Научно-практический медицинский рецензируемый журналISSN 1727-2378 (Print)         ISSN 2713-2994 (Online)
Ru
En

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз в педиатрической практике

DOI:10.31550/1727-2378-2021-20-3-66-69
Для цитирования: Багдасарян Н.Г., Айвазян Г.С., Аветисян Л.А., Мнацаканян Н.Р., Алексанян Л.Т. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз в педиатрической практике. Доктор.Ру. 2021; 20(3): 66–69. DOI: 10.31550/1727-2378-2021-20-3-66-69
19 апреля 00:00

Цель статьи: представить клинический случай успешной диагностики и лечения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ) у девочки 2,5 года, госпитализированной по поводу тяжелой пневмонии.

Основные положения. ГЛГ представляет собой синдром, клинически проявляющийся системной воспалительной реакцией организма, подобной септическому процессу, в большинстве случаев он с трудом диагностируется врачами-педиатрами. Диагностическую значимость имеют развивающиеся панцитопения и гиперферритинемия. Мы представляем клинический случай девочки в возрасте 2,5 года, госпитализированной по поводу тяжелой пневмонии с развившимся ГЛГ. Поскольку нет единого подхода к лечению вторичного ГЛГ, был проведен консилиум и решено начать лечение со стероидной терапии (дексаметазона) и внутривенного введения иммуноглобулина (Октагама), а при отсутствии эффекта в течение первой недели подключить цитостатики. Лечение начато сразу после обнаружения в мазке костного мозга активных макрофагов. Уже на пятые сутки терапии отмечалась положительная клиническая и параклиническая динамика, в связи с чем принято решение воздержаться от агрессивной иммуносупрессии. Практически через месяц при отсутствии признаков дисфункции органов и нормализации показателей ребенок был выписан из стационара.

Заключение. При ГЛГ имеется высокий риск летального исхода, поэтому очень важны ранняя диагностика и своевременно начатая терапия. Особенность данного случая заключается в том, что нам удалось быстро поставить диагноз, рано начать лечение и получить полную ремиссию без агрессивной иммуносупресии.

Вклад авторов: Багдасарян Н.Г. — план обследования и лечения пациентки, интерпретация лабораторных данных, окончательное оформление статьи, утверждение рукописи в печать; Айвазян Г.С. — интерпретация клинических и лабораторных данных и оформление статьи; Аветисян Л.А. — лечение пациентки, обработка анкетных данных; Мнацаканян Н.Р., Алексанян Л.Т. — обзор публикаций по теме статьи.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Багдасарян Нуне Геворговна — д. м. н., профессор, руководитель педиатрической клиники медицинского центра «Святой Григорий Просветитель». 0056, Республика Армения, г. Ереван, ул. Гюрджяна, д. 10. E-mail: nun_bag@mail.ru

Айвазян Гоар Сергеевна (автор для переписки) — к. м. н., доцент, врач педиатрической клиники медицинского центра «Святой Григорий Просветитель». 0056, Республика Армения, г. Ереван, ул. Гюрджяна, д. 10. E-mail: ayvgohar@gmail.com

Аветисян Лилит Артаваздовна — начальник Департамента здоровья детей Министерства здравоохранения Республики Армения, ассистент кафедры педиатрии № 1 ЕрГМУ им. М. Гераци. 0025, Республика Армения, г. Ереван, ул. Корюна, д. 2. E-mail: md.lilitavetisyan@gmail.com

Мнацаканян Нанэ Рудольфовна — к. м. н., ассистент кафедры педиатрии № 1 ЕрГМУ им. М. Гераци. 0025, Республика Армения, г. Ереван, ул. Корюна, д. 2. E-mail: nanemnatsakanyan@gmail.com

Алексанян Лилит Тадевосовна — ассистент кафедры педиатрии № 1 ЕрГМУ им. М. Гераци. 0025, Республика Армения, г. Ереван, ул. Корюна, д. 2. E-mail: lilit.aleksanyan.87@mail.ru

 

Доктор.ру

ВВЕДЕНИЕ

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) характеризует ряд заболеваний врожденного и приобретенного генеза, в основе которых лежит нарушение регуляции иммунного ответа с последующей выработкой цитотоксических Т-лимфоцитов [1]. Как следствие, развивается системная воспалительная реакция с активацией и пролиферацией Т-лимфоцитов и макрофагов, фагоцитозом эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и их клеток-предшественников, с мультиорганной дисфункцией [1, 2], очень похожей на тяжелый сепсис, что затрудняет его диагностику [3].

ГЛГ может осложнить течение основного заболевания и в случае отсутствия своевременного лечения привести к смертельному исходу [4, 5]. Различают первичный и вторичный ГЛГ [6, 8]. Первичный ГЛГ — это результат мутации генов, кодирующих белки, играющих важную роль в регулировании цитотоксических лимфоцитов [7]. Способствовать развитию вторичного ГЛГ могут вирусы (герпесвирусы, парвовирус В19, аденовирус, энтеровирусы, вирусы Коксаки, вирус гриппа А Н5N1), ГЛГ может также возникнуть при туберкулезе, брюшном тифе, болезни Лайма, бруцеллезе, пневмонии, риккетсиозе, паразитарных и грибковых инфекциях, злокачественных новообразованиях и аутоиммунных заболеваниях [3, 8, 9].

Мы представляем клинический случай с целью акцентировать внимание педиатров на нередком, однако часто не диагностируемом синдроме и показать возможность его терапии без использования агрессивной иммуносупрессии.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

В педиатрическую клинику Университетского больничного комплекса «Мурацан» г. Еревана в мае 2018 года на 5-й день заболевания поступила девочка в возрасте 2 лет 6 месяцев с жалобами на лихорадку, общую слабость, кашель.

Анамнез жизни ребенка без особенностей: родилась доношенной, показатели роста и развития в пределах нормы, профилактические прививки получила по национальному календарю.

Данная госпитализация — третья. Предыдущие две госпитализации были по поводу пневмонии (диагнозы поставлены по критериям ВОЗ и подтверждены рентгенологически). При этом состояние ребенка оценивали как умеренно тяжелое без выраженных клинико-гематологических особенностей.

После второй госпитализации девочку с улучшением выписали с продолжением курса антибиотикотерапии (аминопенициллина) в домашних условиях, а через 6 дней она снова поступила в больницу (все три госпитализации в течение 5 месяцев).

На момент поступления состояние ребенка тяжелое, температура — 40°С, резкая слабость, признаки дыхательной недостаточности (ДН): одышка (ЧДД — 50 в мин), ЧСС — 140 в мин, сатурация SpO2 — 92%, втяжения нижних отделов грудной клетки; локальная физикальная симптоматика справа. Рентгенологически вновь подтвердилась пневмония — наддиафрагмальный инфильтрат справа. Был поставлен диагноз пневмонии, и началась антибиотикотерапия с резервного препарата моксифлоксацина (с учетом предыдущего анамнеза).

В общем анализе крови в день поступления в клинику уровень гемоглобина — 118 г/л, СРБ — 48 мг/л, эритроциты — 4,7 × 1012/л, тромбоциты — 1491 × 109/л, лейкоциты — 6,1 × 109. На третий день госпитализации и антибиотикотерапии при отсутствии положительной динамики (сохранялись температура до 38,3°С, слабость, усугубились признаки ДН (ЧДД — 54 в мин, ЧСС — 164 в мин, SpO2 — 86%), на повторной рентгенограмме — картина двусторонней базальной полисегментарной пневмонии справа с реакцией плевры с обеих сторон) больную перевели в отделение интенсивной терапии. У девочки отмечалась гепатоспленомегалия.

В этот же день в связи с ухудшением состояния больной повторно проведен общий анализ крови, в котором выявилась панцитопения, усугубившаяся в последующие дни.

Наглядно изменения показателей периферической крови пациентки представлены в таблице 1, динамика биохимических показателей — в таблице 2.

Таблица 1

Динамика показателей общего анализа крови пациентки в отделении интенсивной терапии

t12_1.jpg

Таблица 2

Динамика показателей биохимического анализа крови пациентки в отделении интенсивной терапии

t12_2.jpg

* Свежезамороженная плазма внутривенно.

** Иммуноглобулин (Октагам) 5% внутривенно, дексаметазон внутривенно.

Отмечались повышение уровня СРБ до 96 мг/л, высокие показатели амилазы (547,2 Ед/л) и липазы (733 Ед/л), диастазы в моче (6071,7 Ед/л), триглицеридов (2,1 ммоль/л). По данным коагулограммы, гипофибриногенемия не выявлена.

На сонографии органов брюшной полости — гепатомегалия, увеличение головки и хвостового отдела панкреаса, спленомегалия, наличие свободной жидкости в брюшной полости. По данным ЭхоКГ, в полости перикарда — небольшое количество жидкости в передней камере. На КТ легких — картина полисегментарной пневмонии, наличие внутрилегочных лимфопролиферативных утолщений.

С целью выявления всех возможных причин панцитопении были проведены консультации гематолога, инфекциониста, фтизиатра. Исключены лейшманиоз (метод быстрой иммунохроматографии, rК39 тест), ВИЧ (сывороточный тест), вирусные гепатиты В и С. Методом ИФА обнаружены антитела класса IgM к капсидному антигену вируса Эпштейна — Барр (EBV VCA-IgM). В результате исследования найден также парвовирус В19 (B19V).

В связи с отсутствием эффекта моксифлоксацин был заменен на меропенем тригидрат, проводились инфузионная терапия, переливания плазмы и эритроцитарной массы. Так как в условиях угнетения костного мозга высок риск развития пневмоцистоза, в схему лечения добавили ко-тримоксазол.

С учетом наличия у ребенка мультиорганной дисфункции, отсутствия клинического улучшения, усугубляющейся панцитопении и выраженных измененных биохимических показателей крови проведено исследование костного мозга, выявившее гипоклеточный костный мозг с единичными мегакариоцитами, раздражение моноцитарного ростка кроветворения с визуализацией промоноцитов и монобластов, повышенное количество макрофагальных клеток (7%), сужение красного ростка кроветворения.

По морфологическим данным больной выставлен диагноз ГЛГ, который подтвержден в клинике педиатрической онкологии, гематологии и клинической иммунологии г. Дюссельдорфа (рис.).

Рис. Процесс гемофагоцитоза в мазке костного мозга больной

r12_1.jpg 

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям [1], диагностика ГЛГ основывается на наличии 5 из 8 диагностических признаков (лихорадка, спленомегалия, панцитопения, гипертриглицеридемия или гипофибриногенемия, гемофагоцитоз в мазке костного мозга, лимфатических узлах или ликворе, низкая или отсутствующая активность естественных киллерных клеток, гиперферритинемия (> 500 мкг/л), увеличение уровня растворимого CD25 в сыворотке > 2500 Ед/л). Для диагностики первичного ГЛГ в дополнение к определению диагностических критериев проводится молекулярно-генетическое исследование.

В случае нашей больной диагноз ГЛГ был поставлен на основании наличия у нее лихорадки, спленомегалии, гиперферритинемии (уровень ферритина > 2000 нг/мл), панцитопении и гемофагоцитоза в мазке костного мозга. По балльной шкале точность диагностики гемофагоцитарного синдрома в случае нашей больной составила 98% [10].

В описываемом случае диагноз ГЛГ рассматривался нами как вторичный по отношению к тяжелой пневмонии с мультиорганной дисфункцией.

Наши данные совпадают с данными литературы [3, 4, 7, 8], где указывается, что наиболее часто ГЛГ ассоциируется с вирусными инфекциями. При этом более 50% составляет герпесвирусная инфекция: как первичная, так и реактивация вирусом Эпштейна — Барр (у больной выявлены вирус Эпштейна — Барр и парвовирус В19).

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям и HLH-2004 протоколу, лечение ГЛГ основано на назначении кортикостероидной терапии в сочетании с этопозидом и циклоспорином А (при ее эффективности длительность назначения составляет 8 недель) [1, 11], при отсутствия эффекта показано проведение химиотерапии

или трансплантации костного мозга [9]. В случае вторичного ГЛГ, ассоциированного с вирусной инфекцией или с онкологией, терапия синдрома может быть начата с лечения причины, приведшей к активации иммунной системы, и лишь при необходимости подключается хемоиммунотерапия [1, 11].

Поскольку нет единого подхода к лечению вторичного ГЛГ, был проведен консилиум и решено начать лечение со стероидной терапии (дексаметазона) и внутривенного введения иммуноглобулина, а при отсутствии эффекта в течение первой недели подключить цитостатики. Лечение начато сразу после обнаружения в мазке костного мозга активных макрофагов.

Уже на 5-е сутки терапии отмечалась положительная клиническая и параклиническая динамика, в связи с чем принято решение воздержаться от агрессивной иммуносупрессии.

Практически через месяц при отсутствии признаков дисфункции органов и нормализации показателей ребенок был выписан из стационара. В катамнезе (10 месяцев) у больной не отмечались гематологические отклонения.

В Армении молекулярно-генетическое исследование не проводится, но родителям даны рекомендации по проведению данного исследования за рубежом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе имеется высокий риск летального исхода, поэтому очень важны ранняя диагностика и своевременно начатая терапия. Особенность данного случая заключается в том, что нам удалось быстро поставить диагноз, рано начать лечение и получить полную ремиссию без агрессивной иммуносупресии.

Поступила: 24.11.2020

Принята к публикации: 13.01.2021

19 апреля 00:00
ЛИТЕРАТУРА
  1. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Масчан М.А. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у детей. М.; 2015. 19 с. [Rumyantsev A.G., Maschan A.A., Maschan M.A. et al. Federal clinical guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis diagnosis and management in children. М.; 2015. 19 p. (in Russian)]
  2. Мазанкова Л.Н., Родионовская С.Р., Чебуркин А.А. и др. Гемофагоцитарный синдром в практике инфекциониста. Педиатрия. 2017; 96(4): 95–102. [Mazankova L.N., Rodionovskaya S.R., Cheburkin A.A. et al. Hemophagocytic syndrome in infectionists practice. Pediatria. 2017; 96 (4): 95–102. (in Russian)]. DOI: 10.24110/0031-403X-2017-96-4-95-102
  3. Grangé S., Buchonnet G., Besnier E. et al. The use of ferritin to identify critically ill patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Crit. Care Med. 2016; 44(11): e1045–53. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001878
  4. McClain K.L., Eckstein O. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. In: Post T.W., ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc.; 2017. URL: https://www.uptodate.com/home/linking-policy (дата обращения — 15.12.2020).
  5. Lovisari F., Terzi V., Lippi M.G. et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis complicated by multiorgan failure. A case report. Medicine (Baltimore). 2017; 96(50): e9198. DOI: 10.1097/MD.0000000000009198
  6. Schram A.M., Berliner N. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis in the adult patient. Blood. 2015; 125(19): 2908–14. DOI: 10.1182/blood-2015-01-551622
  7. Grom A.A. Primary hemophagocytic lymphohistiocytosis and macrophage activation syndrome: the importance of timely clinical differentiation. J. Pediatr. 2017; 189: 19–21.e1. DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.07.025
  8. Al Nasrallah N., Al-Hader A., Samala N. et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in the medical ICU: a single-institution cohort study on acute liver failure and mortality. Crit. Care Explor. 2021; 3(1): e0318. DOI: 10.1097/CCE.0000000000000318
  9. Morimoto A., Nakazawa Y., Ishii E. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: patogenesis, diagnosis and management. Pediatr. Int. 2016; 58(9); 817–25. DOI: 10.1111/ped.13064
  10. Score issued from the manuscript “Development and validation of a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome (HScore)” by L. Fardet, L. Galicier, O. Lambotte et al. Arthritis & Rheumatology. 2014. URL: http://saintantoine.aphp.fr/score/ (дата обращения — 15.12.2020).
  11. Henter J.I., Horne A., Arico M. et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer. 2007; 48(2): 124–31. DOI: 10.1002/pbc.21039

Новости

23 мая 14:18
Гормонозависимые заболевания в 21 веке

24 мая Институт медицины и психологии В.Зельмана НГУ, Новосибирский государственный медицинский университет совместно с медицинским центром «Клиника Пасман» проведут в Новосибирске Всероссийскую конференцию «Гормонозависимые заболевания в 21 веке: современные методы лечения, предгравидарная подготовка, ведение беременности».

18 мая 17:49
Рациональное применение препаратов для лечения и профилактики респираторных инфекций

31 мая в 17:00 (мск) состоится вебинар автора журнала «Доктор.Ру» Фарбер Ирины Михайловны, к. м. н., ассистента кафедры детских болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

18 мая 17:46
Форум «Здоровое пищеварение»

Двухдневный форум «Здоровое пищеварение», приуроченный к Международному Дню здорового пищеварения, пройдет в онлайн-формате 28–29 мая под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Скворцовой Тамары Андреевны, к. м. н., руководителя Центра детской гастроэнтерологии ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ

18 мая 17:43
Охрана репродуктивного здоровья девушек-подростков и молодых женщин

27 мая в 10:00 (мск) начнется ежегодная областная конференция под руководством постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Зароченцевой Нины Викторовны, д. м. н., профессора РАН, заместителя директора по науке ГБУЗ МО МОНИИАГ

18 мая 17:40
Конференция, посвященная Всемирному дню щитовидной железы

Под руководством члена редакционного совета и постоянного автора журнала «Доктор.Ру» Петуниной Нины Александровны, члена-корреспондента РАН, д. м. н., профессора, заведующей кафедрой эндокринологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), пройдет большая онлайн-конференция, посвященная Всемирному дню щитовидной железы 25 мая с 09:00 до 18:00 (мск)

Все новости

Партнеры