ВВЕДЕНИЕ
Разработка персонализированной терапии депрессий предполагает различные подходы к их дифференцированной клинической и нейробиологической оценке. В числе различных аспектов клинической дифференциации представляются важными гендерные (связанные с социальной ролью), половые (определяемые половым диморфизмом), возрастные различия, а в границах аффективных расстройств — не всегда очевидные различия между единичным депрессивным эпизодом, рекуррентными и биполярными депрессиями.
Эпидемиологические исследования многократно подтвердили, что у женщин депрессии встречаются в 2 раза чаще, чем у мужчин[1], хотя тяжелые депрессии наблюдаются с одинаковой частотой, а соотношение количества завершенных суицидов у мужчин и женщин составляет 4 : 1[2, 3]. При этом недостаточно изученным остается вклад социально опосредованных и биологически детерминированных факторов, влияющих на данные различия.
Имеются указания на более развитую способность женщин к вербализации своих депрессивных переживаний[4], в то время как мужчины следуют привитому с детства «мужскому кодексу поведения» с непризнанием болезнью не только умеренно выраженных, но порой и тяжелых проявлений депрессии, а в некоторых случаях отягощающим фактором является злоупотребление алкоголем[2].
Биологические факторы, влияющие на развитие депрессий у мужчин и женщин, остаются предметом активных исследовательских поисков[5–7], хотя полученные к настоящему времени данные представляют неоднозначную картину, что в ряде случаев можно отнести к неоднородности изучаемых клинических групп.
К настоящему моменту накоплены результаты нейрофизиологических, генетических и биохимических исследований, на основе которых предлагаются механизмы развития биполярного расстройства, биомаркеры для его диагностики, возможные пути его лечения[8–11]. Несколько областей мозга, задействованных в обработке эмоциональной информации, образуют фронто-лимбическую нейросеть, и предполагается, что ее повреждение — причина эмоционального дефицита при биполярном расстройстве[12]. Исследования пациентов с этим диагнозом с использованием ЭЭГ обнаружили изменения в компонентах усредненной вызванной активности или же их отсутствие[13–16].
Метаболические или электрофизиологические исследования зачастую дают противоречивые результаты, так как используют разные стимулы и дизайн когнитивных заданий или сопряжены с рядом ограничений, таких как небольшой размер выборки или ее гетерогенность: пациенты получают разную терапию, в группы включаются пациенты с разными диагнозами (аффективными расстройствами I и II типов), депрессивные фазы не всегда определяются по строгим критериям, в исследование могут включаться больные с частичными ремиссиями или даже с близкими к эутимии состояниями, в смешанных группах может быть больше пациентов одного пола.
На необходимость учитывать пол пациентов указывает и то, что у здоровых добровольцев существуют различия по полу в структуре и функциях мозга, в том числе в обработке мозгом эмоциональной информации[17, 18]. Различия, связанные с полом, вызваны влиянием гормонов на структуру и функцию развивающегося мозга[19]. Независимо от того, по какому механизму возникает половой диморфизм в структуре и функциях мозга, его существование невозможно игнорировать.
Данная работа продолжает серию нейрофизиологических исследований депрессивных расстройств с использованием 128-канальной записи ЭЭГ в условиях предъявления эмоционально окрашенных стимулов. В частности, изучение гендерных особенностей эмоциональной модуляции (ЭМ), вызванной активности мозга при рекуррентной депрессии выявило различия в реакциях на зрительные стимулы у пациентов разного пола[20].
В нашем исследовании использован дизайн, похожий на классическое (павловское) обусловливание. В результате имплицитного обучения происходила модификация ответа мозга на предупреждающие стимулы, которые подавались перед эмоциональными и нейтральными фотографиями людей и животных. В качестве эмоциональных мы применяли угрожающие лица (гнев, агрессия), которые имеют высокую релевантность, высокие значения по показателю «активации» эмоционального стимула и привлекают повышенное внимание[21].
Цель исследования: установление особенностей ЭМ вызванных специфическими зрительными стимулами ответов мозга, что может служить основой для построения системы дифференцированных маркеров прогноза и выбора предпочтительной терапевтической тактики при депрессиях в рамках категории аффективных расстройств.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В условиях клиники Московского научно-исследовательского института психиатрии обследованы 53 пациента от 21 года до 59 лет с верифицированным диагнозом «Биполярное расстройство II типа, депрессивный эпизод»: 27 женщин (БДЖ), средний возраст — 36,4 ± 10,2 года, и 26 мужчин (БДМ), средний возраст — 43,3 ± 12,4 года. В контрольные группы входили здоровые добровольцы: 29 женщин (ЗКЖ), средний возраст — 36,8 ± 13,6 года, и 23 мужчины (ЗКМ), средний возраст — 34,8 ± 11,2 года. Разница по возрасту между всеми группами не была статистически значимой, согласно критерию χ2 (3) = 6,92 (p = 0,074). Испытуемые всех четырех групп были праворукими, с нормальным или скорректированным зрением.
Запись ЭЭГ у пациентов проводилась, когда они не получали активную фармакологическую терапию. Выраженность депрессии на день нейрофизиологического исследования в обеих группах пациентов составляла от 20 до 32 баллов по 17-пунктовой шкале Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Rating Scale for Depression, HDRS-17)[22], т. е. соответствовала диапазону от умеренно выраженной до тяжелой депрессии.
Одновременно выраженность депрессии оценивалась по 21-пунктовой шкале Гамильтона для оценки тяжести депрессии (HDRS-21)[23]. Кроме того, определялась выраженность сопутствующей тревоги по шкале Гамильтона для оценки тревоги (Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS)[24]. Соответствующие усредненные показатели представлены в таблице. В нижней строке приведены вычисленные значения p, согласно тесту Манна — Уитни (двусторонний критерий). Сопоставляемые показатели у пациентов мужского и женского пола значимо не различались.
Таблица
Показатели шкал Hamilton Rating Scale for Depression (HDRS) и Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) у пациентов с биполярным расстройством и депрессивным эпизодом, баллы (m ± σ)
Наряду с формальными показателями целесообразно дать краткую психопатологическую характеристику депрессий у участников исследования. Структура депрессии практически неизменно характеризовалась доминированием аффекта тоски, во многих случаях сочетающейся с тревогой. Психомоторные нарушения определялись явлениями заторможенности, а обычно связанные с тревогой явления парциального возбуждения имели соподчиненное положение (поэтому «тревожные депрессии» не выделялись из общей выборки).
В той или иной мере присутствовали тяготеющие к меланхолическим депрессиям симптомы: суточные колебания с ранним пробуждением, анергией и наибольшей тяжестью состояния в первой половине дня, снижением побуждений и витальных влечений (аппетита, либидо). Идеаторные феномены — идеи малоценности, самообвинения — не достигали бредового уровня, равно как ипохондрические фиксации на неприятных телесных ощущениях без формирования определенной фабулы. Относительно часто отмечалась ангедония. Допускалось наличие преходящих суицидальных мыслей без суицидальных тенденций.
Критериями невключения в исследование являлись бредовые идеи неконгруэнтного аффекту содержания, тяжелые соматические и неврологические заболевания, последствия органического поражения головного мозга.
В группах контроля для исключения недиагностированной аффективной патологии проводился скрининг с использованием Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)[25] в программе «Психотест» (ООО «Нейрософт», Россия). HADS состоит из двух подшкал, выявляющих признаки депрессии и тревоги. Значения обеих подшкал у всех добровольцев были в пределах установленной нормы в 7 баллов.
Стимулы и общий план исследования
На фотографиях лица людей и морды животных хорошо видны, и взгляд всех субъектов направлен на смотрящего на изображение. Всего использовали 160 изображений, принадлежавших к одной из четырех категорий, по 40 фотографий в каждой: HN — нейтральные изображения людей, HE — изображения злых/агрессивных людей, AN — нейтральные изображения животных, AE — изображения агрессивных животных. Стимулы предъявлялись в случайном порядке без повторов в рамках одного исследования. Для подачи стимулов применялась программа E-Prime Professional, версия 2 (PST Inc., США).
По инструкции от испытуемых требовалось нажимать на разные кнопки в зависимости от того, появлялось ли на экране изображение человека или животного. За 2 с перед этими изображениями появлялся предупреждающий стимул (ключ), о котором испытуемым не давали инструкцию. Для каждой из четырех категорий был свой ключ — простая фигура. Более подробно стимулы и дизайн исследования описаны в нашей работе[20].
Запись и анализ электроэнцефалограммы
ЭЭГ записывалась на оборудовании Net Station 4.4 (Electrical Geodesics Inc., США) от 128 каналов с частотой дискретизации 500 Гц в диапазоне частот 0–200 Гц. Запись ЭЭГ фильтровалась в диапазоне 0–15 Гц и сегментировалась относительно момента подачи ключа — 100 мс до и 2000 мс после. Мы анализировали первые 700 мс от момента появления ключа. Единичные реализации без артефактов усредняли для каждого испытуемого по четырем категориям только для случаев, когда испытуемые давали правильный моторный ответ. Исходный монтаж меняли на монтаж с усредненным референтом, что добавляло 129-й канал — вертекс, который был референтным электродом при записи. Коррекция изолинии усредненных ответов проводилась по предстимульному участку 100 мс.
Индивидуальные усредненные вызванные ответы для парных условий HN и HE (нейтральные и угрожающие человеческие лица) сравнивали попарно для каждой из групп испытуемых. Т-тест для двух связанных выборок применяли для амплитуд синхронных точек в каждом из 129 каналов отдельно с шагом 2 мс для отрезка 0–700 мс от начала ключа. Положительный результат определяли как наличие различия при уровне значимости 0,05 (двусторонний критерий) по трем и более соседним каналам. Компактные области статистически значимых различий по определенным каналам образовывали устойчивые топографические паттерны на поверхности скальпа в определенных временны́х окнах, соответствовавших компонентам усредненной вызванной активности мозга.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Статистически значимый прирост или редукцию амплитуды (p < 0,05) для условия с эмоциональными стимулами относительно нейтральных мы определили как ЭМ. Полученные различия группировались по времени и в пространстве в компактные области, которые включали основные компоненты зрительного ответа на ключ: P100, N170, P200, P380 и поздний комплекс волн.
Компонент Р100, позитивный в затылочных отведениях, имеющий источник в зрительной коре, согласно данным литературы, может иметь пиковую латентность от 80 до 120 мс. Предположительно, он отражает структурное кодирование зрительной информации и внимание. В нашем случае латентность его пиков приходилась на 90 мс (окно 50–100 мс, рис. 1). Угрожающие лица модулируют компоненты вызванной активности мозга начиная с ранних, таких как Р100 [26]. Угрожающие стимулы являются вариантом неприятных стимулов, которые имеют преимущества по сравнению с нейтральными в распределении избирательного внимания[21]. Изменения в этом компоненте отмечаются у пациентов с разными диагнозами, включая и биполярное расстройство[13].
Рис. 1. Топокарты статистических различий между условиями HE (угрожающие человеческие лица) и HN (нейтральные человеческие лица) и для каждой из четырех групп на латентностях 50–260 мс. Здесь и далее в статье иллюстрации авторов.
Примечание. Здесь и в рисунке 2 цвет отражает направление изменения амплитуды: синий — позитивный пик растет в HE относительно HN, негативный уменьшается. Для красного цвета обратное соотношение. Лобные области сверху, правое полушарие справа
В нашем исследовании у пациентов не наблюдался рост Р100 в эмоциональном условии по сравнению с нейтральным в задних областях скальпа. В обеих группах контроля такой рост был, и топография ЭМ оказалась схожей. Подобная картина наблюдалась у пациентов с рекуррентной депрессией в нашей работе[20], что, видимо, подтверждает предположение других авторов[13] о том, что изменения этого компонента скорее связаны со «специфическими трансдиагностическими симптомами», а не с определенными диагнозами. У БДМ негативность в центральной области на этой латентности увеличилась для эмоциональных стимулов, а у БДЖ в этом окне ЭМ не наблюдалась.
Следующий компонент был негативным в задних областях и имел пиковую латентность около 140 мс (окно 100–170 мс, см. рис. 1). В нашем исследовании ключи не содержали изображения лиц, но ассоциировались с ними благодаря имплицитному обучению. Можно предположить, что это и есть N170 — специфически чувствительный к человеческим лицам компонент с латентностью от 130 до 200 мс. N170 отражает категоризацию зрительного стимула. В норме этот компонент модулируется лицевой экспрессией[27, 28]. У больных с биполярной депрессией он тоже модулируется эмоциональными лицами[14, 15].
В данной работе ЭМ компонента N170 имела сходную топографию в двух группах контроля и выражалась в его росте в задних областях и в увеличении в центральных отведениях позитивной составляющей компонента (vertex positive potential).
У пациентов ЭМ в этом окне отличалась от нормы гораздо больше, чем в случае с рекуррентной депрессией[20] и различалась у БДМ и БДЖ. В группе БДМ область ЭМ сильно редуцирована и смещена в правое полушарие по сравнению с таковой у ЗКМ. У БДЖ начиная с компонента N170 сформировалась область ЭМ, которая сохранялась далее на всем участке анализа. Она включала задние области коры сначала правого полушария, но затем стала билатерально симметричной для латентностей 450–700 мс.
Следующий за N170 компонент P200 имел в нашем исследовании пиковую латентностью 220–230 мс и позитивные максимумы в задних отделах (окно 150–260 мс, рис. 2). Предполагается, что на латентностях 200–250 мс происходят процессы различения стимулов и выбор ответа, и в норме отмечено влияние избирательного внимания и эмоциональности стимула на компоненты этого диапазона[29]. В норме ЭМ указанного компонента выглядит похожей у мужчин и женщин, но на самом деле ЭМ у ЗКЖ начинается только после 200 мс. Мы не стали разделять окно для Р200 на две части для демонстрации динамики, как сделали ранее[20].
Рис. 2. Топокарты статистических различий между условиями HE (угрожающие человеческие лица) и HN (нейтральные человеческие лица) для каждой из четырех групп на латентностях 250–700 мс
У больных с биполярной депрессией отсутствовало выраженное разнесение локусов ЭМ по времени, как это было при рекуррентной депрессии. Топография ЭМ для Р200 у БДЖ была ближе к норме, особенно к норме мужского пола.
Далее мы выделили Р380 — большой позитивный компонент с пиком 360–380 мс. Он максимально представлен в центральной области и в меньшей степени в лобных отделах. Можно предположить, что это аналог волны Р3а, которая имеет фронто-центральное распределение и связана со вниманием и ориентировкой к новому стимулу[30, 31].
Для компонентов с латентностью 300 мс и более в норме также отмечается влияние эмоциональности стимула[31]. ЭМ этого компонента, возможно, отражает изменение уровня внимания, которое вызывают ключи, ассоциированные с гневными и агрессивными лицами в нашем исследовании. По нашим результатам (окно 250–450 мс, см. рис. 2), пол не влиял на топографию ЭМ компонента P380 в норме. ЭМ у пациентов различалась в зависимости от пола и отличалась от нормы. Изменения Р300 у пациентов с биполярным расстройством, по данным обзорной работы других авторов[16], не зависели от фазы заболевания.
На латентностях более 450 мс (окна 450–600 мс и 600–700 мс, см. рис. 2) не определялись хорошо выраженные пики в центральных и теменных областях, волны представляли собой комплекс медленных колебаний, которые в литературе обычно обозначают LPC или LPP (late positive complex/potential). В норме комплекс LPC/LPP увеличивается в ответ на эмоциональные стимулы по сравнению с нейтральными, предположительно отражает мотивационную значимость стимула[31, 32].
По нашим данным, в LPC/LPP происходят процессы, на которые в определенной степени влияет эмоциональность лица, и обнаруживаются различия по полу в норме и у больных. По результатам метаболических исследований, в обработке информации об опасности сигналов из внешней среды участвует сеть структур, ключевыми элементами которой являются дорзальная часть передней поясной извилины и вентромедиальная префронтальная кора[33]. Эти структуры, по данным МРТ-исследований, могут быть генераторами комплекса LPC/LPP[34].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате имплицитного обучения в CNV-парадигме произошла ассоциация ключей с определенными категориями стимулов. В результате ключи стали вызывать ответы мозга, в которых проявилась неосознанная эмоциональная модуляция (ЭМ). В норме ЭМ различалась у мужчин и женщин для комплекса поздних волн (late positive potential/complex, LPC/LPP) и, частично, для компонента P200.
Разница между пациентами разного пола оказалась больше, чем между двумя группами контроля. У мужчин компоненты вызванной активности были затронуты ЭМ меньше, а у женщин больше, чем в норме. Этот генеральный паттерн гендерных различий также отмечен в нашей работе по рекуррентной депрессии[20].
У женщин с биполярной депрессией отсутствовала ЭМ для компонента P100. Топография ЭМ для Р200 у них была ближе к норме, особенно к норме мужского пола.
Начиная с компонента N170 сформировалась стабильная область ЭМ, которая включала задние области коры сначала правого полушария. Затем она расширилась на левое полушарие и стала билатерально симметричной для латентностей 450–700 мс (комплекс LPC/LPP). Такая же «застойная» зона ЭМ наблюдалась у женщин с рекуррентной депрессией в нашей работе[20], но в том случае она была смещена в правое полушарие.
Пол не влиял на топографию ЭМ компонентов N170 и P380 в норме. ЭМ этих компонентов у пациентов различалась в зависимости от пола и отличалась от таковой у здоровых людей того же пола. Топография ЭМ для N170 при биполярной депрессии отличалась от нормы гораздо больше, чем при рекуррентной[20].
Наши данные указывают на то, что ЭМ активности мозга пациентов с биполярной депрессией отличается от здорового контроля. Отличия зависят от пола пациента, как и при рекуррентной депрессии. Это предполагает, что при исследованиях аффективных расстройств важно учитывать пол испытуемых.
Поступила: 03.11.2022
Принята к публикации: 15.11.2022
