм, ЧСС — 120 в минуту. Электрическая ось сердца расположена вертикально. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Нарушения метаболических процессов в миокарде.
Данные ЭхоКГ: открытое овальное окно размером 0,37 см. Открытый артериальный проток размером 0,1 см. Дополнительная хорда левого желудочка.
За время нахождения в отделении патологии новорожденных № 2 ГБУЗ РБ «ГДКБ № 17» ребенок был проконсультирован детским хирургом-онкологом, гематологом, медицинским генетиком, инфекционистом, офтальмологом, неврологом, дерматологом, аллергологом.
Подход к дифференциальному диагнозу ГКЛ определяется локализацией поражения и распространенностью процесса. В ходе дифференциальной диагностики дерматолог, аллерголог, гематолог исключили тяжелые формы атопического дерматита, генерализованные перинатальные инфекции со схожими кожными симптомами. Изменения со стороны опорно-двигательного аппарата в виде остеолитических очагов, которые могли быть вызваны опухолевой инфильтрацией (лимфомой), костным туберкулезом, остеомиелитом, лимфангиоматозом были исключены в ходе консультации детского хирурга-онколога и гематолога.
Характер высыпаний на коже без положительной динамики на фоне лечения, выявленные при КТ органов грудной полости признаки двусторонних диссеминированных сетчато-узелковых и мелкокистозных изменений в легких позволили предположить наличие ГКЛ с мультисистемным поражением, что потребовало проведения биопсии кожи с гистологическим исследованием. Без результатов биопсии диагноз ГКЛ не может быть верифицирован и терапия не может быть назначена. Кроме того, точная верификация диагноза была необходима для исключения системных проявлений гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, острого лейкоза, синдрома Вискотта — Олдрича.
На 25-е сутки ввиду отсутствия положительной динамики кожных высыпаний на фоне лечения, а также сомнений в достоверности диагноза идиопатической тромбоцитопенической пурпуры по решению консилиума в составе детского хирурга-онколога, гематолога, медицинского генетика, дерматолога, аллерголога была выполнена биопсия кожи.
С наиболее вероятным диагнозом ГКЛ с поражением кожи (и, возможно, с системными поражениями) биоптаты отправили на исследование в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (г. Москва).
Результаты гистологического исследования биоптатов (мелких фрагментов кожи): в дерме с распространением в эпидермис выявлено скопление крупных клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой, крупным ядром; в некоторых клетках отмечаются продольные вырезки. При иммуногистохимическом исследовании установлено, что клетки экспрессируют CD68, CD13, S100, лангерин, CD1a, CD163. Наблюдается реактивная инфильтрация дермы и эпидермиса CD3-положительными лимфоцитами. Заключение: ГКЛ HnE:3; IHC: CD13, CD163, CD1a, CD3, CD68, Langerin, S100.
Решением консилиума по согласованию с заведующими гематологическим и онкологическим отделениями ребенок был переведен в ГБУЗ РБ «Республиканская детская клиническая больница» (г. Уфа) для дальнейшего обследования и лечения.
На момент перевода общее состояние ребенка — средней тяжести. Вскармливание искусственное (молочная смесь Нан Оптипро 120 мл 7 раз в сутки). Кожные покровы бледно-розового цвета. С момента пребывания в стационаре часть элементов разрешилась. Сохранялись диссеминированные высыпания на коже туловища, конечностей, волосистой части головы в виде разрешающейся пятнисто-папулезной сыпи синюшно-розовой и гиперпигментированной окраски с шелушением. На отдельных элементах имелись серозно-геморрагические корочки размером 1–8 мм. На ладонях и подошвах на фоне увядающей сыпи наблюдались свежие геморрагические высыпания размером 1–2 мм (рис. 2).
Рис. 2. Множественная геморрагическая сыпь на коже стоп (А), ладони (В). Фото Р.М. Файзуллиной
![r4_2.jpg r4_2.jpg](/upload/medialibrary/92d/r4_2.jpg)
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на эффективность современных протоколов лечения гистиоцитоза из клеток Лангерганса (ГКЛ), остается актуальной проблема его своевременной диагностики. ГКЛ — довольно редко встречающаяся патология, клиническая картина которой разнообразна и зависит от локализации очагов поражения, вовлечения органов и систем в патологический процесс. Это и обусловило трудности диагностики в первые дни пребывания ребенка в стационаре. Кроме того, для подтверждения диагноза необходимо проведение биопсии кожи, что также усложняет диагностику.
Представленный клинический пример свидетельствует о необходимости дифференциальной диагностики заболеваний, проявляющихся геморрагической сыпью со слабо выраженной динамикой (идиопатической пурпуры, гистиоцитоза, мастоцитоза и др.). Хотя ГКЛ встречается редко, знание особенностей клинической картины заболевания позволит врачам своевременно провести биопсию кожи с гистологическим исследованием для верификации диагноза и назначения рациональной терапии в более ранние сроки, что существенно влияет на прогноз болезни.