ВВЕДЕНИЕ
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) характеризует ряд заболеваний врожденного и приобретенного генеза, в основе которых лежит нарушение регуляции иммунного ответа с последующей выработкой цитотоксических Т-лимфоцитов [1]. Как следствие, развивается системная воспалительная реакция с активацией и пролиферацией Т-лимфоцитов и макрофагов, фагоцитозом эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и их клеток-предшественников, с мультиорганной дисфункцией [1, 2], очень похожей на тяжелый сепсис, что затрудняет его диагностику [3].
ГЛГ может осложнить течение основного заболевания и в случае отсутствия своевременного лечения привести к смертельному исходу [4, 5]. Различают первичный и вторичный ГЛГ [6, 8]. Первичный ГЛГ — это результат мутации генов, кодирующих белки, играющих важную роль в регулировании цитотоксических лимфоцитов [7]. Способствовать развитию вторичного ГЛГ могут вирусы (герпесвирусы, парвовирус В19, аденовирус, энтеровирусы, вирусы Коксаки, вирус гриппа А Н5N1), ГЛГ может также возникнуть при туберкулезе, брюшном тифе, болезни Лайма, бруцеллезе, пневмонии, риккетсиозе, паразитарных и грибковых инфекциях, злокачественных новообразованиях и аутоиммунных заболеваниях [3, 8, 9].
Мы представляем клинический случай с целью акцентировать внимание педиатров на нередком, однако часто не диагностируемом синдроме и показать возможность его терапии без использования агрессивной иммуносупрессии.
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
В педиатрическую клинику Университетского больничного комплекса «Мурацан» г. Еревана в мае 2018 года на 5-й день заболевания поступила девочка в возрасте 2 лет 6 месяцев с жалобами на лихорадку, общую слабость, кашель.
Анамнез жизни ребенка без особенностей: родилась доношенной, показатели роста и развития в пределах нормы, профилактические прививки получила по национальному календарю.
Данная госпитализация — третья. Предыдущие две госпитализации были по поводу пневмонии (диагнозы поставлены по критериям ВОЗ и подтверждены рентгенологически). При этом состояние ребенка оценивали как умеренно тяжелое без выраженных клинико-гематологических особенностей.
После второй госпитализации девочку с улучшением выписали с продолжением курса антибиотикотерапии (аминопенициллина) в домашних условиях, а через 6 дней она снова поступила в больницу (все три госпитализации в течение 5 месяцев).
На момент поступления состояние ребенка тяжелое, температура — 40°С, резкая слабость, признаки дыхательной недостаточности (ДН): одышка (ЧДД — 50 в мин), ЧСС — 140 в мин, сатурация SpO2 — 92%, втяжения нижних отделов грудной клетки; локальная физикальная симптоматика справа. Рентгенологически вновь подтвердилась пневмония — наддиафрагмальный инфильтрат справа. Был поставлен диагноз пневмонии, и началась антибиотикотерапия с резервного препарата моксифлоксацина (с учетом предыдущего анамнеза).
В общем анализе крови в день поступления в клинику уровень гемоглобина — 118 г/л, СРБ — 48 мг/л, эритроциты — 4,7 × 1012/л, тромбоциты — 1491 × 109/л, лейкоциты — 6,1 × 109. На третий день госпитализации и антибиотикотерапии при отсутствии положительной динамики (сохранялись температура до 38,3°С, слабость, усугубились признаки ДН (ЧДД — 54 в мин, ЧСС — 164 в мин, SpO2 — 86%), на повторной рентгенограмме — картина двусторонней базальной полисегментарной пневмонии справа с реакцией плевры с обеих сторон) больную перевели в отделение интенсивной терапии. У девочки отмечалась гепатоспленомегалия.
В этот же день в связи с ухудшением состояния больной повторно проведен общий анализ крови, в котором выявилась панцитопения, усугубившаяся в последующие дни.
Наглядно изменения показателей периферической крови пациентки представлены в таблице 1, динамика биохимических показателей — в таблице 2.
Таблица 1
Динамика показателей общего анализа крови пациентки в отделении интенсивной терапии
Таблица 2
Динамика показателей биохимического анализа крови пациентки в отделении интенсивной терапии
* Свежезамороженная плазма внутривенно.
** Иммуноглобулин (Октагам) 5% внутривенно, дексаметазон внутривенно.
Отмечались повышение уровня СРБ до 96 мг/л, высокие показатели амилазы (547,2 Ед/л) и липазы (733 Ед/л), диастазы в моче (6071,7 Ед/л), триглицеридов (2,1 ммоль/л). По данным коагулограммы, гипофибриногенемия не выявлена.
На сонографии органов брюшной полости — гепатомегалия, увеличение головки и хвостового отдела панкреаса, спленомегалия, наличие свободной жидкости в брюшной полости. По данным ЭхоКГ, в полости перикарда — небольшое количество жидкости в передней камере. На КТ легких — картина полисегментарной пневмонии, наличие внутрилегочных лимфопролиферативных утолщений.
С целью выявления всех возможных причин панцитопении были проведены консультации гематолога, инфекциониста, фтизиатра. Исключены лейшманиоз (метод быстрой иммунохроматографии, rК39 тест), ВИЧ (сывороточный тест), вирусные гепатиты В и С. Методом ИФА обнаружены антитела класса IgM к капсидному антигену вируса Эпштейна — Барр (EBV VCA-IgM). В результате исследования найден также парвовирус В19 (B19V).
В связи с отсутствием эффекта моксифлоксацин был заменен на меропенем тригидрат, проводились инфузионная терапия, переливания плазмы и эритроцитарной массы. Так как в условиях угнетения костного мозга высок риск развития пневмоцистоза, в схему лечения добавили ко-тримоксазол.
С учетом наличия у ребенка мультиорганной дисфункции, отсутствия клинического улучшения, усугубляющейся панцитопении и выраженных измененных биохимических показателей крови проведено исследование костного мозга, выявившее гипоклеточный костный мозг с единичными мегакариоцитами, раздражение моноцитарного ростка кроветворения с визуализацией промоноцитов и монобластов, повышенное количество макрофагальных клеток (7%), сужение красного ростка кроветворения.
По морфологическим данным больной выставлен диагноз ГЛГ, который подтвержден в клинике педиатрической онкологии, гематологии и клинической иммунологии г. Дюссельдорфа (рис.).
Рис. Процесс гемофагоцитоза в мазке костного мозга больной
ОБСУЖДЕНИЕ
Согласно Федеральным клиническим рекомендациям [1], диагностика ГЛГ основывается на наличии 5 из 8 диагностических признаков (лихорадка, спленомегалия, панцитопения, гипертриглицеридемия или гипофибриногенемия, гемофагоцитоз в мазке костного мозга, лимфатических узлах или ликворе, низкая или отсутствующая активность естественных киллерных клеток, гиперферритинемия (> 500 мкг/л), увеличение уровня растворимого CD25 в сыворотке > 2500 Ед/л). Для диагностики первичного ГЛГ в дополнение к определению диагностических критериев проводится молекулярно-генетическое исследование.
В случае нашей больной диагноз ГЛГ был поставлен на основании наличия у нее лихорадки, спленомегалии, гиперферритинемии (уровень ферритина > 2000 нг/мл), панцитопении и гемофагоцитоза в мазке костного мозга. По балльной шкале точность диагностики гемофагоцитарного синдрома в случае нашей больной составила 98% [10].
В описываемом случае диагноз ГЛГ рассматривался нами как вторичный по отношению к тяжелой пневмонии с мультиорганной дисфункцией.
Наши данные совпадают с данными литературы [3, 4, 7, 8], где указывается, что наиболее часто ГЛГ ассоциируется с вирусными инфекциями. При этом более 50% составляет герпесвирусная инфекция: как первичная, так и реактивация вирусом Эпштейна — Барр (у больной выявлены вирус Эпштейна — Барр и парвовирус В19).
Согласно Федеральным клиническим рекомендациям и HLH-2004 протоколу, лечение ГЛГ основано на назначении кортикостероидной терапии в сочетании с этопозидом и циклоспорином А (при ее эффективности длительность назначения составляет 8 недель) [1, 11], при отсутствия эффекта показано проведение химиотерапии
или трансплантации костного мозга [9]. В случае вторичного ГЛГ, ассоциированного с вирусной инфекцией или с онкологией, терапия синдрома может быть начата с лечения причины, приведшей к активации иммунной системы, и лишь при необходимости подключается хемоиммунотерапия [1, 11].
Поскольку нет единого подхода к лечению вторичного ГЛГ, был проведен консилиум и решено начать лечение со стероидной терапии (дексаметазона) и внутривенного введения иммуноглобулина, а при отсутствии эффекта в течение первой недели подключить цитостатики. Лечение начато сразу после обнаружения в мазке костного мозга активных макрофагов.
Уже на 5-е сутки терапии отмечалась положительная клиническая и параклиническая динамика, в связи с чем принято решение воздержаться от агрессивной иммуносупрессии.
Практически через месяц при отсутствии признаков дисфункции органов и нормализации показателей ребенок был выписан из стационара. В катамнезе (10 месяцев) у больной не отмечались гематологические отклонения.
В Армении молекулярно-генетическое исследование не проводится, но родителям даны рекомендации по проведению данного исследования за рубежом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе имеется высокий риск летального исхода, поэтому очень важны ранняя диагностика и своевременно начатая терапия. Особенность данного случая заключается в том, что нам удалось быстро поставить диагноз, рано начать лечение и получить полную ремиссию без агрессивной иммуносупресии.
Поступила: 24.11.2020
Принята к публикации: 13.01.2021
